Anda di halaman 1dari 18

BAB I PENDAHULUAN 1.1.

LATAR BELAKANG Anemia Hemolitik Auto Imun (AHAI) adalah suatu penyakit anemia yang disebabkan oleh hemolisis eritrosit-eritrosit berdasarkan reaksi antigen-antibodi. Yang berlaku sebagai antigen dalam hal ini adalah sel darah merah, sedangkan antibodi yang terdapat dalam serum penderita adalah suatu jawaban tubuh terhadap perubahan-perubahan pada antigen tersebut(1). Kriteria diagnostik utama penyakit ini adalah uji antiglobulin Coombs yang mendeteksi antibodi dipermukaan sel darah merah. Klasifikasinya didasarkan kepada sifat alami antibodi dan ada atau tidak adanya kelainan yang mendasarinya(2). Ada dua bentuk Anemia Hemolitik akibat antibodi yaitu Anemia Hemolitik antibodi hangat dan Anemia Hemolitik antibodi dingin (3). Bentuk hemolisis akibat proses imunologis yang terlazim adalah Anemia Hemolitik Autoimun antibodi hangat dengan insiden sekitar 1/80.000 penduduk(4). Pada 30% penderita Anemia Hemolitik Autoimun antibodi panas tidak ditemukan penyebabnya sehingga dimasukkan kedalam kelainan idiopatik, 70% lainnya sidapatkan sekunder. Antibodi tipe panas ini umumnya adalah suatu IgG (80%) dan pada 50% dapat ditemukan komplemen(1). Anemia Hemolitik autoimun antibodi dingin dibanding dengan antibodi panas jauh lebih jarang ditemukan. Umumnya ditemukan pada orangtua diatas 50 tahun dan terjadinya sekunder(1). Anemia Hemolitik

Autoimun

antibodi

dingin

disebabkan

oleh

antibodi

IgM

yang

mengaglutinasi sel darah merah pada suhu rendah. Aglutinin dingin timbul pada dua keadaan klinis(1) Antibodi monoklonal sebagai produk neoplasia limfositik (2) Antibodi poliklonal sebagai respon terhadap infeksi(3). Pengobatan pada AHAI sebaiknya mempertimbangkan penyakit dasar yang menyertai dan etiologi hemolisis karena obat, dimana pengobatannya ada beberapa cara yaitu : transfusi, glukokortikoid, splenektomi, dan terapi imunosupresif(4). Salah satu pengobatan pada pasien AHAI antibodi dingin adalah mempertahankan pasien dalam lingkungan yang hangat. Glukokortikoid dan splenektomi pada tipe ini tidak banyak memberi manfaat, begitu juga dengan transfusi karena dapat menimbulkan akselerasi proses hemolitik. Klorambusil dan Siklofosfamid merupakan obat yang paling sering digunakan pada pasien yang memerlukan pengobatan(5). 1.2. BATASAN MASALAH Dalam penulisan referat ini dibahas secara ringkas tentang penatalaksanaan AHAI. 1.3. TUJUAN PENULISAN Referat ini bertujuan untuk menambah pengetahuan dan pemahaman mengenai penatalaksanaan Anemia Hemolitik Autoimun. 1.4. METODE PENULISAN Metode dalam penulisan referat ini adalah tinjauan kepustakaan dari berbagai referensi yang berkaitan dengan AHAI.

BAB II ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN 2.1. DEFINISI Anemia hemolitik adalah anemia yang disebabkan pemendekan masa hidup sel darah merah. AHAI adalah suatu penyakit anemia yang disebabkan oleh hemolisis eritrosit berdasarkan reaksi antigen dan atibodi. Yang berlaku sebagai antigen dalam hal ini adalah permukaan sel eritrosit sedangkan antibodi terdapat dalam serum penderita adalah suatu jawaban tubuh terhadap perubahan antigen tersebut.(1) 2.2. KLASIFIKASI AHAI ini ditandai oleh tes antiglobulin (Coombs test) langsung positif. Anemia hemolitik autoimun dibagi menjadi AHAI tipe panas (Warm Antibody Auto Immune Hemolytic Anemia), AHAI tipe dingin (Cold Antibody Auto Immune Hemolytic Anemia), dan campuran keduanya. menurut reaksi antibodi dengan sel eritrosit pada suhu 37C atau 4C. 2.2.1. AHAI dengan Antibodi panas (warm antibody) Adalah suatu kelainan hemolitik autoimun yang paling sering ditemukan.jenis antibodi yang ditemukan pada AHAI dengan tipe warm antibodi umumnya ada sangkut pautnya dengan perubahan pada sistem rhesus sel eritrosit(1). Klasifikasinya adalah :

2.2.1.1. Idiopatik 2.2.1.2. Sekunder : 2.2.1.2.1. Limfoma, termasuk leukemia limfositik kronik, limfoma non Hodgkin, dan penyakit Hodgkin 2.2.1.2.2. SLE atau penyakit vaskuler lainnya 2.2.1.2.3. AHAI akibat obat. Obat yang secara langsung diperkirakan menimbulkan anemia imunohemolitik terdiri dari dua jenis, yang dibedakan berdsarkan mekanisme kerjanya. 2.2.1.2.3.1. Metildopa, suatu anti hipertensi yang menginduksi suatu kelainan yang hampir identik dengan AHAI tipe panas yang dijelaskan diatas 2.2.1.2.3.2. Obat yang berikatan dengan permukaan sel eritrosit dan menginduksi pembentukan antibodi terhadap kompleks obat sel eritrosit. Ikatan obat dengan glikoprotein mungkin relatif erat, seperti pada kasus penisilin, atau longgar, seperti pada kasus kuinidin.(3) 2.2.2. AHAI dengan Antibodi dingin (cold antibody) 2.2.2.1. Penyakit aglutinin dingin Aglutinin dingin timbul pada dua keadaan klinis : a. antibodi monoklonal sebagai produk neoplasia limfositik b. antibodi poliklonal sebagai respon terhadap infeksi. Pada AHAI tipe dingin ini, autoantibodi melekat pada sel eritrosit terutama dalam darah tepi dimana suhu darah didinginkan. Ab biasanya IgM dan berikatan baik dengan eritrosit pada suhu 40C.(5)

Hemolisis biasanya tidak parah dan bermanifestasi sebagai retikulositosis ringan, aglutinasi pada apusan darah, dan aglutinasi sewaktu analisis darah dengan analisis partikel (menghasilkan nilai volume korpuskuler rerata yang tinggi). Derajat hemolisis bergantung pada beberapa variabel : a. Titer antibodi Secara umum, titer pada pasien simtomatik adalah diatas pelawt serum 1: 20000 dan dapat berkisar hingga setinggi 1 : 50000. Sewaktu mengumpulkan sampel untuk memeriksa titer, haruslah dipastikan bahwa serum terpisah dari sel sementara mempertahankan suhu sampel 37 C sehingga antibodi tidak terserap kesel darah pasien sendiri. b. Amplitudo suhu antibodi (suhu tertinggi yang menyebabkan antibodi akan bereaksi dengan sel darah merah) Untuk sebagian besar antibodi, amplitudo ini adalah 25-30 C. Antibodi yang memiliki amplitudo termal yang lebih tinggi (sampai 37 C) akan lebih bersifat hemolitik karena lebih besar

kemungkinannya bahwa suhu ini akan tercapai selama berada didalam tubuh. c. Suhu lingkungan Karena reaksi hanya dapat terjadi pada suhu dibawah suhu tubuh, frekuensi dan derajat pajanan terhadap suhu dingin merupakan penentu utama kecepatan hemolisis.(3)

2.2.2.2. Paroxysmal Cold hemoglobinuria (PCH) Dahulu PCH cukup sering ditemukan saat sifilis tersier masih prevalen namun sekarang penyakit ini jarang ditemukan. Penyakit ini timbul akibat terbentuknya antibodi Donath-Landsteiner, antibodi IgG yang ditujukan pada kepada kompleks antigen P dan dapat menginduksi lisis yang diperantarai oleh komplemen. Serangan dicetuskan oleh pajanan dingin dan berkaitan dengan hemoglobinemia dan

hemoglobinuria; menggigil dan demam; nyeri punggung, tungkai, dan abdomen, nyeri kepala, dan malaise. Pemulihan dari episode akut berlangsung epat, dan antara episode pasien tidak menunjukkan gejala. Bila menyertai infeksi virus akut, misalnya campak dan mumps, sindroma ini bersifat self limited. Diagnosa ditegakkan dengan membuktikan adanya antibodi Imunoglobulin E uang bereaksi dingin dengan uji lipid (saat titer sangat tinggi) atau dengan uji antiglobulin khusus. Walaupun sehat episode makin parah, penyakit ini memiliki riwayat alami yang berlangsung selama bertahun-tahun.(3) 2.3. GEJALA KLINIS 2.3.1. AHAI panas Pada AHAI panas, penyakit dapat terjadi di setiap umur dan kedua jenis kelamin, tampil sebagai anemia hemolitik dengan berat bervariasi. Limpa sering tidak membesar. Penyakit sering mereda dan kambuh. Ini bisa terjadi sendiri atau bersamaan dengan penyakit lain seperti SLE, limfoma

atau penyakit autoimun lain, juga ditemukan pada beberapa pasien sebagai akibat terapi metil dopa.(6) 2.3.2. AHAI dingin Pasien dapat menderita anemia hemolitik kronis yang diperberat oleh dingin dan sering bersamaan dengan hemolisis intravaskular dan sindroma Raynaud. Pasien dapat mengalami problema sirkulasi darah tepi, misalnya ujung hidung, telinga, jari kaki yang disebabkan aglutinasi sel darah merah dalam pembuluh darah kecil. Beberapa kasus sekunder adalah sejenak (transient) khususnya setelah infeksi pneumoni mikoplasma atau mononukleosis infeksiosa.(6) 2.4. LABORATORIUM Diagnosa anemia hemolitik autoimun dapat ditegakkan berdasarkan pemeriksaan laboratorium, antara lain : 2.4.1. AHAI panas Hasil pemeriksaan hematologis dan biokimia adalah khas anemia hemolitik dengan sferositosis menonjol pada darah tepi.(6) DAT (Direct Antiglobulin Test atau Direct Coombs test) positif dengan IgG atau kombinasi IgG dan C3 pada permukaan sel darah merah.(7) Baik pada permukaan sel maupun bebas dalam serum, antibodi terbaik dideteksi pada suhu 37o C.Selain itu juga dapat ditemukan:(8) a. Anemia b. Sel darah merah berinti, fragmen sel darah merah, monosit. Hal ini terutama terjadi pada keadaan yang berat

c. Retikulositosis d. Netropenia dan trombositopeni e. Sindrom Evans : koeksistensi penghancuran sel darah merah dan trombosit secara imunologis f. BMP : Hiperplasia seri eritropoetik g. Hiperbilirubinemia h. Penurunan kadar Haptoglobin, Peningkatan LDH i. Peningkatan Urobilinogen Urin, terkadang terdapat hemoglobinuria. 2.4.2. AHAI dingin Ini serupa dengan AHAI panas kecuali sferositosis kurang menonjol, aglutinat sel darah merah pada dingin, misalnya pada filem darah yang dibuat pada suhu kamar, dan test Coombs langsung (DAT) memperlihatkan hanya komplemen (C3) pada permukaan sel darah merah, sedangkan IgG negatif.(7) Selain itu juga dapat ditemukan :(8) a. Anemia b. Titer Ig M > 1/100.000 , ini ditemui pada keadaan kronik c. Antibodi I, dijumpai pada limfoproliferasi jinak dan infeksi mikoplasma. Pada Paroxismal Cold Hemoglobinuria, biasanya ditemukan: 1. Hemoglobunuria 2. Antibodi Donath Lendsteiner.

DAT AHAI Anti-IgG + + -* Anti C3 + + lemah + 70% 20% 10% Antibodi reaksi dingin Tabel 1. Gambaran uji DAT Aglutinin Dingin Antibodi reaksi panas < 1/256 1/512 1/10.000

* DAT rutin (Coombs Test) tidak dapat mendeteksi pasien AHAI dengan jumlah molekul IgG yang sedikit per sel darah merah (7) 2.5. PEMERIKSAAN PENUNJANG 2.5.1. Tes Coombs direk dan indirek 2.5.1.1. Direk, untuk AHAI dengan antibodi panas Antibodi panas menunjukan reaktivitas optimum pada suhu 37 C yang terutama terdiri dari Ig G, kurang mengikat komplemen dan ditemukan di permukaan sel darah merah dengan tes Coombs (antiglobulin). 2.5.1.2. Indirek, untuk AHAI dengan antibodi dingin Antibodi dingin menunjukan reaktivitas pada suhu dibawah 37 C,terutama berupa Ig M, mengikat komplemen dan mengaglutinasikan sel darah merah tanpa memerlukan antiglobulin (Coombs). 2.5.2. Isotop Cr 51, untuk menentukan masa hidup eritrosit.

2.6. TERAPI Tidak semua pasien AHAI membutuhkan terapi, hal ini tergantung dari derajat hemolisis dan tipe hemolitiknya.(10) Pada pasien-pasien dengan hemolisis ringan tidak dibutuhkan terapi, namun perlu dilakukan pengawasan terhadap perkembangan penyakitnya. Steroid dan splenektomi umumnya tidak berguna pada pasien-pasien dengan AHAI tipe cold antigen, kecuali jika ditemukan penyakit dasarnya seperti limfoma. (7) Kasus kronik tipe cold antigen kadang memberikan respon yang baik terhadap administrasi klorambusil atau siklofosfamid dosis rendah.(11) Terapi simtomatis dan pengobatan terhadap faktor pencetus, khususnya transfusi dan obat-obatan untuk sifilis, merupakan penanganan utama pada Paroxysmal Cold Haemoglobinuria (PCH).(11,12) Pada PCH kronik, pasien kadang

memperlihatkan perbaikan terhadap pemberian prednison atau obat sitotoksik seperti azathioprin dan siklofosfamid, tetapi tidak memberikan respon terhadap splenektomi.(10) AHAI yang dicetuskan oleh obat seperti metildopa atau penisilin dosis besar akan remisi dengan sendirinya setelah pemakaian obat pencetusnya dihentikan. Penatalaksanaan AHAI yang paling umum dilakukan (terutama untuk tipe warm antigen) adalah pemberian kortikosteroid, imunosupresif, splenektomi, dan transfusi darah.(6) Algoritme terapi AHAI diperlihatkan pada gambar 1. 2.6.1. Kortikosteroid Kortikosteroid sampai sekarang masih dianggap sebagai anti inflamasi yang paling baik dalam menekan semua bentuk inflamasi respon

10

imun.(13) Kortikosteroid, seperti prednison, dipercaya sangat bermanfaat untuk penyakit gangguan imunologis seperti AHAI tipe panas. (14) Efek anti inflamasi prednison secara langsung terutama melalui inhibisi aktivitas makrofag dan sel-sel fagosit mononuklear lainnya. (13) Penghambatan sintesa antibodi merupakan efek lambat dari pemakaian steroid yang berpengaruh terhadap penekanan respon imun.(10) Pada pasien dengan hemolisis yang nyata secara klinis, biasanya diberikan prednison 1-2 mg/kg berat badan/hari, atau sekitar 40-120 mg/hari untuk mengontrol hemolisis. Dalam 4 hari hingga 1 minggu akan didapatkan peningkatan kadar hemoglobin.(10) Kemajuan terapi dinilai dari tampilan klinis, kadar hemoglobin, dan hitung retikulosit. (11) Setelah kadar hemoglobin mencapai normal, dilakukan tapering off (penurunan dosis) secara perlahan hingga penghentian terapi sepenuhnya dalam beberapa bulan. Lebih kurang 75% pasien mengalami perbaikan yang nyata dengan pemberian steroid. Pada terapi ini diperlukan pengawasan karena AHAI cenderung kambuh pada masa tapering off atau setelah terapi dihentikan.(10) Efek samping dari pemakaian steroid dalam waktu lama, seperti melemahnya tulang dan jaringan ikat, penekanan aksis hipotalamuspituitari-adrenal, gangguan penyembuhan luka, serta meningkatnya kerentanan terhadap infeksi, menyebabkan steroid tidak dianjurkan untuk pemakaian jangka panjang.(13) Jika steroid menjadi satu-satunya pilihan terapi, karena obat-obat lainnya tidak efektif, disarankan untuk memberikan steroid dengan jeda hari.(10)

11

2.6.2. Splenektomi Splenektomi menjadi terapi lini kedua pada pasien-pasien yang tidak responsif terhadap steroid, atau membutuhkan dosis maksimal steroid untuk mengontrol hemolisis, atau pada pasien-pasien yang intoleran terhadap steroid.(10) Splenektomi juga menjadi pilihan terapi jika hemolisis tidak berkurang setelah administrasi steroid 2-3 bulan. Lebih kurang 60% pasien memberikan respon yang baik terhadap prosedur ini, walaupun hemolisis bisa kambuh setelah splenektomi, sehingga harus diberikan steroid dengan atau tanpa obat imunosupresif.(13) Konfirmasi peran limpa sebagai tempat destruksi dominan dilakukan melalui pemeriksaan uptake Cr51, dengan demikian dapat digunakan untuk meramal manfaat splenektomi.(6) Pada 75% pasien AHAI, limpa merupakan tempat destruksi yang dominan, sementara 25% lainnya didominasi oleh hepar.(11) 2.6.3. Imunosupresif Azathioprin, siklofosfamid, dan siklosporin adalah obat-obat imunosupresif dan sitotoksik yang lazim dipakai untuk penyakit autoimun.
(13)

Imunosupresif ini dipakai pada pasien-pasien yang tidak mengalami

perbaikan dengan steroid maupun splenektomi.(12) Terapi ini cukup efektif pada 50% kasus AHAI resisten steroid.(10) Secara umum, obat sitostatik bekerja dengan cara membunuh sel-sel yang terlibat dalam pembentukan antigen-antibodi yang berperan dalam terjadinya penyakit autoimun. Azathioprin dan siklofosfamid bekerja melalui penekanan sistem imun

12

humoral, tapi juga bisa mempengaruhi imunitas seluler. Siklosporin merupakan obat sitostatik yang spesifik menekan aktivitas imunitas humoral, melalui penghambatan sekresi limfokin pada sel T helper secara selektif tanpa mempengaruhi aktivitas sel B, makrofag, dan mononuklear lainnya.(13) Regimen yang biasa diberikan yaitu azathioprin oral 1-1,5mg/kg berat badan/hari selama 3 bulan, atau siklofosfamid dosis rendah 11,5mg/kg berat badan/hari.(11) Biasanya pemakaian sitostatik ini

dikombinasikan dengan steroid dalam penanganan AHAI. Keuntungan pemakaian sitotoksik, terutama siklosporin, adalah adanya efek steroidsparring effect. Dengan adanya siklosporin, dibutuhkan dosis prednison yang lebih rendah untuk mencapai efek imunosupresif yang diharapkan, dengan demikian bisa mengurangi timbulnya efek samping.(14) Efek samping dari obat sitotoksik adalah: (13) a. menghambat semua bentuk respon imun, sehingga meningkatkan kerentanan terhadap infeksi b. membunuh semua sel-sel yang berproliferasi cepat, termasuk sel-sel komponen darah yang diproduksi di sumsum tulang c. Administrasi lama dari sitotoksik sering dikaitkan dengan

meningkatnya insiden limfoma. Efek samping utama dari siklosporin adalah nefrotoksik, mengarah kepada terjadinya gagal ginjal dan hipertensi, sementara obat ini tidak mempengaruhi aktivitas sumsum tulang.(11)

13

2.6.4. Transfusi darah Merupakan terapi yang diperlukan pada anemia berat yang mengancam jiwa.(10) Namun transfusi sebaiknya dihindari karena antibodi panagglutinin pasien AHAI bereaksi terhadap semua sel donor normal, akibatnya sel-sel transfusi dihancurkan dengan cepat. Diperlukan

pemeriksaan serologis seksama terhadap reaksi aloantibodi pada darah donor untuk meminimalkan reaksi transfusi.(11) Administrasi transfusi diberikan secara lambat dengan pengawasan ketat terhadap tanda timbulnya reaksi hemolisis transfusi tipe cepat.(10)
awasi ringan Penilaian berat ringan hemolisis sedang Prednison 60mg/hari observasi 2-3 minggu Prednison 60mg/hari berat Prednison IVIg Splenektomi

Respon negatif splenektomi

Respon positif Turunkan dengan cepat hingga 20mg/hari Turunkan perlahan hingga 5-10mg/hari Hentikan setelah gejala klinis hilang

Respon negatif Kemoterapi : Siklofosfamid 100mg/hari Azathiaprine 150mg/hari

Gambar 1. Algoritme terapi anemia hemolitik autoimun (10) 14

2.7. PROGNOSA(8,15) 2.7.1. AHAI dengan antibodi panas (AIHA Warm Antibody) Perjalanan penyakit bervariasi mengalami remisi dan relaps. Idiopatik AHAI Warm Antibody memiliki survival rate 10 thn sekitar 73%.Mortalitas mencapai 46%. Sekunder AHAI Warm Antibody prognosanya tergantung kepada penyakit dasarnya. 2.7.2. AHAI dengan antibodi dingin(AIHA Cold Antibody) Pada yang idiopatik prognosis relatif baik dapat bertahan hidup sampai beberapa tahun. Pada post infeksi biasanya self limited penyembuhan terjadi dalam beberapa minggu. Pada Paroxismal Cold Hemoglobinuria post infeksi mengalami penyembuhan spontan dalam beberapa hari sampai beberapa minggu.

15

BAB III PENUTUP 3.1. KESIMPULAN a. Penyakit AHAI diklasifikasikan menjadi 2 kelompok yaitu AHAI tipe panas dan AHAI tipe dingin b. AHAI tipe panas memiliki insiden 1/10000 penduduk. c. AHAI tipe panas sering muncul bersamaan dengan SLE, limfoma, atau penyakit autoimun lainnya. d. AHAI tipe dingin muncul bersamaan dengan hemolisis intravaskuler dan sindroma Raynaud. e. Diagnosis AHAI ditegakkan berdasarkan pemeriksaan laboratorium yaitu pemeriksaan hematologis dan biokimia. f. Terapi AHAI tergantung dari derajat hemolisis dan tipe hemolitik g. Penatalaksanaan yang paling umum dilakukan adalah pemberian kortikosteroid, imunosupresif, splenektomi, dan tranfusi darah. h. Prognosa AHAI tipe dingin lebih baik dibanding AHAI tipe panas. 3.2. SARAN AHAI tipe panas memiliki angka mortalitas yang cukup tinggi (43%), untuk itu diperluka diagnosis dan penatalaksanaan yang lebih dini.

16

DAFTAR PUSTAKA 1. Robins et al, Buku Saku Dasar Patologi Penyakit, Edisi V. EGC. Jakarta, 1996. 2. Soeparman, Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Balai Penerbit Buku FKUI. Jakarta, 1998. 3. Isselbacher et al., Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam Harrison, alih bahasa Ahmad H Asdi. EGC. Jakarta, 2000. 4. Jay H. Steinn, Panduan Klinik Ilmu Penyakit Dalam, Edisi III. EGC. Jakarta, 2001 5. Kapita Selekta Kedokteran ed 2, alih bahasa Iyan Darmawan, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 1996 6. Holfbrand, A.V. , Essencial Haematology ed 2, alih bahasa Iyan Darmawan, Penerbit buku Kedokteran EGC , Jakarta, 1996 7. Hillman, Robert S. Dan Ault, Kenneth A. , Hematology in Clinical Practice a Guide to Diagnosis and Management ed3, McGraw Hill Medical Publishing Division, USA, 2000 8. Marshall A Lichtman et al, Manual of Hematology 6th ed. Mc Graw- Hill Medical Publishing Division. USA, 2003 9. Iman Supandiman. Hematologi Klinik. Penerbit PT Alumni. Bandung,1997. 10. Bunn HF, Rosse W.Hemolytic Anemias and Acute Blood Loss. Dalam: Harrisons Principles of Internal Medicine, 15th ed. McGraw-Hill Book Company, NY, 2001.

17

11. Stites DP, Terr HI, Parslow TG. Basic and Clinical Immunology, 8th ed. Appleton and Lange, Connecticut, 1991. 12. Bellanti JA. Immunology III. WB Saunders Company, Philadelphia, 1985. Wahab AS, penerjemah. Imunologi III. Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, 1993. 13. Janeway CA, Travers P. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. Current Biology Ltd/Garland Publishing Inc, New York, 1994. 14. Virella G, Goust JM, Fudenberg HH, Galbraith RM. Introduction to Medical Immunology. Marcell Decker Inc, New York, 1986. 15. Iman Supandiman dkk, Pedoman Diagnosis dan Terapi Hematologi Onkologi Medik. Q Communication. Bandung, 2003

18