METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT

KULIAH INTERAKSI OBAT DAN MAKANAN

FARMAKOKINETIK DASAR

MEMPELAJARI MEKANISME ABSORBSI DISTRIBUSI METABOLISME EKSKRESI

MEMPELAJARI KINETIKA PROSES A.D.M..E FARMAKOKINETIK
REGIMEN DOSIS KONSENTRASI DLM PLASMA

FARMAKODINAMI
TEMPAT KERJA EFEK FAR MAKOLOGI

PARU

JNT

DARAH ARTERI

JARINGAN LAIN

DARAH VENA

GIN

JAL

RENAL EXCRETION DDG USUS LIVER METABOLISME

FECAL EXR

LUMEN

EFEK FARMAKOLOGI ATAU EFEK FARMAKODINAMI TERGANTUNG PADA KADAR OBAT PADA TEMPAT KERJA OBAT KADAR OBAT PADA TEMPAT KERJA OBAT SAMA DENGAN KADAR OBAT DALAM DARAH ATAU PLASMA KADAR OBAT DALAM PLASMA MENENTUKAN KEBERHASILAN ATAU KEGAGALAN TERAPI DAN EFEK TOKSIK UNTUK MENCAPAI TUJUAN TERAPI AGAR OBAT PADA TEMPAT KERJA OBAT HARUS DIPERTAHANKAN DALAM KONSENTRASI YANG CUKUP YAITU PADA THERAPEUTIK WINDOW . SETIAP OBAT MEMPUNYAI THERAPEUTIK WINDOW DIMANA APABILA KADR OBAT BERADA DILUAR TERAPEUTIK WINDOW OBAT AKAN TIDK EFFEKTIF ATAU MENYEBABKAN TOKSIK DENGAN MENGGUNAKAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA DOSIS DITENTUKAN BERDASAR KONDISI PENDERITA, DAN KADAR OBAT DALAM PLASMA DAPAT DIPREDIKSI / DIUKUR

KONSEP THERAPEUTIK WINDOW

TOKSIK

KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMA ATAU TEMPAT KERJA OBAT

TERAPI OPTIMAL

THERAPEUTIK WINDOW

INEFECTIVE

AUC ORAL

AUC INTRA VENA

AREA UNDFER CURVE PEMBERIAN DOSIS TUNGGAL INTRA VENA (HITAM) ATU ORAL (MERAH)

K O N S E N T R S I O B A T P L A S M A

AREA UNDER CURVE = AUC

MINIMUM TOXIC CONCENTRATION

MINIMUM EFFECTIV CONCENTRATION

AUC

AUC

AREA UNDER CURVE PEMBERIAN DOSIS BERULANG

K O N S E N T R S I O B A T P L A S M A

KEGAGALAN TERAPI

REGIMEN B

MINIMUM TOXIC CONCENTRATION

TERAPI SUKSES

REGIMEN

MINIMUM EFFECTIV CONCENTRATION KEGAGALAN TERAPI

WAKTU PEMBERIAN OBAT

100

PERSENT OBAT 80
KADAR OBAT PADA TEMPAT KERJA

60
KADAR OBAT DLM TUBUH 40 METABOLISME

EKSKRESI OBAT 20

0 WAKTU

LUMEN DDG USUS

VENA PORTA

ABSORBSI OBAT ADALAH PROSES YANG TERJADI DIMANA OBAT BERGERAK DARI TEMPAT PEMAKAIAN MENUJU KE TEMPAT DIMA NA DAPAT DILAKUKAN PENGUKURAN DALAM TUBUH.

LIVER

METABOLIT

FAECES

METABOLIT

SIRKULASI

FIRST PASS METABOLISM ADALAH METABOLISME OBAT DI DINDING USUS DAN LIVER

METABOLISME : TERUTAMA DI HEPAR, GINJAL, DINDING USUS DAN PARU METABOLISME DI HEPAR TERGANTUNG PADA : KECEPATAN ALIRAN DARAH KETERSEDIAAN ENZIM PEMETABOLISME

ALIRAN DARAH

CELL

UN BOUND

BOUND

HEPATOSIT

UNBOUND

METABOLIT

EMPEDU

ENZIM

OBAT YANG SIFATNYA SANGAT LIPOFILIK TIDAK DIEKSKRESI DENGAN CEPAT CENDERUNG OBAT TERSEBUT WALAUPUN DALAM TUBULUS GINJAL AKAN DISERP KEMBALI. . OBAT YANG LIPOPILIK HARUS DIMETABLISME ATAU DILAKUKAN BIOTRANSFORMASI DAHULU MENJADI LEBIH HIDROFILIK UNTUK LEBIH MUDAH DI EKRESI OLEH GINJAL. GINJAL MENG EKSKRESI OBAT YANG HIDROFILIK DAN LARUT AIR DAN SIFATNYA LEBIH POLAR DAN JUGA METABOLIT OBAT

CARA BIOTRANSFORRMASI / METABOLISME 1. PHASE 1 : ADALAH NON SINTETIK MENGHASILKAN OBAT YANG LEBIH HIDROFILIK DARI OBAT ASAL SEHNGGA LEBIH MUDAH DI EKRESI GINJAL PROSES BIOTRANSFORMASI TIPE 1 INI ADALAH: REAKSI REDUKSI, OKSIDASI, HIDROLISA HIDROKSILASI DAN DEALKILASI SEMUANYA DI MEDIASI OLEH MIXED FUNTION MONO OXYGENASE SYSTEM ATAU SISTEM CYTOCHROM P 450 YANG ADA DIDALAM MIKROSOM HEPAR ENZIM ENZIM HEPAR DIATAS DAPAT DI INDUKSI OLEH BEBAGAI KONDISI SEPERTI; MEROKOK, PENGGUNAAN OBAT PHENOBARBITAL PHENITOIN, RIFAMPIN DAPAT PULA DIHAMBAT ATAU DIKURANGI JUMLAHNYA OLEH PENYAKIT HATI SEPERTI HEPATITIS DAN CISRHOSIS ATAU OLEH OBAT SEPERTI CIMETIDINE ADA PERBEDAAN FARMAKOGENETIK ANTAR INDIVIDU

PHASE II DISEBUT SEBAGAI PHASE SINTESA OLEH KARENA OBAT MENGALAMI PENAMBAHAN BAHAN KIMIA MELALUI REAKSI KONYUGASI YANG DIMEDIASI OLEH ENZIM MEMERLUKAN DONOR DAN MEMBUTUHKAN ENERSI ENZIM TRANSFRASE DAN CONJUGASE DIBUTUHKAN UNTUK PROSES INI DAN MEMERLUKA DONOR GLUKORONIC ACID GLYCINE SULFATE ACETHYL GLUTHATION PADA PHASE II INI METABOLITNYA ADALAH INACTIV NAMUN PHASE I DAN II MENGHASILKAN OBAT YANG LEBIH MUDAH DIEKRESIKAN OLEH GINJAL

CONTOH OBAT YANG MENGALAMI PHASE I DAN PHASE II DIAZEPAM PHASE I N-EMETHILATION LORAZEPAM

DESMETHYLDIAZEPAM
PHASE I HYDROXYLATION OXAZEPAM PHASE II CONYUGATION

PHASE II

CONYUGATION

OXAZEPAM GLUCORONIDE

LORAZEPAM GLUCORONID

URINARY EXRETION

URINARY EXRETION

ELIMINASI PROSES METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT TERUTAMA OLEH GINJAL DAN HEPAR CLEARANCE : BERAPA VOLUME PLASMA YANG DIBERSIHKAN DARI OBAT PERSATUAN WAKTU. CLEARANCE (HEPAR DAN GINJAL TERUTAMA GINJAL) KECEPATAN ELIMINASI OBAT = KONSENTRASI OBAT X CLEARANCE Cl = KECEPATAN ELIMINASI OBAT / KONSENTRASI OBAT ATAU APABILA OAT YANG MASUK SAMA DENGA OBAT YANG DIEKSKRSI: CL = KECEPATAN MASUKNYA OBAT / KONSENRASI STEADY STATE FLOW RATE OUT: WATER HEIGHT ---------------------DRAIN SIZE KONSENTRASI OBAT WATER HEIGHT

DRAIN SIZE

KONSEP CLEARANCE KEMAMPUAN TUBUH UNTUK MEMERSIHKAN DARI BAHAN RACUN, XENOBIOTIK AAU OBAT BERAPA VOLUME DARAH YANG DIBERSIHKAN DARI SUATU BAHAN PER SATUAN WAKTU = ML/MENIT CLEARANCE DILAKUKAN OLEH HEPAR DAN GINJAL (TOTAL CLEARANCE) NAMUN YANG UTAMA ADALAH GINJAL.

CLEARANCE SUATU OBAT PADA OPASIEN DENGAN PENAKIT HEPAR MENURUN APABILA OBAT TERSEBUT DIBERSIHKAN MELALUI HATI (LIDOCAINE DAN THEOPHILIN)
BEGITU PULA CLEARANCE SUATU OBAT PADA PASIEN DENGAN PNYAKIT GINJAL AKAN MENURUN APABILA OBAT TERSEBUT DIBESIHKAN TERUTAMA MELALUI GINJAL.(GENTAMICIN DAN PENICILIN).

CREATININE CLEARANCE ADLAH KEMAMPAN GINJAL UNTUK MEMBERSIHKAN CREATININ DARI PLASMA MELALUI EKSKRESI GINJAL CREATININ CLEARANSE ANALOG DENGAN CLEARANCE SUATU OBAT DARI PLASMA MANUSIA SEHAT BB 70 KG MENGHASIKAN CREATININ 1500 MG/HARI SAMA DENGAN 1MG/DL ATAU 10MG/L MAKA KECEPATAN PRODUKSI CLEARANCE CREATININ ----------------------------PLASMA KONSENTRASI STEADY STATE 1500/24JAM CL CEATININ ---------------------------- = 150 L/24JAM = 100 ML/MIN 10 MG/L

PROSES CEARANCE SUATU OBAT MELIBATKAN PROSES GLOMERULAR FILTRATION, TUBULAR SECRETION DAN ABSORBTION

PROXIMAL CONVORTED TUBULE

DISTAL CONVORTED TUBULE H K Na

NaHCO3 NaCl GLOMERULUS

NaCl

H2O

H2O

2Cl, Na K

H2O

LOOP OF HENLE

COLECTING DUCT

OBAT OBAT YANG BIOAVAILABILITY RENDAH KARENA OBAT TERSEBUT MENGALAMI FIRST PASS METABOLISM ATAU FIRST PASS HEPATIC ELIMINATION : ASPIRIN DESIPRAMIN HIDRALAZINE ISOPROTERENAL LIDOCAIN METHYL PHENIDATE MORPHINE NITROGLICERIN PENTAZOCINE PROPOXYPHENE PROPANOLOL SALYCIL AMIDE

DIBUTUHKAN DOSIS LEBIH BESAR CARA PEMAKAIAN LAIN SEPERTI INTRAMUSKULER ATAU DIBERIKAN SUBLINGUAL

ABSORBSI TERJADI PADA SEMUA CARA PEMBERIAN KECUALI PEMAKAIAN SECARA LANGSUNG PADA PEMBULUH DARAH ARTERI ATAU VENA TRANSPORT OBAT PADA ABSORBSI SEPERTI PADA TRANSPORT BAHAN MELALUI MEMBRAN SEL : DIFUSI PASIF, CARIER MJEDIATED, ENDOSITOSIS KEMUDAHAN MELEWATI MEMBRAN TERGANTUNG PADA: SIFAT KIMIA FISIK OBAT DERAJAT KEASAMAN CAIRAN LAMBUNG ATAU USUS ALIRAN DARAH LOKAL USUS KETERSEDIAAN HAYATI (BIO AVAILABILITY) FRAKSI PERSEN OBAT YANG INTAK YANG MENCAPAI SIRKULASI : OBAT A BIOAVAILABILITY 25% OBAT B BIOAVAILABILITY 95% BIOAVAILABILITY : JUMLAH OBAT INTAK DALAM TUBUH ------------------------------------------------------JUMLAH OBAT YANG DIBERIKAN

HIPOTESIS ABSORBSI DAN IONISASI KEBANYAKAN OBAT ADALAH BASA LEMAH ATAU ASAM LEMAH DIDALAM LARUTAN BERADA DALAM BETUK TERION ATAU UN ION HANYA BENTUK UN ION NON POLAR YANG MENEMBUS MEMBRAN KEASAMAN LARUTAN MEMPENGARUHI DERAJAT IONISASI OBAT PERSAMAAN HENDERSON HASSEKBACH FRAKSI UN-ION PADA TEMPAT ABSORBSI TERGANTUNG PADA pH dan pKa DARI OBAT. UNTUK ASAM : pH = pKa + log (conc terion / conc. Un-ion UNTUK BASA : pH = pKa + log (conc. Un ion / conc terion obat dengan pKa 4,8 maka pada pH 4.8 conc union = dengan conc. Terion pada pH 5.8 menurut persaman tadi 91 % obat ter-ion dan hanya 9% un ion sehingga pada pH tersebut hany 9% obat diabsorbsi oleh usus Persaman diatas belaku pada tempat penyerapan disusu atau ekskresi di ginjal

OBAT DENGAN SIFAT ASAM LEMAH SEMAKIN TNGGI pH URINE KONSENTRASI OBAT YANG TERION MENINGKAT SALISILAT ADALAH ASAM LEMAH, ALKALINASI URINE MENYE BABKAN PENINGKATAN KECEPATAN EKSRESI

OBAT DENGAN SIFAT BASA LEMAH SEMAKIN tinggi pH URINE KONSENTRASI OBAT YA NG TIDAK TERION MENINGKAT AMPHETAMIN PADA KEADAAN URINE ALKALI HANYA DIEKSKRESI 2,7% DALAM 16 JAM APABILA URINE ASAM AMPHETAMIN DIEKSKRESI 57 % DALAM WAKTU YANG SAMA BENTUK NON ION SUATU OBAT LEBIH MUDAH MENEMBUS MEMBRANE DIBANDINGKAN DENGAN BENTUK TERION

ASAM LEMAH EKSKRESI MENINGKAT PADA URINE BASA CHLORPROPAMIDE METHOTREXATE PHENOBARBITAL SALISIATE SULFONAMIDE TRIMETROPRIM

BASA LEMAH EKSKRESI MENINGKAT PADA URINE ASAM AMPHETAMIN EPEDRINE MEXILETINE PESUDOEPEDRINE QUININE TOCAINIDE

OBAT OBAT YANG EKSKRESINYA MELALUIGINJAL TERGANTUNG pH URINE

DISTRIBUSI OBAT KESELURUH JARINGAN TUBUH TERGANTUNG PADA : BESAR MOLEKUL LIPOPILICITY UNBOUND DRUG DOSIS KONSENTRASI Vd = DOSIS / CONCENTRASI

VOL. DISTRIBUSI

OBAT BANYAK DISERAP OLEH SPONGE OBAT BANYAK DISISTRIBUSI KE JARINGAN: Vd LEBIH BESAR DARI VOLUME YANG NYATA

OBAT BANYAK ATAU TERIKAT OLEH PROTEIN PROTEIN DALAM DARAH SEHINGA Vd LEBIH KECIL DARI VOLUME YANG NYATA

GENTAMICIN : WATER SOLUBLE, MOLEKUL BESAR, UN ION Vd 0.25 L/KG SAMA DENGAN VOL CAIRAN EKTRACEL
AMINOPHILIN : WATER SOLUBLE, MOLEKUL KECIL, UN ION Vd 0.5 L/KG MENDEKATI TOTAL CAIRAN TUBUH DIGOKSIN : MOLEKUL BESAR NAMUN TERIKAT DENGAN ENZIM YANG SECARA LUAS ADA DALAM JARINGAN YAITU Na K ATP ase Vd 7L/KG SANGAT BESAR CLOROQUIN : KONSENTRASI DI HEPAR SANGAT TINGGI Vd BESAR WARFARIN : TERIKAT DENGAN ALBUMIN (99 %) SEHINGGA Vd KECIL

WAKTU PARUH HALF LIFE DARI OBAT :

WAKTU YANG DIBUTUHKAN KADAR OBAT DALAM PLASMA MENJADI SEPARUHNYA :

TERGANTUNG PADA VOLUME DISTRIBUSI DAN CLEARANCE

T = 0.7 X VOLUME DISTRIBUSI / CLEARANCE

HALF LIFE