Anda di halaman 1dari 24

REFRAT

PENYAKIT TULANG METABOLIK PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS

Oleh: Asih Novea Krediastuti G9911112024 Dyah Listyorini G9911112059

Pembimbing

dr. Agung Susanto, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA 2013 0

ABSTRAK

Gangguan metabolik tulang adalah suatu komplikasi umum dari penyakit ginjal kronis (CKD) dan merupakan bagian dari spektrum yang luas dari gangguan metabolisme mineral yang dapat berdampak ke skeletal maupun ekstraskeletal. Penelitian dalam 4 dekade terakhir telah menemukan banyak mekanisme yang terlibat dalam proses inisiasi dan perkembangan gangguan metabolisme tulang dan mineral dan telah berhasil diterapkan dari penelitian ke dalam praktek. Akhir-akhir ini, ditekankan tentang pentingnya memulai terapi sejak awal dalam perjalanan CKD. Hal penting dalam penilaian gangguan metabolisme tulang dan mineral adalah kemampuan untuk menilai secara akurat adanya gangguan tulang dengan cara non-invasif. Hal ini masih menimbulkan masalah. Meskipun pengukuran hormon paratiroid sangat penting, namun akhir-akhir ini terdapat berbagai kesulitan untuk memberikan pedoman praktek yang tepat secara klinis untuk berbagai tahap CKD. Penelitian lebih lanjut terus mengevaluasi intervensi yang tepat untuk mengintegrasikan terapi skeletal maupun ekstraskeletal dengan tujuan meningkatkan kesejahteraan pasien. J Am Soc Nephrol 18: 875-885, 2007. doi: 10.1681/ASN.2006070771

BAB I PENDAHULUAN

Penyakit tulang metabolik adalah komplikasi umum dari penyakit ginjal kronis (CKD) dan merupakan bagian dari spektrum yang luas dari gangguan metabolisme mineral yang terdapat dalam klinis. Perubahan dalam mekanisme kontrol homeostasis kalsium dan fosfor terjadi pada awal perjalanan CKD dan berlanjut menjadi penurunan fungsi ginjal, jika kondisi ini tidak ditangani, maka dapat mengakibatkan komplikasi yang signifikan. Gangguan tulang tidak hanya berkaitan dengan tulang itu sendiri, tetapi juga berkaitan dengan komplikasi dari gangguan metabolisme mineral pada ekstraskeletal, termasuk pembuluh darah. Karena spektrum gangguan metabolisme mineral yang luas, maka istilah seperti "renal osteodystrophy " dan "renal bone disease" dapat diganti dengan istilah

"gangguan tulang dan mineral pada CKD" untuk menggambarkan gejala klinis sindrom ini yang bersifat luas yang berkembang menjadi gangguan sistemik metabolisme tulang dan mineral sebagai akibat dari CKD, yang bermanifestasi dalam salah satu atau kombinasi dari berikut ini: (1) Abnormalitas kalsium, fosfor, hormon paratiroid (PTH), dan metabolisme vitamin D, (2) Abnormalitas regenerasi tulang, mineralisasi, volume, pertumbuhan linier, dan kekuatan, dan (3) kalsifikasi vaskular atau jaringan lunak (1). Abnormalitas pada tulang dalam CKD termasuk efek dari tingginya PTH pada tulang, yang mengakibatkan tingginya regenerasi tulang osteitis fibrosa. Selain itu, dalam CKD, terdapat kelainan tulang yang berbeda dikenal sebagai adinamik tulang, yang ditandai dengan regenerasi tulang yang sangat rendah. Beberapa kasus dapat menunjukkan gangguan mineralisasi dan menunjukkan osteomalasia. Spektrum yang luas dari kelainan skeletal dapat menimbulkan berbagai gejala campuran, dengan efek hiperparatiroidisme pada tulang bersama dengan gangguan mineralisasi, dan dikenal sebagai osteodystrophy ginjal campuran. Selain itu, proses sistemik lainnya yang dapat mempengaruhi skeletal, seperti akumulasi -2 mikroglobulin atau efek sistemik dari osteoporosis pascamenopause atau osteoporosis yang diinduksi steroid, dapat mempersulit gejala. Berbagai macam gangguan metabolisme tulang mungkin terjadi dalam perjalanan CKD. Pemahaman tentang patogenesis kelainan ini kemudian menjadi penting untuk merancang pendekatan rasional dalam pengobatan dan untuk pencegahan komplikasi.

BAB II ISI

I. Patogenesis penyakit tulang metabolik pada CKD A. Tingginya tingkat regenerasi pada penyakit tulang metabolik pasien CKD Penyakit tulang dengan tingkat regenerasi yang tinggi pada CKD adalah hasil perkembangan dari hiperparatiroidisme sekunder. Telah dikenal bertahun-tahun bahwa hiperplasia kelenjar paratiroid dan tingginya kadar PTH dalam darah terjadi di awal perjalanan CKD (2,3). Banyak faktor yang menyebabkan aktivitas berlebihan dari kelenjar paratiroid yang telah ditemukan secara klinis (Gambar 1). Faktor-faktor ini meliputi retensi fosfor, penurunan kadar calcitriol, perubahan intrinsik di kelenjar paratiroid yang menimbulkan sekresi PTH yang meningkat seiring dengan meningkatnya pertumbuhan paratiroid, ketahanan tulang terhadap aktivasi PTH, dan hypocalcemia. Meskipun setiap kelainan dianggap secara terpisah, namun penting untuk menekankan bahwa semua saling terkait erat dan satu atau lebih faktor-faktor ini dapat mendominasi pada waktu yang berbeda selama perjalanan penyakit ginjal dan kemungkinan akan bervariasi sesuai dengan jenis dan kecepatan dari perkembangan CKD.

Gambar 1. Faktor-faktor yang berpengaruh dalam pathogenesis hiperparatiroid sekunder

B. Peran Retensi Fosfat. Peran utama retensi fosfat dalam patogenesis hiperparatiroidisme sekunder telah ditunjukkan oleh serangkaian studi beberapa tahun mengatakan bahwa retensi fosfat sebagai akibat
(4-7)

. Pendapat awal

dari penurunan GFR akan

menyebabkan penurunan kadar kalsium terionisasi, yang akan memicu peningkatan sekresi PTH sehingga kadar baru yang menetap akan tercapai dengan pemulihan kadar kalsium dan fosfat normal tetapi dengan konsekuensi kadar PTH yang tinggi diperlukan untuk mempertahankan homeostasis. "Trade off" untuk mempertahankan konsentrasi normal kalsium dan fosfor adalah perkembangan hiperparatiroidisme
(9,10) (8)

Hal ini jelas menunjukkan bahwa diet tinggi fosfat mengakibatkan hiperplasia paratiroid tingkat
(11)

. Lebih penting lagi, bahwa pengurangan diet fosfat sesuai dengan GFR berhasil dalam mencegah perkembangan dari

penurunan

hiperparatiroidisme, dan pengamatan ini dikonfirmasi selanjutnya dalam studi klinis . Pada manusia normal, telah ditunjukkan bahwa konsumsi fosfat peroral menghasilkan peningkatan serum fosfat, penurunan kadar kalsium terionisasi, dan peningkatan kadar PTH dalam darah. Namun, ada keraguan apakah hal ini terjadi pada gagal ginjal tahap awal, karena hiperphosphatemia tidak tampak, bahkan pada pasien yang kadar PTHnya sudah meningkat (12,13). Demikian pula, hipocalcemia tidak biasa tampak pada pasien dengan CKD, dan telah ada kesulitan dalam memperlihatkan hipocalcemia intermitten setelah pemberian fosfat
(12,14)

. Oleh karena

itu, ada keraguan bahwa ini adalah mekanisme yang mendasari efek fosfat pada fungsi paratiroid. Pada kenyataannya, studi eksperimental tentang hipocalcemia dapat dicegah dengan memberi diet tinggi kalsium, hipokalsemia tidak terjadi dan malah sedikit meningkat, meskipun hiperparatiroidisme terjadi
(15)

Jelas

bahwa

hipocalcemia bukan faktor penting perkembangan hiperparatiroidisme dalam CKD, dan faktor-faktor lainnya harus dipertimbangkan. Telah dibuktikan bahwa produksi calcitriol diatur oleh fosfor, sehingga retensi fosfor dapat menyebabkan penurunan kadar calcitriol dalam darah
(16)

. Ini telah

dibuktikan dalam penelitian eksperimental bahwa pemberian calcitriol dalam jumlah yang cukup untuk mencegah turunnya kadar calcitriol dalam darah, berhasil dalam mencegah perkembangan hiperparatiroidisme
(15)

. Mekanisme ini juga dapat

menjelaskan efek pembatasan fosfat dalam perbaikan hiperparatiroidisme, karena diet rendah fosfat mungkin menambah produksi calcitriol. 4

Studi pada hewan percobaan menunjukkan bahwa fosfat mempengaruhi fungsi paratiroid tanpa tergantung kadar kalsium atau calcitriol, ada kemungkinan bahwa fosfat mempengaruhi secara langsung. Kemungkinan ini ditunjukkan oleh dua kelompok peneliti, yang secara independen menunjukkan bahwa perubahan konsentrasi fosfat ekstraseluler in vitro meningkatkan sekresi PTH tanpa adanya perubahan pada calcium terionisasi (17-19). Mekanisme dari fosfor yang mempengaruhi sekresi PTH belum dipahami dengan baik saat ini. Telah terbukti bahwa efek dari konsentrasi fosfor yang tinggi untuk meningkatkan sekresi PTH adalah efek posttranscriptional, dan penelitian ini telah menginisiasi studi baru tentang efek fosfor pada stabilitas PTH mRNA (20). Telah dibuktikan bahwa stabilitas PTH mRNA diatur oleh fosfor, dan efek ini dipengaruhi oleh protein (misalnya, Au-rich RNA binding faktor 1 [AUF1] ) dalam kelenjar paratiroid yang mengikat gen transkip PTH regio ke 3 yang tidak ditranslasikan (21-23). Penelitian baru telah menunjukkan bahwa konsentrasi fosfat ekstraseluler yang tinggi mengurangi produksi asam arachidonic oleh jaringan paratiroid, dan efek ini berhubungan dengan peningkatan sekresi PTH
(24)

. Ada kemungkinan bahwa

mekanisme sinyal ini merupakan hasil dari perubahan kalsium cytosolic pada jalur A2-asam arakidonat fosfolipase. Namun belum terbukti seberapa tinggi kadar fosfor dapat mempengaruhi regulasi kalsium intraseluler dalam sel paratiroid. Fosfor memiliki efek besar pada pertumbuhan paratiroid. Pada hewan yang sedang menjalani diet tinggi fosfor, ada percepatan pertumbuhan paratiroid, sedangkan diet rendah fosfor mencegah hiperplasia paratiroid
(25,26)

. Penelitian pada

hewan percobaan telah menunjukkan bahwa diet fosfor berefek pada pertumbuhan paratiroid yang terjadi sangat cepat, dalam beberapa hari setelah induksi uremia/ gagal ginjal (27) (Gambar 2). Penelitian ini mungkin memiliki arti penting untuk terapi. Efek dari diet rendah fosfor untuk mencegah pertumbuhan paratiroid tampaknya dipengaruhi oleh peningkatan siklus sel-regulator p21
(28)

. Ada jalur yang

berbeda dalam pertumbuhan paratiroid yang distimulasi fosfor, dan penelitian menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi TGF- di kelenjar paratiroid, dan peningkatan serupa TGF- oleh diettinggi fosfor pada hewan dengan uremia telah dibuktikan
(28 -30)

. Peningkatan konsentrasi TGF- di kelenjar paratiroid dapat

berinteraksi dengan reseptor EGF dan menyebabkan aktivasi mitogen activated protein kinase dan induksi cyclin-1 untuk mendorong sel ke dalam siklus proliferasi. Mekanisme yang dipengaruhi efek fosfor belum dimengerti saat ini, dan meskipun 5

transporter fosfat tipe III tampak dalam kelenjar paratiroid, namun tidak ada bukti bahwa transporter ini berhubungan dengan efek dari fosfor pada sekresi PTH(31).

Gambar 2. Efek cepat dari induksi uremia pada pertumbuhan kelenjar paratiroid dan pengaruh diet fosfat (27) C. Peran Penurunan Sintesis Calcitriol Produksi utama calcitriol berasal dari ginjal, sehingga tidak mengherankan jika penurunan massa ginjal mengakibatkan penurunan kemampuan ginjal untuk menghasilkan calcitriol. Dalam CKD, penurunan produksi calcitriol berperan dalam hiperparatiroidisme sekunder. Kadar calcitriol tampak menurun perlahan-lahan dan progresif selama CKD
(14)

. Penelitian tentang peningkatan kadar PTH akan

meningkatkan aktivitas 1--hidroksilase di ginjal dalam upaya memelihara kadar konsentrasi mendekati normal, tampak meragukan. Hal ini tidak didukung oleh penelitian yang menunjukkan kegagalan dari kemampuan PTH untuk menaikkan kadar calcitriol pada pasien dengan CKD ringan
(32)

. Pengamatan ini menunjukkan

bahwa faktor-faktor lain juga terlibat dalam keterbatasan fungsi dari penyakit ginjal untuk meningkatkan produksi calcitriol. Salah satu faktor tersebut adalah retensi fosfat, karena hal ini dapat menghambat 1--hidroksilase
(33)

. Kemungkinan faktor

lain adalah fibroblast growth factor 23, yang terakumulasi pada gagal ginjal dan telah terbukti menurunkan produksi calcitriol (34). Fibroblast growth factor 23 tampak diatur oleh asupan diet fosfor dan kadar serum fosfor, oleh karena itu, mekanisme ini setidaknya sebagian berperan dalam pemeliharaan homeostasis fosfat dengan mengatur ekskresi fosfor ginjal dan juga memediasi efek fosfor pada hiperparatiroidisme(35). 6

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditemukan mekanisme lain yang memainkan peran
(36)

. Hal ini diketahui bahwa 25-hydroxyvitamin D, bentuk

simpanan vitamin D, beredar menuju vitamin D-binding protein. Protein dapat disaring di glomerulus dan memasuki sel tubular proksimal dengan mekanisme mediasi reseptor yang melibatkan megalin, yang diperlukan untuk penyerapan 25hidroksi-bound vitamin D-binding protein ke dalam sel dan memfasilitasi pengiriman prekursor, 25-hydroxyvitamin D, ke 1--hidroksilase
(36)

. Dalam perjalanan CKD,

penurunan GFR dalam penurunan pengiriman substrat ke1- hidroksilase, akan membatasi fungsi ginjal untuk menghasilkan sterol aktif. Selain itu, dalam CKD, banyak pasien memiliki proteinuria yang signifikan, yang akan menyebabkan hilangnya vitamin D-binding protein dengan ligan yang terikat dalam urin dan berpengaruh terhadap tingginya insiden kekurangan vitamin D, dan dimanifestasikan dengan rendahnya tingkat 25-hydroxyvitamin D
(37)

. Keterbatasan substrat dapat

merusak kemampuan ginjal untuk meningkatkan produksi calcitriol. Seiring perkembangan penyakit ginjal, ada faktor lain yang dapat membatasi aktivitas calcitriol. Hal ini bisa terjadi karena menurunnya reseptor vitamin D di jaringan target
(38-41)

atau dari kegagalan dari ligan reseptor vitamin D untuk


(42,43)

berinteraksi dengan cara yang normal dengan elemen responnya dalam DNA

Turunnya reseptor vitamin D telah ditunjukkan pada kelenjar paratiroid manusia maupun hewan dengn gagal ginjal. Penelitian lanjut menunjukkan bahwa ultrafiltrasi uremik plasma mempengaruhi aksi vitamin D yang normal. D. Peran Perubahan Intrinsik pada Kelenjar Paratiroid Hipokalsemia adalah stimulator kuat untuk sekresi PTH dan pertumbuhan kelenjar paratiroid. Efek kalsium tampaknya diperantarai oleh calcium-sensing receptor dan beberapa penelitian menunjukkan bahwa terdapat penurunan ekspresi calcium-sensing receptor pada kelenjar hiperplastik yang terlihat pada gagal ginjal
(44,45)

. Penurunan pada calcium-sensing receptor sangat potensial menyebabkan

peningkatan sekresi PTH karena respon kelenjar paratiroid terhadap stimulasi kalsium dapat hilang. Namun, hubungan antara calcium-sensing receptor dan kadar dasar dari PTH tidak jelas. Pada model hewan coba murin untuk transplantasi ginjal, kadar PTH kembali normal dalam jangka waktu pendek setelah transplantasi, meskipun pengurangan calcium-sensing receptor tetap ada dalam kelenjar paratiroid
(47) (46)

Penelitian in vitro juga telah memisahkan normalisasi kadar PTH dengan ekspresi calcium-sensing receptor . Sebaliknya, terdapat bukti bahwa calcium-sensing 7

receptor mungkin berperan dalam pertumbuhan kelenjar paratiroid, yaitu penelitian pada hewan coba dengan agen kalsimimetik. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa aktivasi dari calcium-sensing receptor lewat cara tersebut berhubungan dengan pencegahan hiperplasia kelenjar paratiroid (48-50). Penurunan kadar kalsitriol dapat juga memberi peran dalam abnormalitas paratiroid. Kalsitriol adalah pengatur utama sekresi PTH dan resptor vitamin D yang diekspresikan pada kelenjar paratiroid. Kalsitriol menurunkan kadar sekresi PTH secara in vivo dan in vitro akibat efek pada level transkripsi gen PTH (51,52). Kalsitriol juga mengubah sekresi PTH lewat mekanisme lain. Selain efek tidak langsung dari peningkatan serum kalsium dengan meningkatkan absorpsi kalsium, efek langsung kalsitriol adalah meningkatkan reseptor vitamin D paratiroid, regulasi pertumbuhan paratiroid, perubahan pada ekspresi calcium-sensing receptor dan kemungkinan efek pada set point untuk sekresi PTH yang diatur oleh kalsium. Telah ditunjukkan bahwa ekspresi reseptor vitamin D menurun pada kelenjar paratiroid hiperplastik yang terlihat pada penyakit ginjal (39,41). Telah ditunjukkan pula secara eksperimental bahwa pemberian kalsitriol berhubungan dengan upregulasi reseptor vitamin D dan calciumsensing receptor dalam kelenjar paratiroid tersebut pertumbuhan paratiroid juga telah ditunjukkan
(55) (53,54)

. Efek kalsitriol pada

. Efek tersebut tampaknya

melibatkan induksi inhibitor p21, cyclin-dependent kinase (%). Peran kalsitriol pada pertumbuhan paratiroid telah dikonfirmasi dengan percobaan pada tikus yang dihilangi reseptor vitamin D nya dimana normalisasi serum kalsium mengoreksi kadar PTH namun tidak mengoreksi hiperplasia paratiroid
(57)

. Akibat pertumbuhan

paratiroid juga penting pada kasus gangguan fungsi paratiroid akibat hiperparatiroid sekunder pada CKD. Telah diketahui sejak lama bahwa beberapa kelenjar paratiroid yang telah direseksi melalui paratiroidektomi menunjukkan nodul dan bahwa pewarnaan untuk vitamin D dan calcium-sensing receptor turun bermakna pada nodul tersebut (44,45). Beberapa dari nodul tersebut dapat mewakili ekspansi monoklonal dari sel paratiroid
(58)

. Sebuah pertanyaan penting adalah apakah penurunan ekspresi dari

calcium-sensing receptor dan reseptor vitamin D mengakibatkan akselerasi pertumbuhan paratiroid atau akselerasi pertumbuhan hanya terkait dengan reduksi dari ekspresi reseptor tersebut. Penelitian oleh Ritter, et al.
(59)

menunjukkan bahwa

proliferasi sel paratiroid tampak mengawali hilangnya calcium-sensing receptor pada kelenjar paratiroid dari hewan uji dengan gagal ginjal.

E. Resistensi Skeletal terhadap Aksi Hormon Paratiroid (PTH) Sebuah respon calcemic yang berkurang terhadap pemberian PTH telah dikenal selama bertahun-tahun, dan juga telah diakui bahwa terdapat pemulihan tertunda dari hipokalsemia pada pasien dengan penyakit ginjal (60,61). Fenomena ini, dikenal sebagai resistensi skeletal/tulang terhadap aksi calcemic dari PTH, dapat berkontribusi untuk berkembangnya hiperparatiroidisme. Banyak faktor kemungkinan terlibat dalam resistensi tulang, termasuk retensi fosfor calcitriol
(63-65) (62)

, kemungkinan akibat penurunan tingkat


(66,67)

, down-regulasi dari reseptor PTH

, dan aksi potensial dari


(68)

fragmen PTH yang telah terbukti menumpulkan efek calcemic PTH eksperimental untuk semua faktor tersebut telah diungkapkan.

. Dukungan

F. Rendahnya Proses Regenerasi Tulang pada Penyakit Tulang Metabolik dengan CKD Rendahnya proses regenerasi pada penyakit tulang umumnya diamati pada pasien dengan penyakit ginjal, terutama pada pasien yang menjalani dialisis, dan ditandai oleh tingkat formasi tulang yang sangat lambat. Beberapa kasus menunjukkan osteomalacia, yang ditandai dengan cacat mineralisasi tulang selain tingkat pembentukan tulang yang sangat lambat. Lesi osteomalacic terutama karena akumulasi aluminum. Namun, menjadi kurang umum saat ini dengan adanya penurunan penggunaan aluminum berbasis pengikat fosfor (69). Tulang adinamik pada penyakit ginjal ditemukan meningkat frekuensinya beberapa kasus bahkan sebelum dialisis
(73) (71,72) (70)

dan telah dijelaskan dalam

. Patogenesis tulang adinamik tidak

didefinisikan dengan baik, tetapi tampaknya beberapa faktor mungkin terlibat (Gambar 3) . Sejumlah faktor berkontribusi terhadap keadaan relatif

Hipoparatiroidisme seperti pemberian muatan tinggi kalsium dari kalsium yang mengandung pengikat fosfat atau penggunaan konsentrasi tinggi dialisat kalsium, serta penggunaan vitamin D sterol yang poten. Umur juga dapat menjadi faktor karena banyak pasien usia lanjut mungkin memiliki pergantian tulang yang rendah atas dasar adanya osteoporosis postmenopause atau osteopenia terkait dengan penyakit sistemik. Beberapa komplikasi lain dari keadaan uremik dapat mengarah langsung pada penurunan pembentukan tulang dan termasuk peningkatan konsentrasi peptida dalam sirkulasi yang dapat menurunkan pembentukan tulang, seperti osteoprotegerin dan fragmen PTH N-terminal, racun uremik tak spesifik, asidosis, penurunan ekspresi reseptor PTH, perubahan dalam konsentrasi faktor pertumbuhan dan sitokin yang mempengaruhi pergantian tulang, osteoporosis diinduksi terapi kortikosteroid 9

sebelumnya, atau malnutrisi umum. Satu faktor pertumbuhan tulang yang menarik adalah morphogenic protein-7, yang awalnya terbukti memiliki efek yang menguntungkan dalam osteitis fibrosa (74) namun, akhir-akhir ini diduga memiliki efek menguntungkan pada tulang adinamik
(75)

. Pergantian tulang yang rendah pada

osteomalacia yang terjadi pada pasien CKD telah diketahui selama bertahun-tahun. Sekarang jelas bahwa kebanyakan kasus osteomalacia terkait dengan akumulasi aluminum dalam tulang dan insidensinya telah menurun secara bermakna dengan penurunan penggunaan aluminum yang mengandung pengikat fosfor.

Gambar 3. Faktor-Faktor yang terlibat dalam patogenesis adinamik tulang pada CKD
(73)

II. Tanda dan Gejala Klinis Penyakit Metabolik Tulang pada CKD Penyakit metabolik tulang pada pasien dengan penyakit ginjal sering asimtomatik, dan gejala muncul terlambat dalam perjalanannya. Banyak gejala yang tidak spesifik termasuk rasa sakit dan kekakuan pada sendi, tendon ruptur spontan, predisposisi untuk fraktur, dan kelemahan otot proksimal. Gejala serupa dapat dilihat di kedua jenis kelainan skeletal dengan tingkat pergantian tulang yang rendah maupun yang tinggi. Penting untuk menekankan bahwa tidak adanya tanda dan gejala klinis dari penyakit tulang metabolik bukan berarti kelainan ini bisa diremehkan, karena banyak proses terlibat yang mendasari penyakit metabolik tulang juga memiliki konsekuensi di ekstraskeletal dan pengendalian proses-proses ini penting untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas. Kalsifikasi ekstraskeletal, khususnya yang melibatkan pembuluh darah, dan kalsifikasi pada kulit dan calciphylaxis juga dapat dilihat. Kalsifikasi kardiovaskular sangat umum dan penting pada pasien dengan penyakit ginjal, di antaranya berkembang 10

dan berlangsung dengan cepat dan memprediksi berbagai hasil yang merugikan. Berbagai jenis penyakit tulang metabolik dan gangguan mineral terkait dapat berkontribusi untuk hal tersebut.. Proses yang bertanggung jawab untuk kalsifikasi vaskular adalah fokus penelitian terbaru
(76,77)

. Bukti sekarang menunjukkan bahwa

kalsifikasi vaskular adalah proses aktif yang teratur memiliki banyak kemiripan dengan proses mineralisasi tulang. Penelitian menunjukkan bahwa dinding pembuluh yang normal mengekspresikan protein yang menghambat kalsifikasi seperti protein GLA matriks. Selain itu, protein yang beredar dalam sirkulasi seperti fetuin-A diproduksi pada tempat lokal dan bertindak untuk menghambat kalsifikasi jaringan lunak sistemik. Namun, perubahan protein ini dapat menyebabkan terlihatnya transformasi sel otot polos pembuluh darah menjadi sel mirip osteo/chondrocytic yang kemudian memfasilitasi kalsifikasi. Baik temuan penelitian klinis dan dasar menunjukkan hubungan terbalik antara mineralisasi tulang dan kalsifikasi vaskular. Mekanisme yang menghubungkan kedua proses adalah topik aktif penelitian. III. Penilaian Biokimiawi Penyakit Tulang Metabolik pada CKD Meskipun pemeriksaan histologis bagian dari tulang yang tidak terkalsifikasi tetap menjadi gold standar untuk diagnosis tepat penyakit tulang ginjal, biopsi tulang tidak banyak digunakan dalam praktik klinis karena sifat invasif dari teknik ini. Oleh karena itu, penilaian biokimia dari gangguan tulang dan metabolisme mineral adalah andalan diagnosis dan pengobatan. Selain pengukuran konsentrasi kalsium dan fosfor, yang dapat berkontribusi untuk timbulnya hiperparatiroidisme, penting untuk mendapatkan indeks langsung aktivitas paratiroid dengan cara pengukuran PTH. Pengukuran kalsium dan fosfor harus sering dilakukan, dan terapi perlu disesuaikan dengan pedoman praktik klinis yang diterima secara luas untuk mempertahankan konsentrasi kalsium dan fosfor dalam rentang yang ditetapkan
(78)

. Penilaian tepat dari tes PTH masih menjadi masalah,

bahkan meskipun tes untuk PTH telah mengalami evolusi substansial dalam beberapa dekade terakhir (79). Kebingungan awal atas interpretasi tes PTH setelah pengenalan awal mereka memberi jangka waktu lebih stabil dengan peluncuran dua situs Immunometric tes, yang diyakini untuk mengukur PTH secara utuh. Hal ini atas dasar generasi pertama Immunometric tes yang disediakan pedoman terapi saat ini. Lebih lanjut penelitian dalam beberapa tahun terakhir, telah membuat rumit interpretasi hasil ini sehingga sekarang diketahui bahwa tes tersebut juga mengukur, untuk berbagai tingkat, fragmen PTH Nterminal selain PTH utuh
(80,81)

. Sekarang tampaknya bahwa beberapa aktivitas biologis

dapat dikaitkan dengan fragmen PTH N-terminal ini, seperti PTH 7-84. yang tampaknya 11

berlawanan arah dengan aksi PTH pada tulang

(68,82,83)

. Hal ini terus menjadi bidang


(84)

penelitian aktif. Perkembangan teknik assay PTH lebih lanjut telah memperkenalkan tes yang sekarang lebih spesifik untuk molekul PTH utuh (1-84) . Pengujian ini telah

berperan dalam mengungkap aksi biologis PTH fragmen N-terminal, seperti PTH 7-84. Banyak yang perlu dipelajari tentang biologi dan efek PTH fragmen tersebut sebelum aplikasi klinis dan pengambilan keputusan klinis menggunakan pengukuran atau rasio antara PTH 1-84 dan PTH fragmen seperti 7-84 dapat didefinisikan. Generasi kedua, tes yang lebih spesifik untuk PTH 1-84 tidak tersedia secara luas, dan, dengan demikian, terdapat ketergantungan lebih pada tes " PTH utuh " dari jenis generasi pertama, yang tampaknya dapat dilakukan dengan baik dalam praktek klinis. Namun, meskipun tes pada individu dapat memberi hasil baik, ada cukup banyak variasi dalam hasil yang diperoleh dengan tes dari produsen yang berbeda, terutama karena tingkat reaktivitas silang dengan PTH fragmen N-terminal yang berada dalam sirkulasi (79,85). Upaya sedang dilakukan, dipelopori oleh Yayasan Ginjal Nasional, mencoba untuk memberikan standar biologis yang dapat digunakan dokter dan peneliti untuk membantu dalam interpretasi hasil PTH. Sejumlah penanda biologis pembentukan tulang dan resorpsi tulang dapat digunakan dalam hubungannya dengan pengukuran ion mineral dan PTH untuk mengukur aktivitas sel. Dari jumlah tersebut, tampaknya alkaline phosphatase dan tulang-spesifik basa fosfatase adalah protein yang paling berguna dalam hal ini, dan lainnya, seperti osteocalcin, procollagen, propeptides, produk kerusakan kolagen, tartrat tahan asam fosfatase, dan kolagen C-terminal telopeptide, tidak menambah nilai klinis, dan banyak pekerjaan lebih lanjut perlu dilakukan untuk mencoba memperoleh penilaian biokimia bermakna dari aktivitas sel tulang. IV. Pencegahan dan Manajemen Penyakit Metabolik Tulang pada CKD Tujuan pengelolaan penyakit tulang metabolik pada pasien dengan CKD adalah untuk mempertahankan tingkat kalsium dan fosfor darah mendekati normal, melakukan tindakan untuk mencegah perkembangan ke tingkat yang lebih parah, memulai pengobatan hiperparatiroidisme dan untuk mencegah perkembangan hiperplasia paratiroid. Tujuan tambahan adalah untuk mencegah kalsifikasi ekstraskeletal dan untuk menghindari oversupresi pergantian tulang apabila adinamik tulang mungkin terjadi. Hal ini juga diperlukan untuk menghindari akumulasi dari bahan yang dapat menjadi racun bagi tulang, seperti aluminum. Inti dalam pencegahan dan pengelolaan penyakit metabolik tulang dalam praktik klinis adalah kemampuan untuk melakukan campur tangan di awal perjalanan CKD, ketika proses ini dimulai, dengan menggunakan 12

pendekatan "perawatan bertingkat" seperti diilustrasikan pada Gambar 4. Gangguan dalam regulasi homeostasis kalsium dan fosfat perlu dievaluasi dengan pengukuran PTH saat LFG berkurang. Jika PTH meningkat, maka kadar vitamin D harus dievaluasi dan diobati jika diperlukan. Data terbaru telah memunculkan pertimbangan penting lain dalam penyakit ginjal saat ini yaitu faktor risiko kekurangan vitamin D, dan kadar 2,5 - hidroksi vitamin D, bentuk penyimpanan utama vitamin D dan indeks terbaik dari nutrisi vitamin D, yang ditemukan sangat rendah di sebagian besar pasien dengan CKD (37). Rekomendasi terbaru adalah untuk memperbaiki kekurangan ini dengan pemberian preparat vitamin D seperti ergocalciferol dengan dosis cukup untuk meningkatkan kadar 2,5-hidroksi vitamin D di atas 30 ng/ml. Efikasi klinis dari hal tersebut masih harus dibuktikan berkaitan dengan pencegahan hiperparatiroidisme. Diet pembatasan fosfor dapat digunakan dalam CKD awal untuk mengendalikan perkembangan hiperparatiroidisme, meskipun pembatasan protein harus dilakukan dengan hati-hati untuk menghindari kekurangan gizi. Langkahlangkah lain yang telah terbukti sukses termasuk suplemen kalsium, penggunaan pengikat fosfat dan penggunaan vitamin D sterol seperti calcitriol prohormones alfacalcidol
(89) (87) (86)

, vitamin D

dan doxercalciferol
(78)

(88)

, dan analog vitamin D paricalcitol

. Pedoman praktek juga menunjukkan bahwa pembatasan jumlah pengikat fosfat , karena beberapa data yang menunjukkan

berbasis kalsium juga dipertimbangkan

bahwa besar beban kalsium dapat berkontribusi pada perkembangan kalsifikasi vaskular pada pasien yang mengalami ESRD dan menjalani hemodialisis. Pengenalan nonkalsium yang mengandung pengikat fosfat dapat memfasilitasi pembatasan asupan kalsium, sebagai contoh yaitu sevelamer hidroklorida sangat berguna pada pasien yang sedang menjalani dialisis untuk membantu kontrol serum fosfor sekaligus membatasi asupan kalsium ke nilai yang dianjurkan
(90)

. Sevelamer telah terbukti berhubungan


(91)

dengan penurunan perkembangan kalsifikasi vaskular

. Baru-baru ini diperkenalkan


(90)

lantanum karbonat juga telah terbukti menjadi pengikat fosfat yang efektif yang juga dapat memfasilitasi kontrol fosfor sekaligus membatasi asupan kalsium . Pada

penyakit ginjal lanjut, penggunaan sterol vitamin D aktif dapat berguna dalam pengendalian hiperparatiroidisme, dan persiapan beberapa saat tersedia dalam hal ini. Hormon calcitriol yang asli tersedia dalam sediaan oral dan intravena dan bersifat efektif tetapi memiliki rentang jendela terapi yang cukup sempit antara efikasi dan toksisitas. Vitamin D sterol lain telah diperkenalkan, seperti prohormon vitamin D, 1 -Hidroksivitamin D3 dan 1 - -Hidroksivitamin D2. Kedua sterol ini mengalami 13

hidroksilasi di hati menjadi 1-25-dihidroksivitamin D3 dan 1-25-dihidroksi vitamin D2. Sedangkan dalam rentang terapi, ada sedikit perbedaan antara vitamin D2 dan prohormon vitamin D3 untuk meningkatkan kalsium dan fosfor, namun tampaknya toksisitas yang lebih rendah dimiliki sterol vitamin D2 saat diberikan pada dosis tinggi, efek yang mungkin disebabkan jalur metabolik alternatif (92,93). Pendekatan lain dilakukan dengan menggunakan analog vitamin D, dengan melakukan modifikasi pada struktural molekul vitamin D untuk mencapai selektivitas penekanan PTH sambil meminimalkan efek kalsium dan fosfor. Tiga analog tersebut telah diperkenalkan: 19-nor-1 ,25-dihydroksivitamin D2 26,27-hexafluorocalcitriol
(96) (94) (95)

, 22-oxacalcitriol

, dan

. 19-Nor-1 ,25-dihydroksivitamin D2 secara luas digunakan

di Amerika Serikat dan terbukti efektif dengan toksisitas yang agak lebih rendah daripada sterol calcitriol asli(97). Analog tersebut digunakan pada awalnya dalam bentuk intravena pada pasien yang menjalani hemodialisis tapi sekarang tersedia dalam bentuk oral dan sedang digunakan pada CKD derajat 3 dan 4
(89)

. Meskipun pada hewan

percobaan terdapat perbedaan yang signifikan dalam sifat berbagai analog vitamin D dalam hal efek pada penyerapan kalsium dan fosfor serta pada kalsifikasi vaskular (98-100), namun tidak ada studi banding dari analog vitamin D berkaitan dengan keamanan dan kemanjuran pada pasien. Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat pengamatan menarik tentang efek positif pemberian sterol vitamin D pada pasien yang menjalani hemodialisis dapat dikaitkan dengan peningkatan survival rate dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima sterol vitamin D
(101)

. Mekanisme untuk efek tersebut tidak diketahui, tetapi

menimbulkan pertimbangan bahwa efek vitamin D nonklasikal mungkin memainkan peran. Demikian pula, studi retrospektif dari pasien yang dirawat dengan calcitriol dibandingkan dengan mereka yang menerima paricalcitol menunjukkan bahwa tampaknya ada manfaat peningkatan survival rate dengan adanya pemberian vitamin D analog paricalcitol
(102)

. Sekali lagi, mekanisme efek tersebut tidak diketahui dan jelas

membutuhkan studi lebih rinci. Cinacalcet calcimimetic merupakan agen terapi lain untuk kontrol pada pasien dengan hiperparatiroidisme ESRD dan telah terbukti efektif dalam mengurangi kadar PTH
(103.104)

. Agen ini, yang merupakan aktivator alosterik kalsium-sensing reseptor,

menghasilkan penurunan serum kalsium dan dapat memfasilitasi dalam menjaga konsentrasi serum kalsium dalam target yang disarankan. Terapi cinacalcet juga

menghasilkan penurunan kecil dalam konsentrasi fosfor pada pasien dengan ESRD yang 14

juga menguntungkan dalam memenuhi pedoman praktik. Pendekatan ini sangat berguna bagi pasien yang memiliki kalsium dan fosfor serum di atas batas atas normal dan di mana penggunaan vitamin D sterol mungkin bermasalah. Terapi Calcimimetic dapat digunakan dalam kombinasi dengan semua pendekatan terapi yang telah dibahas diatas. Hasil dari penelitian rinci dalam 4 dekade terakhir, telah ada kemajuan yang cukup besar dalam pemahaman patofisiologi berbagai pola penyakit metabolik tulang pada CKD. Pengamatan ini telah menyebabkan pendekatan rasional untuk terapi dan pengenalan agen terapi baru yang dapat digunakan untuk memodifikasi komplikasi penyakit ginjal ini. Pendekatan juga terus mengarah pada pengungkapan hal-hal baru yang membutuhkan penyelidikan, seperti upaya untuk memahami dan memodifikasi kalsifikasi vaskular, untuk memahami peran biologis N-terminal dari fragmen PTH, dan untuk memahami makna biologis nonklasikal dari vitamin D. Diharapkan dengan

kemajuan ini kondisi kesehatan pasien dengan CKD dapat ditingkatkan.

Gambar 4. Pendekatan Perawatan bertahap untuk pencegahan dan penatalaksanaan hiperparatiroid sekunder pada CKD.

15

BAB III PENUTUP

A. Simpulan 1. Gangguan metabolik tulang adalah suatu komplikasi umum dari penyakit ginjal kronis (CKD) dan merupakan bagian dari spektrum yang luas dari gangguan metabolisme mineral yang dapat berdampak ke skeletal maupun ekstraskeletal. 2. Spektrum Penyakit Tulang Metabolik ditandai dengan adanya abnormalitas kalsium, fosfor, hormon paratiroid (PTH), dan metabolisme vitamin D; abnormalitas regenerasi tulang (turnover), mineralisasi, volume, pertumbuhan liniar, dan kekuatannya; kalsifikasi vaskular atau jaringan lunak . 3. Patogenesis dasar dari penyakit tulang metabolik adalah tingginya regenerasi tulang akibat hiperparatirodisme sekunder, rendahnya regenerasi tulang akibat hipoparatiroidisme relatif dan proses sistemik lain yang telah ada sebelumnya. 4. Manifestasi klinik Penyakit Tulang Metabolik pada CKD dapat non-spesifik seperti rasa sakit dan kekakuan pada sendi, ruptur tendon spontan, rentan terhadap fraktur, kelemahan otot proksimal, dan dapat berupa asimtomatik skeletal yang mungkin terjadi manifestasi ekstraskeletal seperti kalsifikasi pembuluh darah pada sistem kardiovaskular. 5. Pencegahan dan manajemen Penyakit Tulang Metabolik pada CKD memiliki tujuan utama dan tambahan. Tujuan utamanya adalah untuk mempertahankan tingkat kalsium dan fosfor darah mendekati normal, melakukan tindakan untuk mencegah perkembangan ke tingkat yang lebih parah, memulai pengobatan hiperparatiroidisme dan untuk mencegah perkembangan hiperplasia paratiroid. Tujuan tambahannyya adalah untuk mencegah kalsifikasi ekstraskeletal dan dapat menghindari oversupresi tulang bila terjadi adinamik tulang. B. Saran 1. Diharapkan para klinisi dapat melakukan pencegahan dan pengelolaan penyakit metabolik tulang dalam praktik klinis dan dapat melakukan campur tangan di awal perjalanan CKD ketika proses ini dimulai, agar menghasilkan output yang lebih baik.

16

DAFTAR PUSTAKA 1. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G:Definition, evaluation, and classification of renal osteodys-trophy: A position statement from Kidney Disease: Im-proving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69: 19451953, 2006 2. Reiss E, Canterbury JM, Kanter A: Circulating parathyroid hormone concentration in chronic renal insufficiency. Arch Intern Med 124: 417 422, 1969 3. Arnaud CD: Hyperparathyroidism and renal failure. Kid-ney Int 4: 89 95, 1973\ 4. Slatopolsky E, Caglar S, Pennell JP, Taggart DD, Canter-bury JM, Reiss E, Bricker NS: On the pathogenesis of hyperparathyroidism in chronic experimental renal insuf-ficiency in the dog. J Clin Invest 50: 492 499, 1971 5. Slatopolsky E, Caglar S, Gradowska L, Canterbury J, Reiss E, Bricker NS: On the prevention of secondary hyperpara-thyroidism in experimental chronic renal disease using proportional reduction of dietary phosphorus intake. Kidney Int 2: 147151, 1972 6. Slatopolsky E, Bricker NS: The role of phosphorus restric-tion in the prevention of secondary hyperparathyroidism in chronic renal disease. Kidney Int 4: 141145, 1973 7. Slatopolsky E, Delmez JA: Pathogenesis of secondary hy-perparathyroidism. Am J Kidney Dis 23: 229 236, 1994 8. Bricker NS: On the pathogenesis of the uremic state. An exposition of the trade-off hypothesis. N Engl J Med 286:10931099, 1972 9. Laflamme GH, Jowsey J: Bone and soft tissue changes withoral phosphate supplements. J Clin Invest 51: 2834 2840,1972 10. Jowsey J, Reiss E, Canterbury JM: Long-term effects of high phosphate intake on parathyroid hormone levels and bone metabolism. Acta Orthop Scand 45: 801 808, 1974 11. Rutherford WE, Bordier P, Marie P, Hruska K, Harter H, Greenwalt A, Blondin J, Haddad J, Bricker N, Slatopolsky E: Phosphate control and 25-hydroxycholecalciferol administration in preventing experimental renal osteodystro-phy in the dog. J Clin Invest 60: 332341, 1977 12. Portale AA, Booth BE, Halloran BP, Morris RCJ: Effect of dietary phosphorus on circulating concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and immunoreactive parathyroid hormone in children with moderate renal insufficiency. J Clin Invest 73: 1580 1589, 1984 13. Wilson L, Felsenfeld A, Drezner MK, Llach F: Altered divalent ion metabolism in early renal failure: Role of 1,25(OH)2D. Kidney Int 27: 565573, 1985 14. Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F: The impor-tance of dietary calcium and phosphorous in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure. Am J Kidney Dis 29: 496 502, 1997 15. Lopez-Hilker S, Galceran T, Chan YL, Rapp N, Martin KJ, Slatopolsky E: Hypocalcemia may not be essential for the development of secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure. J Clin Invest 78: 10971102, 1986 16. Tanaka Y, Deluca HF: The control of 25-hydroxyvitamin D metabolism by inorganic phosphorus. Arch Biochem Biophys 154: 566 574, 1973 17. Slatopolsky E, Finch J, Denda M, Ritter C, Zhong M, Dusso A, MacDonald PN, Brown AJ: Phosphorus restriction pre-vents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest 97: 2534 2540, 1996 18. Almaden Y, Hernandez A, Torregrosa V, Canalejo A, Sa-bate L, Fernandez Cruz L, Campistol JM, Torres A, Rodri-guez M: High phosphate level directly stimulates parathyroid hormone secretion and synthesis by human parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol 9: 18451852, 1998

17

19. Almaden Y, Canalejo A, Hernandez A, Ballesteros E, Gar-cia-Navarro S, Torres A, Rodriguez M: Direct effect of phosphorus on PTH secretion from whole rat parathyroid glands in vitro. J Bone Miner Res 11: 970 976, 1996 20. Kilav R, Silver J, Naveh-Many T: Parathyroid hormone gene expression in hypophosphatemic rats. J Clin Invest 96:327333, 1995 21. Yalcindag C, Silver J, Naveh-Many T: Mechanism of in-creased parathyroid hormone mRNA in experimental ure-mia: Roles of protein RNA binding and RNA degradation. J Am Soc Nephrol 10: 25622568, 1999 22. Sela-Brown A, Naveh-Many T, Silver J: Transcriptional and post-transcriptional regulation of PTH gene expression by vitamin D, calcium and phosphate. Miner Electrolyte Metab 25: 342344, 1999 23. Sela-Brown A, Silver J, Brewer G, Naveh-Many T: Identi-fication of AUF1 as a parathyroid hormone mRNA 3-untranslated region-binding protein that determines parathyroid hormone mRNA stability. J Biol Chem 275: 7424 7429, 2000 24. Almaden Y, Canalejo A, Ballesteros E, Anon G, Rodriguez M: Effect of high extracellular phosphate concentration on arachidonic acid production by parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol 11: 17121718, 2000 25. Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N, Silver J: Parathy-roid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphate, and vitamin D. J Clin Invest 96: 1786 1793, 1995 26. Yi H, Fukagawa M, Yamato H, Kumagai M, Watanabe T, Kurokawa K: Prevention of enhanced parathyroid hor-mone secretion, synthesis and hyperplasia by mild dietary phosphorus restriction in early chronic renal failure in rats: Possible direct role of phosphorus. Nephron 70: 242248, 1995 27. Denda M, Finch J, Slatopolsky E: Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and second-ary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis 28: 596 602, 1996 28. Dusso AS, Pavlopoulos T, Naumovich L, Lu Y, Finch J, Brown AJ, Morrissey J, Slatopolsky E: p21(WAF1) and transforming growth factor-alpha mediate dietary phosphate regulation of parathyroid cell growth. Kidney Int 59: 855 865, 2001 29. Dusso AS, Sato T, Arcidiacono MV, Alvarez-Hernandez D, Yang J, Gonzalez-Suarez I, Tominaga Y, Slatopolsky E: Pathogenic mechanisms for parathyroid hyperplasia. Kid-ney Int Suppl 102: S8 S11, 2006 30. Cozzolino M, Lu Y, Sato T, Yang J, Suarez IG, Brancaccio D, Slatopolsky E, Dusso AS: A critical role for enhanced TGF-alpha and EGFR expression in the initiation of parathyroid hyperplasia in experimental kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 289: F1096 F1102, 2005 31. Tatsumi S, Segawa H, Morita K, Haga H, Kouda T, Yamamoto H, Inoue Y, Nii T, Katai K, Taketani Y, Miy-amoto KI, Takeda E: Molecular cloning and hormonal reg-ulation of PiT-1, a sodium-dependent phosphate cotrans-porter from rat parathyroid glands. Endocrinology 139: 16921699, 1998 32. Ritz E, Seidel A, Ramisch H, Szabo A, Bouillon R: Atten-uated rise of 1,25 (OH)2 vitamin D3 in response to para-thyroid hormone in patients with incipient renal failure. Nephron 57: 314 318, 1991 33. Perwad F, Azam N, Zhang MY, Yamashita T, Tenenhouse HS, Portale AA: Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice. Endocrinology 146: 5358 5364, 2005 34. Fukagawa M, Kazama JJ: With or without the kidney: The role of FGF23 in CKD. Nephrol Dial Transplant 20: 12951298, 2005

18

35. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Col-lerone G, Juppner H, Wolf M: Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 16: 22052215, 2005 36. Nykjaer A, Dragun D, Walther D, Vorum H, Jacobsen C, Herz J, Melsen F, Christensen EI, Willnow TE: An endo-cytic pathway essential for renal uptake and activation of the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell 96: 507515, 1999 37. Gonzalez EA, Sachdeva A, Oliver DA, Martin KJ: Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease. A single center observational study. Am J Nephrol 24: 503510, 2004 38. Merke J, Hugel U, Zlotkowski A, Szabo A, Bommer J, Mall G, Ritz E: Diminished parathyroid 1,25(OH)2D3 receptors in experimental uremia. Kidney Int 32: 350 353, 1987 39. Korkor AB: Reduced binding of [3H]1,25-dihydroxyvita-min D3 in the parathyroid glands of patients with renal failure. N Engl J Med 316: 15731577, 1987 40. Brown AJ, Dusso A, Lopez-Hilker S, Lewis-Finch J, Grooms P, Slatopolsky E: 1,25(OH)2D receptors are de-creased in parathyroid glands from chronically uremic dogs. Kidney Int 35: 19 23, 1989 41. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y, Fukagawa M, Kuro-kawa K, Seino Y: Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest 92: 1436 1443, 1993 42. Patel SR, Ke HQ, Vanholder R, Koenig RJ, Hsu CH: Inhi-bition of calcitriol receptor binding to vitamin D response elements by uremic toxins. J Clin Invest 96: 50 59, 1995 43. Sawaya BP, Koszewski NJ, Qi Q, Langub MC, Monier-Faugere MC, Malluche HH: Secondary hyperparathyroid-ism and vitamin D receptor binding to vitamin D response elements in rats with incipient renal failure. JamSoc Nephrol 8: 271278, 1997 44. Gogusev J, Duchambon P, Hory B, Giovannini M, Goureau Y, Sarfati E, Drueke TB: Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int 51: 328 336, 1997 45. Kifor O, Moore FD Jr, Wang P, Goldstein M, Vassilev P, Kifor I, Hebert SC, Brown EM: Reduced immunostaining for the extracellular Ca2-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 81: 1598 1606, 1996 46. Lewin E, Garfia B, Recio FL, Rodriguez M, Olgaard K: Persistent downregulation of calcium-sensing receptor mRNA in rat parathyroids when severe secondary hyperparathyroidism is reversed by an isogenic kidney trans-plantation. J Am Soc Nephrol 13: 2110 2116, 2002 47. Ritter CS, Martin DR, Lu Y, Slatopolsky E, Brown AJ: Reversal of secondary hyperparathyroidism by phosphate restriction restores parathyroid calcium-sensing receptor expression and function. J Bone Miner Res 17: 2206 2213, 2002 48. Mizobuchi M, Hatamura I, Ogata H, Saji F, Uda S, Shiizaki K, Sakaguchi T, Negi S, Kinugasa E, Koshikawa S, Akizawa T: Calcimimetic compound upregulates de-creased calcium-sensing receptor expression level in para-thyroid glands of rats with chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 15: 2579 2587, 2004 49. Wada M, Nagano N, Furuya Y, Chin J, Nemeth EF, Fox J: Calcimimetic NPS R-568 prevents parathyroid hyperplasia in rats with severe secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 57: 50 58, 2000 50. Wada M, Furuya Y, Sakiyama J, Kobayashi N, Miyata S, Ishii H, Nagano N: The calcimimetic compound NPS R-568 suppresses parathyroid cell proliferation in rats with renal insufficiency. Control of parathyroid cell growth via a calcium receptor. J Clin Invest 100: 29772983, 1997

19

51. Silver J, Russell J, Sherwood LM: Regulation by vitamin D metabolites of messenger ribonucleic acid for prepropara-thyroid hormone in isolated bovine parathyroid cells. Proc Natl Acad Sci U S A 82: 4270 4273, 1985 52. Russell J, Lettieri D, Sherwood LM: Suppression by 1,25(OH)2D3 of transcription of the pre-proparathyroid hormone gene. Endocrinology 119: 2864 2866, 1986 53. Brown AJ, Zhong M, Finch J, Ritter C, McCracken R, Mor-rissey J, Slatopolsky E: Rat calcium-sensing receptor is regulated by vitamin D but not by calcium. Am J Physiol 270: F454 F460, 1996 54. Naveh-Many T, Marx R, Keshet E, Pike JW, Silver J: Reg-ulation of 1,25dihydroxyvitamin D3 receptor gene expres-sion by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the parathyroid in vivo. J Clin Invest 86: 1968 1975, 1990 55. Kremer R, Bolivar I, Goltzman D, Hendy GN: Influence of calcium and 1,25dihydroxycholecalciferol on proliferation and proto-oncogene expression in primary cultures of bo-vine parathyroid cells. Endocrinology 125: 935941, 1989 56. Cozzolino M, Lu Y, Finch J, Slatopolsky E, Dusso AS: p21WAF1 and TGF-alpha mediate parathyroid growth ar-rest by vitamin D and high calcium. Kidney Int 60: 2109 2117, 2001 57. Panda DK, Miao D, Bolivar I, Li J, Huo R, Hendy GN, Goltzman D: Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D-1al-pha-hydroxylase and vitamin D receptor demonstrates independent and interdependent effects of calcium and vi-tamin D on skeletal and mineral homeostasis. J Biol Chem 279: 16754 16766, 2004 58. Arnold A, Brown MF, Urena P, Gaz RD, Sarfati E, Drueke TB: Monoclonality of parathyroid tumors in chronic renal failure and in primary parathyroid hyperplasia. J Clin In-vest 95: 20472053, 1995 59. Ritter CS, Finch JL, Slatopolsky EA, Brown AJ: Parathyroid hyperplasia in uremic rats precedes down-regulation of the calcium receptor. Kidney Int 60: 17371744, 2001 60. Evanson JM: The response to the infusion of parathyroid extract in hypocalcaemic states. Clin Sci 31: 6375, 1966 61. Massry SG, Coburn JW, Lee DB, Jowsey J, Kleeman CR: Skeletal resistance to parathyroid hormone in renal failure. Studies in 105 human subjects. Ann Intern Med 78: 357364, 1973 62. Somerville PJ, Kaye M: Evidence that resistance to the calcemic action of parathyroid hormone in rats with acute uremia is caused by phosphate retention. Kidney Int 16: 552 560, 1979 63. Somerville PJ, Kaye M: Resistance to parathyroid hormone in renal failure: Role of vitamin D metabolites. Kidney Int 14: 245254, 1978 64. Massry SG, Stein R, Garty J, Arieff AI, Coburn JW, Norman AW, Friedler RM: Skeletal resistance to the calcemic action of parathyroid hormone in uremia: Role of 1,25 (OH)2 D3. Kidney Int 9: 467 474, 1976 65. Galceran T, Martin KJ, Morrissey JJ, Slatopolsky E: Role of 1,25-dihydroxyvitamin D on the skeletal resistance to para-thyroid hormone. Kidney Int 32: 801 807, 1987 66. Olgaard K, Arbelaez M, Schwartz J, Klahr S, Slatopolsky E: Abnormal skeletal response to parathyroid hormone in dogs with chronic uremia. Calcif Tissue Int 34: 403 407, 1982 67. Picton ML, Moore PR, Mawer EB, Houghton D, Freemont AJ, Hutchison AJ, Gokal R, Hoyland JA: Down-regulation of human osteoblast PTH/PTHrP receptor mRNA in endstage renal failure. Kidney Int 58: 1440 1449, 2000 68. Slatopolsky E, Finch J, Clay P, Martin D, Sicard G, Singer G, Gao P, Cantor T, Dusso A: A novel mechanism for skeletal resistance in uremia. Kidney Int 58: 753761, 2000 69. Gonzalez E, Martin K: Aluminum and renal osteodystro-phy: A diminishing clinical problem. Trends Endocrinol Metab 3: 371375, 1992 20

70. Malluche HH, Mawad H, Monier-Faugere MC: The impor-tance of bone health in endstage renal disease: out of the frying pan, into the fire? Nephrol Dial Transplant 19[Suppl 1]: i9 i13, 200471. Torres A, Lorenzo V, Hernandez D, Rodriguez JC, Con-cepcion MT, Rodriguez AP, Hernandez A, de Bonis E, Darias E, Gonzalez-Posada JM, et al.: Bone disease in pre-dialysis, hemodialysis, and CAPD patients: Evidence of a better bone response to PTH. Kidney Int 47: 1434 1442, 1995 72. Hernandez D, Concepcion MT, Lorenzo V, Martinez ME, Rodriguez A, De Bonis E, Gonzalez-Posada JM, Felsenfeld AJ, Rodriguez M, Torres A: Adynamic bone disease with negative aluminium staining in predialysis patients: Prev-alence and evolution after maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant 9: 517523, 1994 73. Couttenye MM, DHaese PC, Verschoren WJ, Behets GJ, Schrooten I, De Broe ME: Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int 56: S70 S76, 1999 74. Gonzalez EA, Lund RJ, Martin KJ, McCartney JE, Tondravi MM, Sampath TK, Hruska KA: Treatment of a murine model of high-turnover renal osteodystrophy by exoge-nous BMP-7. Kidney Int 61: 13221331, 2002 75. Lund RJ, Davies MR, Brown AJ, Hruska KA: Successful treatment of an adynamic bone disorder with bone mor-phogenetic protein-7 in a renal ablation model. JamSoc Nephrol 15: 359 369, 2004 76. Shanahan CM: Mechanisms of vascular calcification in re-nal disease. Clin Nephrol 63: 146 157, 2005 77. Moe SM: Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 36[Suppl 2]: 51 62, 2006 78. Eknoyan G, Levin A, Levin NW: Bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 42: 1201, 2003 79. Martin KJ, Akhtar I, Gonzalez EA: Parathyroid hormone: New assays, new receptors. Semin Nephrol 24: 39, 2004 80. Brossard JH, Cloutier M, Roy L, Lepage R, Gascon-Barre M, DAmour P: Accumulation of a non-(1-84) molecular form of parathyroid hormone (PTH) detected by intact PTH assay in renal failure: Importance in the interpretation of PTH values. J Clin Endocrinol Metab 81: 39233929, 1996 81. DAmour P, Brossard JH, Rousseau L, Nguyen-Yamamoto L, Nassif E, Lazure C, Gauthier D, Lavigne JR, Zahradnik RJ: Structure of non-(1-84) PTH fragments secreted by parathyroid glands in primary and secondary hyperpara-thyroidism. Kidney Int 68: 998 1007, 2005 82. Nguyen-Yamamoto L, Rousseau L, Brossard JH, Lepage R,DAmour P: Synthetic carboxyl-terminal fragments of parathyroid hormone (pth) decrease ionized calcium concentration in rats by acting on a receptor different from the pth/pth-related peptide receptor. Endocrinology 142: 1386 1392, 2001 83. Langub MC, Monier-Faugere MC, Wang G, Williams JP, Koszewski NJ, Malluche HH: Administration of PTH-(7-84) antagonizes the effects of PTH-(1-84) on bone in rats with moderate renal failure. Endocrinology 144: 11351138, 2003 84. Gao P, Scheibel S, DAmour P, John MR, Rao SD, Schmidt-Gayk H, Cantor TL: Development of a novel immunora-diometric assay exclusively for biologically active whole parathyroid hormone 1-84: Implications for improvement of accurate assessment of parathyroid function. J Bone Miner Res 16: 605 614, 2001 85. Souberbielle JC, Boutten A, Carlier MC, Chevenne D, Cou-maros G, Lawson-Body E, Massart C, Monge M, Myara J, Parent X, Plouvier E, Houillier P: Inter-method variability in PTH measurement: Implication for the care of CKD patients. Kidney Int 70: 345350, 2006

21

86. Ritz E, Kuster S, Schmidt-Gayk H, Stein G, Scholz C, Kraatz G, Heidland A: Low-dose calcitriol prevents the rise in 1,84-iPTH without affecting serum calcium and phos-phate in patients with moderate renal failure (prospective placebo-controlled multicentre trial). Nephrol Dial Trans-plant 10: 2228 2234, 1995 87. Brandi L, Nielsen PK, Bro S, Daugaard H, Olgaard K: Long-term effects of intermittent oral alphacalcidol, cal-cium carbonate and low-calcium dialysis (1.25 mmol L-1) on secondary hyperparathyroidism in patients on contin-uous ambulatory peritoneal dialysis. J Intern Med 244: 121 131, 1998 88. Coburn JW, Maung HM, Elangovan L, Germain MJ, Lind-berg JS, Sprague SM, Williams ME, Bishop CW: Doxercal-ciferol safely suppresses PTH levels in patients with sec-ondary hyperparathyroidism associated with chronic kidney disease stages 3 and 4. Am J Kidney Dis 43: 877 890, 2004 89. Coyne D, Acharya M, Qiu P, Abboud H, Batlle D, Rosan-sky S, Fadem S, Levine B, Williams L, Andress DL, Sprague SM: Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. Am J Kidney Dis 47: 263276, 2006 90. Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E: Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 15: 559, 2000 91. Chertow GM, Burke SK, Raggi P: Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemo-dialysis patients. Kidney Int 62: 245252, 2002 92. Sjoden G, Smith C, Lindgren U, DeLuca HF: 1alpha-Hy-droxyvitamin D2 is less toxic than 1alpha-hydroxyvitamin D3 in the rat. Proc Soc Exp Biol Med 178: 432 436, 1985 93. Mawer EB, Jones G, Davies M, Still PE, Byford V, Schr-oeder NJ, Makin HL, Bishop CW, Knutson JC: Unique 24-hydroxylated metabolites represent a significant pathway of metabolism of vitamin D2 in humans: 24-Hydroxyvitamin D2 and 1,24-dihydroxyvitamin D2 de-tectable in human serum. J Clin Endocrinol Metab 83: 2156 2166, 1998 94. Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J: 19-Nor-1-alpha25-dihydroxyvitamin D2 (pari-calcitol) safely and effectively reduces the levels of intact PTH in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 9: 14271432, 1998 95. Tsukamoto Y, Hanaoka M, Matsuo T, Saruta T, Nomura M, Takahashi Y: Effect of 22oxacalcitriol on bone histology of hemodialyzed patients with severe secondary hyperpara-thyroidism. Am J Kidney Dis 35: 458 464, 2000 96. Akiba T, Marumo F, Owada A, Kurihara S, Inoue A, Chida Y, Ando R, Shinoda T, Ishida Y, Ohashi Y: Controlled trial of falecalcitriol versus alfacalcidol in suppression of parathyroid hormone in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 32: 238 246, 1998 97. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D: Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 63: 14831490, 2003 98. Finch JL, Brown AJ, Slatopolsky E: Differential effects of 19-nor-1,25-(OH)2 D2 on calcium and phosphate resorp-tion in bone [Abstract]. J Am Soc Nephrol 8: 573A, 1997 99. Finch JL, Brown AJ, Slatopolsky E: Differential effects of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 and 19-nor-1,25-dihydroxy-vi-tamin D2 on calcium and phosphorus resorption in bone. J Am Soc Nephrol 10: 980 985, 1999 100. Hirata M, Katsumata K, Endo K, Fukushima N, Ohkawa H, Fukagawa M: In subtotally nephrectomized rats 22-oxacalcitriol suppresses parathyroid hormone with less risk of cardiovascular calcification or deterioration of re-sidual renal function than 1,25(OH)(2) vitamin D(3). Neph-rol Dial Transplant 18: 1770 1776, 2003 101. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, Lazarus JM, Hernan MA, Camargo CA Jr, Thadhani R: Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: A historical cohort study. J Am Soc Nephrol 16: 11151125, 2005 22

102. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R: Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 349: 446 456, 2003 103. Moe SM, Cunningham J, Bommer J, Adler S, Rosansky SJ, Urena-Torres P, Albizem MB, Guo MD, Zani VJ, Goodman WG, Sprague SM: Long-term treatment of secondary hy-perparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl. Nephrol Dial Transplant 20: 2186 2193, 2005 104. Goodman WG: Calcimimetic agents for the treatment of secondary hyperparathyroidism. Semin Nephrol 24: 460 463, 2004

23