METABOLISME PARACETAMOL DAN EKSRESINYA DALAM URINE

Eliminasi sebagian besar obat dari tubuh terdiri dari dua proses yaitumetabolisme (biotransformasi) dan ekskresi (Shargel, dkk, 2005). Seperti halnya biotransformasi, ekskresi suatu obat dan metabolitnya menyebabkan penurunankonsentrasi bahan berkhasiat dalam tubuh. Ekskresi dapat terjadi bergantungkepada sifat fisikokimia (bobot molekul, harga pKa, kelarutan, tekanan uap)(Mutschler, 1986). Obat yang dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi atau masih dalam bentuk asalnya. Obat atau metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada obat larutlemak, kecuali pada ekskresi melalui paru (Setiawati, 1995).Organ utama yang bertanggung jawab dalam biotransformasi obat adalahhati. Akan tetapi, jaringan intestinal, paru dan ginjal juga mengandung sejumlahenzim biotransformasi. Untuk beberapa obat rute pemakaian mempengaruhikecepatan metabolismenya. Obat-obat yang diberikan secara oral diabsorbsisecara normal dalam duodenal dari usus halus dan ditranport melalui pembuluhmesenterika menuju vena perta hepatik dan kemudian kehati sebelum ke sirkulasisistemik (Shargel, dkk, 2005).Pada proses biotransformasi molekul obat akan diubah menjadi lebih polar artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larau dalam lemak sehingga lebihmudah diekskresi melalui ginjal. Selainitu obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi ada obatyang metabolitnya sama aktif (seperti: klorpromazin, efedrin dan senyawa benzodiazepie), lebih aktif (seperti: fenasetin, dan kloralhidrat (menjadi parasetamol dan dikloroetanol)), atau lebih toksik. Ada obat yang merupakan calon obat justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi ini (Setiawati, 1995). Perubahan-perubahan biokimia yang terjadi dalam lingkup biotransformasidapat digolongkan menjadi 2: yaitu reakse fase I dan reaksi fase II (Schunack,1990). Fase II atau reaksi asintetik meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisissedangkan fas II atau reaksi sintetik meliputi konjugasi. Beberapa obat yangmempunyai molekul biokimia alami dapat menggunakan jalur metabolisme untuk senyawa normal dalam tubuh. Umumnya reaksi biotransformasi fase I terjadi danmenghasilkan suatu gugus fungsi pada molekul obat (Shargel, dkk 2005).Faktor yang mempengaruhi laju dan jalur metabolisme obat, dan pengaruhpengaruh utamanya dibagi menjadi: faktor internal (fisiologis dan patologis) dan faktor eksternal (eksogen). Pada eliminasi parasetamol dalam dosisterapetik normal umumnya dianggap sebagai salah satu minor analgesik yang paling aman, walaupun harus diperhatikan bahwa kelebihan dosis parasetamoldapat mengakibatkan nekrosis hati pada manusia maupun hewan (Gibson danSkett, 1991).Pada proses ekskresi obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi maupun dalam bentuk asalnya. Obat atau metabolit polar diekskresikan lebih cepat daripada obat larutlemak, kecuali ekskresi melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yangterpenting. Ekskresi disini merupakan resultan dari 3 proses, yakni filtrasi diglomerulus yang merupakan jaringan kapiler dapat melewatkan semua zat yanglebih kecil dari lbumin melalui celah antarsel endotelnya sehingga semua obat yang tidak terikat protein plasma mengalami filtrasi di ginjal, sekresi aktif ditubuli proksimal asam organik (penisilin, probenesid, salisilat, konjugatglukoronid, dan asam urat), dan reabsorpsi pasif di tubuli proksimal untuk bentuk non ion. Oleh karena itu untuk obat berupa elektrolit lemah proses reabsorpsi ini bergantung pada pH lumen tubuli yang menentukan derajat ionisasinya. Padaekskresi melalui ginjal menurun

pada gangguan fungsi ginjal sehingga dosis perluditurunkan atau interval pemberian diperpanjang (Mutschler, 1986).

Metabolisme parasetamol terjadi di hati. Metabolit utamanya meliputi senyawa sulfat yang tidak aktif dankonjugat glukoronida yang dikeluarkan lewat ginjal. Hanya sedikit jumlah parasetamol yang bertanggungjawab terhadap efek toksik (racun) yang diakibatkan oleh metabolit NAPQI (Nasetil-p- benzo-kuinon imina).Bila pasien mengkonsumsi parasetamol pada dosis normal, metabolit toksik NAPQI ini segeradidetoksifikasi menjadi konjugat yang tidak toksik dan segera dikeluarkan melalui ginjal (7). Namunapabila pasien mengkonsumsi parasetamol pada dosis tinggi, konsentrasi metabolit beracun ini menjadi jenuh sehingga menyebabkan kerusakan hati. http://www.apoteker.info/Topik%20Khusus/parasetamol.htm

Metabolisme parasetamol terjadi di hati. Metabolit utamanya meliputi senyawa sulfat yang tidak aktif dankonjugat glukoronida yang dikeluarkan lewat ginjal. Hanya sedikit jumlah parasetamol yang bertanggungjawab terhadap efek toksik (racun) yang diakibatkan oleh metabolit NAPQI (Nasetil-p- benzo-kuinon imina). Bila pasien mengkonsumsi parasetamol pada dosis normal, metabolit toksik NAPQIini segera didetoksifikasi menjadi konjugat yang tidak toksik dan segera dikeluarkan melalui ginjal (7). Namun apabila pasien mengkonsumsi parasetamol pada dosis tinggi, konsentrasi metabolit beracun inimenjadi jenuh sehingga menyebabkan kerusakan hati. http://seputarobat.blogspot.com/2009/06/parasetamol-obat-demam-dan-nyeri.html
Parasetamol yang diberikan secara oral diserap secara cepat dan mencapai kadar serum puncak dalam waktu 30 120 menit. Adanya makanan dalam lambung akan sedikit memperlambat penyerapan sediaan parasetamol lepas lambat. Parasetamol terdistribusi dengan cepat pada hampir seluruh jaringan tubuh. Lebih kurang 25% parasetamol dalam darah terikat pada protein plasma. Waktu paruh parasetamol adalah antara 1 3 jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma, 25% parasetamol terikat protein plasma, dan dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati. Parasetamol diekskresikan melalui urine sebagai metabolitnya, yaitu asetaminofen glukoronid, asetaminofen sulfat, merkaptat dan bentuk yang tidak berubah. Sebagian asetaminofen 80% dikonjugasi dengan asam glukoronat dan sebagian kecil lainnya dengan asam sulfat. Selain itu dapat mengalami hidroksilasi. Metabolit hasil hidroksilasi ini dapat menimbulkan methemoglobinemia dan hemolisis eritrosit. Obat ini diekskresi melalui ginjal, sebagian kecil sebagai parasetamol (3%) dan sebagian besar dalam bentuk terkonjugasi. Suatu metabolit terhidroksilasi (N- acetyl-p-benzoquinoneimine), selalu diproduksi dengan jumlah yang sedikit oleh isoenzim sitokrom P450 (terutama CYP2E1 dan CYP3A4) didalam hati dan

ginjal. Metabolit ini selalu terdetoksifikasi melalui konjugasi dengan glutasion, tetapi dapat terjadi akumulasi diikuti dengan overdosis parasetamol dan menyebabkan kerusakan jaringan (Sweetman, 2002).

Parasetamol dimetabolisme terutama di hati. Parasetamol dan dua senyawa metabolit primer sangat aman. Sekitar 90% dari dosis parasetamol akan dikombinasikan dengan glukuronat dan sulfat sebelum dikeluarkan. Dari 10% sisanya, sekitar 5% akan meninggalkan tubuh berubah dan yang 5% akan teroksidasi menjadi benzoquinoneimine. benzoquinoneimine tersebut kemudian dikombinasikan dengan glutathione dan menjadi dimetabolisme ke sistein dan mercapturate senyawa sebelum aman diekskresikan melalui ginjal. Karena mereka telah mendengar bahwa dosis besar parasetamol dapat merusak hati, beberapa orang secara keliru percaya bahwa dosis kecil parasetamol karena itu harus mampu menyebabkan kerusakan kecil ke hati.Diambil jangka panjang, dalam dosis terapi yang tepat, hati dan organ lainnya tidak boleh dirugikan oleh parasetamol.

Asetaminofen diabsorpsi cepat dan sempurna oleh saluran cerna. Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 30-60 menit, waktu paruh antara 1-3 jam, danrelatif tidak dipengaruhi oleh fungsi ginjal. Asetaminofen relatif didistribusikan secaramerata ke seluruh jaringan tubuh. Sekitar 25 % asetaminofen terikat oleh protein plasma. Metabolisme oleh hati dan diubah menjadi asetaminofen sulfat (60 %) dangl ukoronida (35 %) yang secara farmakologi tidak aktif. Suatu metabolit minor sebagai produk dari hidroksilasi tetapi sagat aktif (N-asetil-p-benzokuinoneimine/NAPQI). Penting pada dosis besar karena bersifat toksik terhadap hepar dan ginjal. Sebagian besar (90100 %) asetaminofen diekskresikan lewat ginjal dalam bentuk metabolitnya.Hanya sebagian kecil (3-5 %) diekskresikan dalam bentuk utuh.Mekanisme parasetamol dalam menyebabkan kerusakan hati dapat dilihatseperti pada gambar di bawah. Parasetamol biasanya akan diubah oleh sitokrom P450menjadi metabolit yang sangat reaktif, N-asetil-p-benzoquinoneimine (NAPQI).Biasanya NAPQI secara cepat didetoksifikasi oleh cadangan glutation sel. Glutationdalam bentuk pereduksi aktifnya mengandung gugus sulfinil yang akan berikatandenga n NAPQI. Reaksi tersebut menghasilkan pembentukan konjugat sistein dan asammerkapturat yang akan diekskresikan dalam urin. Pada saat keracunan parasetamol, jumlah dan kecepatan pembentukan NAPQI dapat melebihi kemampuan hepar unt uk mengisi kembali persediaan cadangan glutation.