Anda di halaman 1dari 13

Medical

Genetics

Pemahaman struktur inti sel Inti sel dilapisi membrane inti berisi pita DNA (benang-benang kromatin). Pita DNA terdiri dari ekson (berisi gen) dan intron (tidak berkode gen, fungsi belum diketahui) Bila sel akan membelah diri, maka benang-benang kromatin akan menggumpal, bersama protein histon membentuk kromosom. Kromosom

PENYAKIT GENETIK Pengklasifikasian penyakit genetic berdasar dari faktor-faktor yang mendasarinya. Mutasi pada tingkat gen (gen utama, gen pada mitokondria), kromosomal (autosomal/sex) dan multifactorial adalah dasarnya. Hal ini harus dipahami sebelum mempelajari penyakit genetic. 1. Kelainan tingkat kromosom: adalah kelainan yang melibatkan banyak gen. penyebabnya adalah aneuploidy (jumlah kromosom bertambah/berkurang) maupun terjadi translokasi (bagian kromosom berpisah dan bergabung dengan kromosom lain) Manifestasinya misal sindroma down (akibat trisomy 21, kromosom 21 bertambah 1), leukemia myeloid kronik (akibat translokasi kromosom 9 ke 22 dan sebaliknya chromosome Philadelphia) 2. Kelainan monogenic (1 gen): adalah kelainan pada bagian ekson (untaian/pita DNA yang mengkode gen tertentu) yang berakibat kurangnya protein yang diperlukan. Penurunannya bersifat autosomal dominan, autosomal resesif, X- linked (sexual chromosome) resesif Contohnya: Huntington disease (AD) : terjadi kelainan gerakan tangan tidak disadari Cystic Fibrosis (AD) : sekresi mucus berlebih An. Sickle cell (AR) : HbS, penyumbatan eritrosit di kapiler Phenylketonuria (AR) : tidak bisa metabolisme phenylalanine Hemophilia (X-linked) : kelainan pembekuan darah *AD=autosomal dominan, AR= auto. Resesif, X-linked=X chrom

membantu proses pembelahan sel, karena beng kromatin terlalu rumit, dengan dibentuk menjadi kromosom akan lebih sederhana. Selain DNA utama intisel, ada pula bentuk DNA lain, seperti DNA mitokondria. DNA mitokondria mengkode gen yang membentuk organela metabolisme aerobic, mitokondria DNA Utama: Gen memiliki lokus, dan pasangannya pada lokasi di kromosom disebut alel. Dalam penurunan gen secara kromosomal dibagi menjadi Autosomal (kromosom 1-22/kromosom tubuh) dan Sex chromosome (X/Y) Homozigot berarti dua gen yang sama misal aa, Heterozygote berarti dua gen berkombinasi Aa. Kemungkinan penurunan secara heterozigot disebut Dominan Kemungkinan penurunan secara homozigot adalah resesif. Mendelian inheritance bersifat autosomal. Penyakit dapat menjadi autosomal dominant atau autosomal resesif. Pada gen recessive, kondisi heterozygotnya adalah carrier/pembawa gen resesif. Pada X-linked (diturunkan oleh kromosom X, biasanya yang terkena adalah anak laki-laki karena memiliki gen resesif x.

A. Chromosomal 1. Down Syndrome

3. Kelainan Multifaktorial Penyumbang kelainan tidak hanya gen, tetapi lingkungan dan lifestyle Contoh: PJK gabungan kelainan genetic di pengelolaan LDL + gaya hidup Kanker gabungan kelainan genetic, eksposure karsinogenik dsb DM kelainan genetic, gaya hidup, menyebabkan resistensi insulin 4. Kelainan DNA mitokondrial Akibat mutasi pada gen mitokondrial, tidak terlalu dibahas karena jarang. Ingat kelainan mitokondria diturunkan melalui pihak ibu. Karena mitokondria berasal dari sel telur/ovum. Sel sperma tidak berkontribusi pada mitokondria janin.

Sindroma down terjadi karena trisomy (kromosom kelebihan 1) kromosom 21 Hingga kromosom berjumlah 47 (23 pasang autosom + XX/XY+ Kromosom 21 lebih).

Manifestasi Klinisnya: Wajah mongoloid Fenotip (sifat muncul) terjadi retardasi mental dari normal intermediate hingga idiot 2. Chronic Myeloid Leukemia Leukemia myeloid kronik secara patologi klinik ditemukan proliferasi berlebih dan tidak terkontrol dari sel-sel lini myeloid

Penyebabnya translokasi kromosom 9-22 ditulis t(9;22)

Perhatikan pertukaran Protein BCR dan ABL merupakan protein kinase pembelahan sel (memfosforilasi protein)

B. Monogenic 1. Phenylketonuria Biokimia Fenilalanin merupakan asam amino yang dimetabolisme oleh enzim fenilalanin hidroksilase, menghasilkan asam amino Tirosin yang berfungsi metabolic maupun fisiologik (menyusun neurotransmitter: adrenalin, serotonin, maupun pigmen melanin kulit, dan hormone tiroid) Bila metabolisme terganggu akibat enzim yang cacat, bisa menyebabkan gangguan sistem saraf. Selain enzim fenilalanin hidroksilase, kelainan bisa terjadi pada enzim DHPR, yang berfungsi re-cycle Tetrabiopterin sejenis kofaktor untuk kerja enzim PAH (fenilalanin hidroksilase).

hiperfinilalaninemia (HPA) bersifat non PKU bila <1000 uM bersifat PKU bila >1000 uM HPA normal >120 uM Gen: PAH Gene Gen lain= DHPR (gen enzim recycle tetrahidrobiopterin/kofaktor si enzim PAH) Manifestasi Klinis: Otak Tidak berkembang Retardasi mental Urin dengan keton, mousy odour Patofisiologi Fenilalanin darah tinggi menyebabkan kompetensi dengan triptofan dan tirosin masuk ke dalam otak, terjadi gangguan pembentukan neurotransmitter otak, sehingga gangguan neurotransmission. Perkembangan otak terhambat, terjadi retardasi mental. Fenilalanin meningkatkan hasil metabolit fenil piruvat, fenil asetat, dan fenil laktat, sehingga disekresi ke urin dalam bentuk ketonuria. Menyebabkan mousy odour urine.

2. Glycogen Storage Disease Biokimia Carbohydrate Metabolism 157 Glikogen merupakan simpanan glukosa di jaringan otot, hepar dan sel tubuh. Prosesnya disebut glikogenesis. Sedangkan proses pemecahannya disebut A. Glycogen metabolism glikogenolisis.
-1,4-Glucan chain (unbranched) 3
R

-1,4-Glucan chain (-1,6-branched)

U P P

Reducing end
P

UDPglucose
U P P

Degradation

4
P

Glucose 1phosphate
P P

4 1
R R
P

UTP Glucose 1-phosphate

Further degradation 5 6 Glucose


R

Building block synthesis

UTP-glucose 1-phosphate 1 uridyltransferase 2.7.7.9 2 Glycogen synthase 2.4.1.11 3 Glucan branching enzyme 2.4.1.18

4 Phosphorylase 2.4.1.1 5 4--Glucanotransferase 2.4.1.25 6 Amylo-1,6-glucosidase 3.2.1.33

B. Glycogen balance Glycogen storage diseases berarti kelainan dalam proses penyimpanan glukosa menjadi glikogen. Defek pada gen pengkode enzim menyebabkan gangguan metabolismenya. Liver Blood Muscle Muscle Liver glycogen glycogen -1 46gl 300 g Disorder Affected Glucose Tissue Type 0 150 g Type IA
1g

Enzyme

Liver

1-phosphate

Blood glucose

Inheritance Gene AR AR
Glucose 1-phosphate

Chromosome 12p12.2 200 g

Glycogen synthase
De-

GYS2

Glucose Liver, kidney, Glucose-6- grad6-phosphate ation intestine phosphatase Glucose Glucose

GlucoseG6PC Degra17q21 6-phosphate dation Glucose Muscle glycogen

Liver glycogen

Type IB

Liver

Glucose-6- phosphate transporter (T1) Phosphate transporter Glycogen debranching enzyme Glycogen debranching enzyme Glycogen phosphorylase

AR

G6PTI

11q23

Type IC Type IIIA Type IIIB Type IV Type IX

Liver Liver, muschle, heart Liver

AR AR

AGL

11q23.3-24.2 1p21

AR

AGL

1p21

Liver Liver, erythrocytes, leukocytes

AR

PYGL PHKA2

14q21-22 Xp22.1-p22.2

Liver isoform of - X-Linked subunit of liver and muscle phosphorylase kinase

Liver, muscle, -subunit of liver AR erythrocytes, and muscle PK leukocytes Liver Testis/liver isoform AR of -subunit of PK

PHKB

16q12-q13

PHKG2

16p11.2-p12.1

3. Kelainan Metabolisme Lipid Biokimia: Lipid memiliki fungsi biokimia yang penting, sebagai penyusun membrane sel, hormone, neurotransmitter, energy, pembentukan struktur. Metabolisme lipid dari usus hingga ke hepar dimediasi oleh Kilomikron, LDL, HDL dan melalui reseptor LDL akan dipindahkan ke dalam sel. Namun bila terjadi kelainan pada reseptor bisa berakibat gangguan metabolisme lipid. Kelainan pada reseptor LDL hiper LDLemia kelainan metabolik

Phospholipid Cholesterol ester Triacylglycerols

IDL LDL HDL

1.006 1.019 1.019 1.063 1.063 1.210

B. Transport functions
Intestine mediated *Receptorendocytosis

Dietary lipids
Liver

Endogenous lipids

Extrahepatic tissues

Cholesterol

* * *
LDL

*
Cholesterol Fatty acids

*
Chylomicrons HDL

Fats

Cholesterol return Chylomicron remnants

2 IDL HDL

Free fatty acids

lipase 1 Lipoprotein 3.1.1.34

Koolman, Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition 2005 Thieme mutations because these result All rights reserved. Usage subject to terms and conditions of license.

in a failure to make any detectable LDLR protein. Class 2 mutations are the most common and represent intracellular transport defects. The LDLR does not move between the endoplasmic reticulum (ER) and the Golgi membranes. Class 3 mutations represent LDLRs that are delivered to the cell surface but fail in their ability to bind LDL. Class 4 mutations are the rarest and result in LDLR protein that will bind LDL but the LDLR-LDL complexes cannot be internalized. Class 5 mutations result in receptors that bind and internalize the LDL particle but cannot release the particles in the endosomes so the receptors cannot recycle back to the cell surface. 4. Lisosomal Storage Disease Biokimia: lisosom merupakan vakuola dalam sel berisi berbagai enzim

+
Free fatty acids

VLDL
Muscle Adipose tissue

+
HDL
Free fatty acids

Exchange of lipids and apoproteins Free fatty acids

2 (LCAT) 2.3.1.43

Lecithin-cholesterol acyltransferase

The class 1 mutations are null

DNAse, RNAase, Proteinase dan enzim pemecah lemak. Partikel masuk ke dalam lisosom lalu dihancurkan.

Pada kelainan storage, lisosom hanya menangkap partikel tanpa mencernanya. Akibatnya terjadi penimbunan lisosomal. Pada pemeriksaan PA akan ditemukan timbunan dalam sel.

5. Hemophilia hemophilia adalah kelainan pembekuan darah. Secara umum dibagi menjadi Hemofilia A dan B.

Hemofilia A Terjadi defisiensi faktor VIII akibat defek gen di kromosom X. Umumnya mengenai laki-laki. Klinis: perdarahan pada sendi dan otot, memar, merah di bawah kulit Tx: antihemophilic Faktor VIII Hemofilia A ringan tx desmopressin Hemofilia B Defisiensi faktor IX/Von Wille Brand factor Bisa diderita wanita Perdarahan massif pada menstruasi pertama Memar hilang lama di otot Tx: antihemophilic Faktor Ix/F von willebrand 6. Sickle Cell Anemia terjadi defek pada gen pengkode Hemoglobin Beta (Hb Beta gene) sehingga berubah sifat. Mutasi satu asam amino glutamate (HbA) asam amino valin (HbS) akibatnya:

Eritrosit bervolume kecil, mudah menyumbat, terjadi timbunan sickle cells menyebabkan infark organ. Gangguan pengangkutan oksigen, pasien dengan gejala anemua Infark perifer di ginjal, ujung jari dan hepar Infeksi nerotik Dimungkinkan awalnya karena melindungi manusia dari infeksi malaria. HBS ditemukan di daerah endemis malaria.

7. Thalassemia Thalasemia adalah kelainan pada jumlah Hemoglobin. HbA (Hb dewasa) terdiri dari 2 alfa dan 2 beta. Defek salah satunya menjadikan Thalasemia Alfa dan Beta Gejalanya mirip anemia Berkembang di daerah malaria juga. Bila kekurangan rantai beta menjadi Th Beta Bila kekurangan rantai alfa menjadi Th Alfa

Thalasemia Alfa *lihat table 1 sakit, 3 normal (carier) 2 sakit, 2 normal (minor) 3 sakit, 1 normal (Th. Alfa mayor) 4 sakit (Hydrops fetalis/bayi mati sebelum lahir)

Thalasemia Beta *lihat table Bila kedua rusak (Thalasemia mayor) Bila 1 rusak (Thalasemia minor)