Anda di halaman 1dari 25

PENCEGAHAN DIABETES MELITUS TIPE 2 SEBAGAI USAHA MENGHAMBAT PENINGKATAN PREVALENSI DAN KOMPLIKASINYA

UNIVERSITAS GADJAH MADA Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar pada Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada

Oleh: Prof.dr. Paulus Wiyono, Sp.PD.,Ph.D.

PENCEGAHAN DIABETES MELITUS TIPE 2 SEBAGAI USAHA MENGHAMBAT PENINGKATAN PREVALENSI DAN KOMPLIKASINYA

UNIVERSITAS GADJAH MADA

Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar pada Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada

Diucapkan di depan Rapat Terbuka Majelis Guru Besar Universitas Gadjah Mada pada tanggal 1 Maret 2004 di Yogyakarta

Oleh: Prof.dr. Paulus Wiyono, Sp.PD.,Ph.D.

3 Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Sebagai Usaha Menghambat Peningkatan Prevalensi dan Komplikasinya Diabetes melitus (DM) dapat didefinisikan sebagai sekelompok penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia sebagai akibat dari defek sekresi insulin, aksi insulin atau keduanya. Hiperglikemia kronik pada DM berkaitan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi dan kegagalan berbagai organ, terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah (Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1997). DM terjadi karena kekurangan hormon insulin yang dihasilkan oleh sel pankreas dimana kekurangan insulin tersebut dapat bersifat absolut atau relatif. Kekurangan insulin relatif terjadi misalnya karena kelebihan hormon-hormon kontra insulin dimana aksinya berlawanan dengan insulin. Akibat kekurangan insulin terjadi peningkatan kadar glukosa darah (hiperglikemia) dan glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel-sel jaringan yang tergantung insulin. Hiperglikemia dapat melampaui nilai ambang ginjal terhadap glukosa sehingga terjadi pengeluaran glukosa lewat urin (glukosuria). Glukosuria akan menyebabkan peningkatan jumlah urin (poliuria). Poliuria menyebabkan penderita haus dan banyak minum (polidipsia). Kedua gejala tersebut yaitu banyak kencing dan banyak minum merupakan gejala utama DM. Tidak dapat masuknya glukosa kedalam sel jaringan mengakibatkan glukosa tidak dapat dibakar dan menimbulkan keluhan lemah badan. DM bukan penyakit tunggal melainkan segolongan penyakit metabolik. DM diklasifikasikan menjadi 4 golongan, yaitu DM tipe 1, DM tipe 2, DM tipe lain dan DM kehamilan. DM tipe 1 terjadi karena kerusakan seluruh sel pankreas akibat proses autoimun, sehingga terjadi kekurangan insulin yang berat dan hidup penderita tergantung pada insulin dari luar. Golongan ini dinamakan juga sebagai diabetes tergantung insulin karena tanpa pemberian insulin penderita akan jatuh ke dalam keadaan koma ketoasidosis dan meninggal. DM tipe 2 terjadi akibat gangguan sekresi insulin dan gangguan aksi insulin (resistensi insulin). DM tipe lain dapat terjadi akibat penggunaan obatobatan, infeksi virus, malnutrisi dan sebab lainnya. DM kehamilan

4 adalah DM yang muncul pertama kali saat hamil. Klasifikasi DM menurut WHO 1985 masih memasukkan satu golongan DM yang banyak terdapat di negara sedang berkembang yaitu Malnutrition Related Diabetes Mellitus (MRDM). Di Indonesia, dahulu MRDM ini sering juga didapatkan, tetapi dengan perbaikan nutrisi kasus MRDM sekarang jarang ditemukan (Wiyono, 1983). Dari keempat golongan tersebut DM tipe 2 merupakan yang terbanyak. Hampir 95% pengidap DM adalah DM tipe 2 (ADA, 2004). Uraian ini difokuskan pada DM tipe 2. Sejarah diabetes dimulai sejak tiga abad sebelum Masehi. Demitrius dari Apameia memformulasikan diabetes sebagai penyakit walaupun tulisannya telah hilang. Aurelianus, tabib dari Byzantium mengutip catatan dari Demitrius tersebut dan yang telah memberi nama diabetes terhadap bentuk busung air yang tidak disertai dengan edema yang nyata, dimana semua air yang diminum penderita seakanakan lari melewati tubuhnya tanpa sekejap pun terlambat, seakan-akan melewati sebuah pipa. Bentuk kata-kata yang khas ini merupakan pemikiran klasik jaman dulu yang sampai sekarang masih digunakan sebagai istilah poliuria dan polidipsia. Kata melitus (semanis madu) baru muncul dalam istilah kedokteran pada akhir Abad XVII yang diperkenalkan oleh Rollo dan Peterfrank. Pada saat itu, belum ada tabib yang mencoba rasa urin. Pada Abad XVII, Willis dari Inggris mengemukakan bahwa urin penderita terasa seperti madu walaupun dia tidak tahu dari mana asalnya. Morgagni, seorang ahli anatomi terkenal dari Padua yang pada tahun 1761 menulis buku On the Site and Causes of Deseases tidak mampu menduga letak patologi dari diabetes. Bagi Morgagni diabetes masih merupakan suatu penyakit yang tidak diketahui letaknya. Kata pankreas berasal dari pan yang berarti seluruh dan kreas yang berarti daging. Gallen juga menyebutnya sebagai daging yang indah karena pada anjing pankreas ini sangat kaya akan pembuluh darah. Virchow adalah orang pertama yang mengemukakan bahwa pankreas disamping fungsinya sebagai fungsi sekresi eksternal juga memiliki fungsi sekresi internal yang langsung masuk ke dalam darah. Langerhans (1847-1888) meneliti secara intensif anatomi dan histologi pankreas dan akhirnya menemukan kumpulan sel-sel yang dinamakan pulau Langerhans pada tahun 1894. Minkowski dan von Mering pada tahun 1889 mengambil

5 pankreas anjing dan timbul gejala-gejala yang menyerupai diabetes, dimana anjing tersebut mengalami poliuria dan urinnya mengandung lebih dari 10% gula. Pada tahun 1893, Laguesse adalah orang pertama yang mengemukakan bahwa pulau Langerhans pasti memproduksi suatu sekret endokrin dan pada tahun 1909 de Meyer menamakan substansi hipotetik tersebut sebagai insulin, jauh sebelum substansi tersebut ditemukan. Penemuan yang penting adalah dapat diisolasinya insulin dari pankreas yang dilakukan oleh Best, Banting dan Collip yang didukung oleh kepala Laboratorium yaitu McCleod pada tahun 1921 setelah percobaan yang sukses pemberian insulin pada anjing kemudian diberikan kepada seorang pasien dan pada seorang perawat dengan hasil yang mengagumkan (dikutip: Schadewaldt). Prevalensi DM di dunia terus meningkat. Pada tahun 1995 prevalensinya 4,0%, diperkirakan tahun 2025 prevalensi ini menjadi 5,4%. Jumlah pengidap DM yang pada tahun 1995 mencapai 135 juta akan meningkat menjadi 300 juta pada tahun 2025. Peningkatan ini terjadi terutama di negara sedang berkembang. Di negara berkembang jumlah pengidap DM akan meningkat dari 51 juta pada tahun 1995 menjadi 72 juta pada tahun 2025 (42%), sedangkan di negara sedang berkembang akan meningkat dari 84 juta menjadi 228 juta (170%). Dengan demikian, pada tahun 2025 lebih dari 75% penderita DM tinggal di negara sedang berkembang. Pada tahun 2025 negara yang mempunyai penduduk dengan pengidap DM yang besar antara lain China, India dan Amerika. Dimasa yang akan datang pengidap DM diperkirakan akan terkonsentrasi di daerah perkotaan (King dkk.,1998). Prevalensi DM tipe 2 sangat bervariasi. Di Republik Korea prevalensi DM tipe 2 kurang dari 1%, sebaliknya pada suku Indian Pima di Amerika prevalensinya mencapai 50%. Disamping pengaruh etnis, faktor lingkungan terbukti berperan pada prevalensi DM tipe 2. Prevalensi DM pada orang India yang tinggal di pedesaan sekitar 3%, sebaliknya prevalensi yang tinggal di perkotaan mencapai sekitar 12%. Perbedaan ini juga tampak dari perpindahan penduduk. Orang India yang tinggal di pedesaan di pulau Fiji prevalensinya mencapai lebih dari 20%. Jelas bahwa faktor lingkungan sangat berpengaruh terhadap prevalensi DM termasuk diantaranya perubahan gaya hidup (WHO,1994). (Gambar 1). Pengaruh lingkungan ini juga terlihat pada

6 orang kulit putih yang prevalensinya sekitar 2-3% di negara Eropa, tetapi di Wadena, Amerika prevalensinya mencapai 15,1%. Hal ini disebabkan orang kulit putih di Wadena umumnya gemuk. Demikian juga Singapura yang pertambahan ekonominya cepat, ternyata diikuti juga dengan peningkatan prevalensi DM tipe 2 yang cepat. Populasi di atas memiliki pola genetik yang sama namun faktor lingkungan menyebabkan prevalensinya berbeda (Suyono,1995). Di Indonesia pada tahun 1980 prevalensi DM berkisar 1,5-2,3% pada penduduk usia lebih dari 15 tahun. Prevalensi DM di daerah pedesaan masih rendah, di Tasikmalaya didapatkan prevalensi 1,1%, di Sesean daerah yang terpencil di Tanah Toraja prevalensinya 0,8%. Di daerah Jawa Timur perbedaan prevalensi di daerah urban dan rural tidak begitu tampak (1,43 dan 1,47%). Prevalensi DM di Indonesia juga meningkat. Penelitian di Jakarta, di daerah urban pada tahun 1982, didapatkan prevalensi 1,7% dan pada tahun 1993 prevalensinya meningkat menjadi 5,7% serta pada tahun 2001 di daerah Depok prevalensi ini meningkat menjadi 12,8%. Penelitian di Ujung Pandang menunjukkan peningkatan prevalensi walaupun tidak setinggi di Jakarta yaitu 1,5% pada tahun 1981 menjadi 2,9% pada tahun 1998. Pada tahun 2000 jumlah penduduk Indonesia yang berumur lebih dari 20 tahun sebesar 125 juta. Dengan asumsi prevalensi DM sebesar 4,6% maka jumlah pengidap DM sebesar 5,6 juta. Berdasarkan pola pertambahan penduduk seperti sekarang ini diperkirakan jumlah penduduk tahun 2020 yang berumur diatas 20 tahun sekitar 178 juta dan bila prevalensinya tetap 4,6% maka jumlah pengidap DM menjadi 8,2 juta. Jumlah sebesar ini merupakan beban yang berat untuk dapat ditangani baik oleh dokter maupun tenaga medis yang lain. Semua pihak baik masyarakat maupun pemerintah perlu ikut serta dalam usaha penanggulangan masalah DM ini. Pencegahan perlu dilakukan sebagai usaha untuk menekan peningkatan jumlah pengidap DM yang besar tersebut (PERKENI,2002). Dua faktor yang menyebabkan timbulnya DM tipe 2 adalah faktor genetik dan faktor lingkungan. Walaupun faktor genetik banyak berperan pada DM tipe 2, tetapi sampai sekarang belum jelas bagaimana faktor tersebut diturunkan. Faktor lingkungan yang ikut berperan antara lain aktivitas fisik, berat badan, distribusi lemak dan nutrisi. Interaksi dari faktor genetik dan lingkungan ini akan

7 menyebabkan timbulnya DM tipe 2 (WHO,1994). Patogenesis DM tipe 2 meliputi 2 kelainan yaitu gangguan sekresi insulin dan gangguan aksi insulin. Kedua kelainan tersebut dipengaruhi baik oleh faktor genetik maupun faktor lingkungan. Sekresi insulin oleh sel pankreas yang dipacu oleh glukosa terdiri atas 2 fase. Fase pertama atau fase akut berlangsung cepat hanya 3-10 menit, dan fase kedua berlangsung lambat dimana sekresi insulin terus berlangsung selama masih ada pacuan glukosa. Sekresi insulin fase pertama yang hanya sebentar berguna sebagai priming atau pancingan agar organ-organ atau jaringan yang tergantung insulin dapat mempersiapkan diri terhadap sekresi insulin fase kedua yang berlangsung lama. Pada DM tipe 2 sekresi insulin fase pertama ini hilang, akibatnya jaringan yang tergantung insulin tidak siap untuk menerima insulin fase kedua sehingga terjadi hiperglikemia postprandial. Gangguan aksi insulin atau resistensi insulin terutama terjadi pada reseptor insulin yang terdapat pada membran sel. Akibat resistensi insulin maka dibutuhkan insulin yang lebih banyak untuk dapat menghasilkan metabolisme yang normal. Akibatnya terjadilah hiperinsulinemia. Pada awal DM tipe 2 memang terjadi peningkatan kadar insulin dan kadar glukosa darah masih dapat terkendali dan DM belum muncul. Jika sel pankreas yang terpacu terus mengalami kelelahan akhirnya tidak mampu lagi mengeluarkan insulin yang cukup untuk mengatasi resistensi insulin maka glukosa darah akan meningkat dan terjadilah DM tipe 2 (WHO, 1994). Gambaran perjalanan alamiah DM tipe 2 adalah sebagai berikut. Pada individu yang mengidap faktor genetik karena paparan faktor lingkungan (nutrisi, obesitas, kurangnya aktivitas fisik) dan disertai adanya resistensi insulin akan terjadi hiperglikemia dimana glukosa darah masih terkendali. Jika kemampuan sel pankreas menurun maka mula-mula terjadilah peningkatan glukosa darah postprandial yang dikenal dengan impaired glucose tolerance (IGT) dimana kadar glukosa darah puasa normal tetapi sesudah beban 75 gram glukosa kadar glukosa darahnya 140-199 mg/dl. Jika kemampuan sel pankreas makin menurun, kadar glukosa darah postprandial makin meningkat disertai peningkatan kadar glukosa darah puasa dan terjadilah DM tipe 2 (WHO,1994) (Gambar 2). Ciri-ciri DM tipe 2 antara lain: mulai timbul penyakit pada

8 orang dewasa, perjalanan penyakitnya sangat perlahan-lahan sehingga sulit ditentukan kapan sebetulnya penyakitnya mulai timbul, diagnosis sering ditemukan secara kebetulan pada waktu general check up atau dirawat karena penyakit lain. Di negara Barat penderita biasanya obese sedangkan di Asia tidak. Faktor keturunan sangat berperan, dimana pada kembar monozigot (satu sel telur) kalau yang satu menderita DM tipe 2 maka hampir pasti yang lain juga menderita walaupun waktu munculnya tidak bersamaan. Dalam jangka panjang dapat timbul komplikasi kerusakan pembuluh darah berupa mikro dan makroangiopati serta menimbulkan kerusakan pada beberapa organ tubuh antara lain ginjal, mata, saraf, jantung, otak dan sebagainya (WHO,1985). Komplikasi DM dapat dibagi menjadi 2 golongan yaitu komplikasi akut dan komplikasi kronis. Komplikasi akut berupa hipoglikemia, koma ketoasidosis diabetika dan keadaan hiperosmoler non ketotik. Komplikasi kronis pada dasarnya disebabkan kerusakan pembuluh darah baik pembuluh darah kapiler (mikroangiopati) maupun pembuluh darah yang lebih besar (makroangiopati). Mikroangiopati akan menyebabkan kerusakan pada ginjal (nefropati diabetika), kerusakan pada retina (retinopati diabetika) dan kerusakan pada saraf (neuropati diabetika). Makroangiopati dapat mengenai pembuluh darah otak yang menimbulkan stroke, mengenai pembuluh darah jantung yang menimbulkan serangan jantung koroner, dan mengenai pembuluh darah kaki yang menimbulkan ulkus yang sulit disembuhkan. Komplikasi kronis ini sering menimbulkan cacat permanen karena komplikasi kronis yang sudah terjadi sulit disembuhkan. Retinopati diabetika merupakan penyebab kebutaan terbesar pada orang usia kerja di Negara industri. Risiko kebutaan pada pengidap DM 25 kali lebih besar daripada non DM (Rajendran dkk., 2002). Di negara Barat nefropati diabetika merupakan penyebab utama gagal ginjal terminal yang memerlukan cuci darah terus menerus atau cangkok ginjal (Dash and Ghownik, 2002). Ulkus kaki pada pengidap DM kadang-kadang tidak mungkin disembuhkan secara konservatif dan terpaksa dilakukan amputasi kaki. Amputasi akibat ulkus DM menduduki tempat kedua setelah kecelakaan. Penemuan insulin oleh Banting dan Best pada tahun 1921 telah membuka babak baru bagi penanganan DM, karena umur penderita

9 bertambah panjang. Namun demikian disisi lain bertambah panjangnya umur penderita menyebabkan komplikasi kronis DM menjadi meningkat. Disamping faktor risiko utama (hiperglikemia, dislipidimia, hipertensi dan merokok), beberapa faktor lain yang berperan pada komplikasi kronis DM antara lain hemoreologi darah, homosistein, disfungsi endotel dan mikroalbuminuria. Hemoreologi adalah kemampuan darah dalam mengalir dalam pembuluh darah. Darah penderita DM dapat mengalami gangguan hemoreologi karena darahnya bersifat hiperkoagulopati, meningkatnya viskositas dan agregasi trombosit serta terjadinya deformabilitas eritrosit (Wiyono, 1999). Keadaan tersebut terjadi akibat hiperglikemia. Homosistein merupakan produk intermedia perubahan dari metionin menjadi sistin. Perubahan tersebut dipengaruhi oleh efektivitas metabolisme tubuh dan tersedianya vitamin B6, B12 dan asam folat. Kekurangan vitaminvitamin tersebut akan menyebabkan peningkatan homosistein. Peningkatan homosistein berhubungan dengan terjadinya komplikasi makrovaskuler. Pada pengidap DM yang disertai peningkatan komplikasi makrovaskuler kadar homosistein meningkat. Mikroalbuminuria (ekskresi albumin urin, antara 30-299 mg dalam 24 jam) sering didapatkan pada penderita DM. Mikroalbuminuria merupakan marker/petanda untuk terjadinya nefropati, disfungsi endotel dan komplikasi kronis makrovaskuler. Dengan pengendalian metabolik yang ketat mikro albuminuria ini sering masih reversibel. Hiperglikemia, hipertensi, dislipidemia dan merokok dapat menyebabkan disfungsi endotel yang merupakan awal aterosklerosis (Das, 2003). Disamping cacat yang permanen, komplikasi kronis membutuhkan biaya yang sangat besar. Penelitian di Amerika pada tahun 1992 menunjukkan bahwa biaya untuk penanganan DM sebesar 105 milyar dolar. Dari jumlah tersebut 90% digunakan untuk biaya penanganan komplikasi kronis DM (IDF Bull. 1995). Uraian di atas menunjukkan perlunya usaha pencegahan DM. Pencegahan ini ditujukan tidak hanya terhadap timbulnya DM tetapi juga terhadap timbulnya komplikasi kronis DM. Untuk dapat melakukan pencegahan DM perlu diketahui

10 prediktor, marker dan faktor risiko yang berpengaruh terhadap terjadinya DM tipe 2. Prediktor, marker dan faktor-faktor yang penting diantaranya adalah obesitas, distribusi lemak tubuh, nutrisi, kurang aktivitas, merokok, berat badan lahir yang rendah, tes toleransi glukosa terganggu dan diabetes kehamilan. Hal-hal lain yang mungkin berperan antara lain gagal jantung, penyakit mikrovaskuler, siklus mentruasi yang tidak teratur dan adanya marker inflamasi (WHO 1994) . Obesitas merupakan faktor penting untuk terjadinya DM tipe 2. Penelitian dari Chan dkk. (1994) menunjukkan bahwa orang-orang dengan indeks mass tubuh (IMT) > 35 kg/m2 mempunyai risiko relatif 42,1 dibanding dengan yang IMT < 23 kg/m2. Disamping itu, distribusi lemak tubuh yang mengumpul di daerah perut (diukur dengan lingkar pinggang atau rasio lingkar pinggang dan pinggul) berisiko juga untuk terjadinya DM tipe 2. Pola makan juga berpengaruh terhadap terjadinya DM tipe 2. Pola makan seperti di negara Barat meningkatkan risiko terjadinya DM tipe 2. Dam dkk. (2002) meneliti pada 42.504 laki-laki sehat (tidak mengidap DM, penyakit kardiovaskuler atau kanker) dan diikuti selama 12 tahun. Pola makan subyek penelitian dibagi menjadi pola prudent (hati-hati/bijaksana) yang terutama terdiri atas sayuran, buah, ikan, ayam dan padi-padian dan pola Barat (Western) yang terdiri atas daging merah, daging yang telah diproses, kentang goreng, produk susu yang berlemak tinggi, padi-padian yang diproses terlalu bersih dan manisan. Selama 12 tahun didapatkan 1321 kasus DM tipe 2. Bila dikaitkan dengan pola makan penelitian ini menunjukkan pola makan prudent mempunyai risiko yang rendah (risiko relatif 0,84) sedang pola makan Western mempunyai risiko yang tinggi (risiko relatif 1,59). Di samping itu, intake/masukan lemak terutama lemak jenuh dan daging yang telah diproses meningkatkan risiko terjadinya DM tipe 2. Sebaliknya makanan tertentu dapat menurunkan risiko terjadinya DM tipe 2, diantaranya konsumsi lemak tidak jenuh. Pada Nurses Health Study, Jiang dkk. (2002) meneliti 83.818 wanita yang sebelumnya tidak menderita DM, penyakit kardiovaskuler maupun kanker dan diikuti selama 16 tahun. Dalam kurun waktu tersebut didapatkan 3.206 penderita DM tipe 2. Konsumsi kacang-kacangan dan kacang tanah ternyata berbanding terbalik dengan kejadian DM

11 tipe 2. Kacang-kacangan yang banyak mengandung mono dan polyunsaturated fatty acid mungkin berguna untuk homeostasis glukosa dan insulin, sedangkan lemak jenuh dapat merubah komposisi asam lemak membran sel. Perubahan tersebut dapat mempengaruhi aksi insulin. Kurangnya aktivitas fisik merupakan faktor risiko terjadinya DM tipe 2. Penelitian menunjukkan bahwa aktivitas fisik yang sedang dapat menurunkan risiko tejadinya DM tipe 2 terlepas dari adanya obesitas, hipertensi, merokok, peningkatan kadar kolesterol, umur dan riwayat DM pada keluarga. Peranan aktivitas fisik ini lebih nyata pada golongan yang mempunyai risiko tinggi terhadap terjadinya DM tipe 2 (Helmrich dkk. 1991; Hu dkk. 1999; Hu dkk. 2001). Aktivitas fisik sedang yang intensif selama 40 menit per minggu dapat menurunkan risiko terjadinya DM tipe 2 (Lynch dkk. 1996). Pada diabetes prevention program (DPP) lamanya aktivitas fisik yang dibutuhkan adalah 150 menit per minggu untuk mencegah impaired glocose tolerance (IGT) atau prediabetes berkembang menjadi DM tipe 2. Aktivitas fisik sedang diperoleh dengan cara berjalan cepat sampai terengah engah dan berkeringat (Knowler, 2002). IGT merupakan prediktor untuk terjadinya DM tipe 2. Golongan ini mempunyai kadar glukosa darah puasa yang normal tetapi kadar glukosa sesudah beban 75 gram glukosa antara 140 199 mg/dl. Golongan ini dinamakan prediabetes dan nantinya sepertiganya akan berkembang menjadi DM tipe 2 dalam waktu 5 10 tahun (WHO, 1994). Diabetes kehamilan yang diagnosisnya ditemukan pertama kali pada saat hamil sebagian besar sesudah persalinan glukosa darahnya kembali normal. Walaupun demikian, diabetes kehamilan ini merupakan faktor risiko untuk berkembang menjadi DM tipe 2. Tes toleransi glukosa sesudah persalinan dapat meramalkan terjadinya DM dikemudian hari (Kjos dkk. 1995). Defek sekresi insulin juga dapat merupakan faktor yang menentukan apakah diabetes kehamilan tersebut akan berkembang menjadi DM (Damm dkk. 1995). Merokok juga merupakan faktor risiko terjadinya DM tipe 2. Diduga merokok dapat menurunkan aksi insulin atau menyebabkan resistensi insulin. Menghentikan merokok akan menyebabkan peningkatan berat badan dan kemungkinan terjadi obesitas, dimana

12 obesitas ini merupakan faktor risiko untuk terjadinya DM tipe 2. Walaupun menghentikan rokok mengakibatkan terjadinya peningkatan berat badan tetapi rasio lingkar pinggang dan pinggul menurun dibandingkan waktu merokok. Sebaliknya pada orang yang tadinya telah berhenti merokok kemudian merokok kembali walaupun terjadi penurunan berat badan tetapi rasio lingkar pinggang dan pinggul akan meningkat. Dengan demikian, merokok mempengaruhi distribusi lemak tubuh. Menghentikan merokok walaupun menyebabkan peningkatan berat badan tetapi dapat memperbaiki distribusi lemak tubuh yang menguntungkan terhadap risiko DM tipe 2 (Shimokata dkk., 1989; Rimm dkk., 1995; Wannamethee dkk., 2001). Orang-orang yang mempunyai berat badan waktu lahir rendah oleh karena pertumbuhan janin yang lambat mempunyai peningkatan risiko untuk terjadi DM tipe 2 di kemudian hari. Forsen dkk. (2000) meneliti 7086 penduduk yang lahir di RS Universitas Helsinki dari tahun 1924 sampai dengan tahun 1933 dan yang tetap tinggal di Helsinki sampai tahun 1971. Didapatkan 471 orang yang berkembang menjadi DM tipe 2. Kejadian DM ini meningkat dengan adanya berat badan waktu lahir yang rendah, panjang tubuh waktu lahir yang kurang, indeks ponderal dan berat plasenta yang rendah. Risiko DM ini lebih meningkat lagi bila pada umur 7 15 tahun terjadi percepatan pertumbuhan. Penelitian Cook dkk. (1993) menunjukkan adanya hubungan antara rendahnya berat waktu lahir dengan terjadinya penurunan fungsi sel pankreas pada waktu dewasa pada keluarga DM tipe 2. Pencegahan DM dapat dibagi menjadi 3 tahap yaitu pencegahan primer, sekunder dan tersier. Pencegahan primer adalah usaha yang ditujukan agar DM tidak terjadi pada individu/populasi yang mudah kena (susceptible) DM dengan jalan menurunkan faktor risiko DM yang berupa kebiasaan dan lingkungan. Pencegahan sekunder berupa skrining dengan tujuan dapat menemukan DM sedini mungkin, agar dapat dilakukan penanganan dengan segera dan efektif. Pencegahan sekunder ini termasuk usaha menemukan pengidap DM yang sebelumnya belum terdiagnosis. Hampir 50% orang yang sudah menderita DM tipe 2 tidak tahu dan tidak merasakan kalau dia menderita DM. Pencegahan tersier merupakan usaha untuk mencegah

13 terjadinya komplikasi dan cacat akibat komplikasi tersebut. (WHO, 1994). (Gambar 3). Pencegahan primer ditujukan pada faktor-faktor risiko terhadap patogenesis dasar dari DM tipe 2 yaitu resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin. Usaha ini lebih tepat ditujukan pada golongan yang mempunyai risiko tinggi DM. Golongan risiko tinggi ini antara lain adanya riwayat keluarga yang menderita DM tipe 2, adanya riwayat diabetes kehamilan atau melahirkan bayi besar > 4000 gram, dan adanya elemen dari sindroma metabolik (obesitas, hipertensi, dislipidemia). Usaha-usaha untuk menurunkan resistensi insulin antara lain mencegah atau memperbaiki adanya obesitas, menghindari diet tinggi lemak, mengkonsumsi sumber karbohidrat yang diolah tidak terlalu bersih (unrefined), menghindari obat-obat yang bersifat diabetogenik dan meningkatkan aktivitas fisik yang berpengaruh menurunkan resistensi insulin terlepas dari penurunan berat badan (WHO, 1994). Usaha-usaha tersebut tidak lain adalah perubahan gaya hidup. Perubahan gaya hidup tersebut dapat menurunkan berat badan, memperbaiki distribusi lemak tubuh (menurunkan lingkar pinggang) dan dengan demikian dapat mencegah atau menunda manifestasi dari DM tipe 2 (Eriksson & Lindgarge, 1991; Wing dkk. 1998; Liao dkk. 2002). Penelitian pada populasi IGT atau yang disebut prediabetes agar tidak berkembang menjadi DM tipe 2 menunjukkan bahwa penurunan berat badan 3 4 kg dalam 4 tahun dapat menurunkan kejadian DM tipe 2 sebesar 28% (Tuomilehto dkk. 2001). Demikian juga penelitian dari Diabetes Prevention Program (DPP) menunjukkan penurunan kejadian DM tipe 2. Pada penelitian DPP ini populasi IGT dibagi menjadi 3 kelompok yaitu kelompok yang diintervensi gaya hidupnya, kelompok yang mendapat obat metformin dan kelompok kontrol. Intervensi gaya hidup dengan target penurunan berat badan 7% dan aktivitas fisik berupa jalan cepat 150 menit tiap minggu. Hasilnya menunjukkan intervensi gaya hidup menurunkan kejadian DM sebesar 58% sedangkan pemberian metformin menurunkan sebesar 31%. Pencegahan sekunder bertujuan menemukan diagnosis DM sedini mungkin dengan cara skrining. Skrining juga berguna untuk menemukan penderita DM yang belum terdiagnosis. Penelitian United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS, 1998) menunjukkan

14 bahwa penderita DM tipe 2 yang diagnosisnya baru saja ditegakkan hampir 50% sudah terkena komplikasi kronis terutama komplikasi mikroangiopati. Komplikasi kronis biasanya muncul 5 7 tahun sesudah DM muncul. Karena DM tipe 2 perjalanan penyakitnya sangat perlahan-lahan maka sering penderita tidak menyadari kalau mulai mengidap DM. Untuk itu perlu dilakukan tes penyaring (skrining). Tes penyaring dapat ditujukan pada seluruh penduduk atau hanya pada golongan berisiko tinggi. Tes penyaring pada seluruh penduduk sangat mahal, karena itu tes penyaring biasanya hanya dilakukan pada golongan berisiko tinggi. Golongan berisiko tinggi ini antara lain usia > 45 tahun, berat badan lebih (berat badan relatif > 110% atau IMT > 23 kg/m2), hipertensi ( 140 / 90 mmHg), riwayat DM dalam garis keturunan, riwayat abortus berulang, melahirkan bayi cacat atau berat badan lahir bayi 4.000 gr, kadar kolesterol HDL 35 mg/dl atau trigliserida 250 mg/dl. Tes penyaring yang hasilnya negatif sebaiknya diulang setiap tahun, sedangkan pada usia > 45 tahun yang tanpa faktor risiko lain diulang tiap 3 tahun. Tes penyaring dilakukan dengan pemeriksaan glukosa darah sewaktu atau glukosa darah puasa. Hasil tes penyaring normal bila glukosa darah sewaktu atau puasa < 110 mg%. Bila didapatkan kadar glukosa darah puasa antara 110 125 mg/dl dinamakan glukosa darah puasa terganggu dan bila 126 mg/dl atau glukosa darah sewaktu 200 mg/dl maka diagnosis DM sangat mungkin dan bila tanpa gejala DM perlu dilakukan tes pada waktu yang lain untuk memastikan diagnosis (PERKENI, 2002). Pencegahan tersier adalah usaha untuk mencegah terjadinya komplikasi pada DM. Komplikasi akut meliputi hipoglikemia, koma ketoasidosis diabetika, koma/keadaan hiperosmoler non ketotik dan terjadinya infeksi. Komplikasi kronis merupakan akibat mikroangiopati maupun makroangiopati. Komplikasi kronis akibat mikroangiopati meliputi retinopati, nefropati dan neuropati, sedang komplikasi akibat makrongiopati berupa aterosklerosis dengan akibat dapat terjadinya stroke, penyakit jantung koroner dan penyakit pembuluh darah tepi terutama pada kaki. Pencegahan tersier terhadap komplikasi kronis berupa pencegahan terhadap timbulnya komplikasi, pencegahan terhadap progresivitas komplikasi dan pencegahan

15 terhadap terjadinya cacat atau ketidakmampuan akibat kegagalan fungsi organ. Usaha terhadap timbulnya komplikasi ini antara lain pengendalian yang ketat dari kelainan metabolik pada DM (glukosa darah, lipid) dan faktor-faktor lain yang berpengaruh terhadap kerusakan pembuluh darah misalnya tekanan darah, merokok dan sebagainya. Pengendalian glukosa darah yang ketat telah dibuktikan pada penelitian Diabetes Control and Complication Trial (DCCT, 1993) pada DM tipe 1 dimana pengendalian ketat tersebut dapat menurunkan risiko retinopati sebesar 35 74%, mikroalbuminuria sebesar 35% dan neuropati sebesar 60%. Penelitian United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS, 1998) pada DM tipe 2 juga membuktikan penurunan HbA1c 1% dapat menurunkan risiko komplikasi mikrovaskuler 25%. Intervensi diet bertujuan untuk mengoreksi obesitas, mengoptimalkan pengendalian glukosa darah, mengendalikan dislipidemia, mengendalikan hipertensi dengan mengurangi garam, dan mengendalikan nefropati dengan mengurangi protein. Secara umum, hal itu berarti mengendalikan masukan energi, membatasi masukan lemak sampai 30% dari total kalori (lemak jenuh kurang dari 10%, meningkatkan masukan mono/poly unsaturated fatty acid), mengurangi kolesterol < 300 mg/hari, mengurangi gula murni, meningkatkan masukan karbohidrat yang tidak terlalu diproses (unrefined), meningkatkan masukan serat yang larut (soluble) dan mengurangi konsumsi alkohol (WHO, 1994). Aktivitas fisik yang teratur dapat meningkatkan kolesterol HDL (high density lipoprotein) yang bersifat protektif, membantu mengurangi obesitas dan tekanan darah dan meningkatkan sensitivitas insulin. Wing dkk. (1998) meneliti pada populasi obese yang saat penelitian belum menderita DM, tetapi ada riwayat DM. Subyek dibagi menjadi 3 kelompok yaitu golongan yang menjalani diet, latihan jasmani dan keduanya. Setelah 2 tahun kelompok yang menjalani diet dan diet plus latihan jasmani berat badannya turun dan penurunan berat badan ini diikuti dengan perbaikan faktor-faktor risiko penyakit jantung. Penurunan berat badan 4,5 kg selama 2 tahun juga diikuti penurunan risiko DM tipe 2 sebanyak 30% dibandingkan kelompok yang berat badannya tidak turun. Pengendalian tekanan darah terbukti bermanfaat untuk mencegah komplikasi makrovaskuler. Pada UKPDS yang pertama,

16 pengendalian ditujukan pada glukosa darah dan terbukti dapat menurunkan risiko komplikasi mikrovaskuler, tetapi penurunan komplikasi kardiovaskuler yang terjadi tidak bermakna (P = 0,052). Pengendalian yang ketat terhadap tekanan darah (disamping glukosa darah) pada UKPDS menunjukkan terjadinya penurunan komplikasi makrovaskuler, misalnya stroke terjadi penurunan 44% dengan P = 0,013 (UKPDS, 1998). Target pengendalian glukosa darah untuk komplikasi kronis dengan pengukuran HbA1c, dimana HbA1c menggambarkan kendali glukosa darah selama tiga bulan terakhir. Target penurunan HbA1c antara 6,5 7,0 %. Pengendalian glukosa darah ini penting mengingat peranan hiperglikemia terhadap terjadinya komplikasi kronis DM. Beberapa hipotesis mengenai peran hiperglikemia antara lain advance glycosilation end product (AGE), aldose reduktase, stres oksidatif, pseudo hipoksia, hipoksia sejati, stres karbonil, perubahan metabolisme lipoprotein, peningkatan aktivitas protein kinase C, dan perubahan faktor pertumbuhan atau aktivitas sitokin (Wiyono, 2002). Merokok merupakan salah satu faktor risiko penting untuk komplikasi makrovaskuler. Merokok pada DM tipe 2 menyebabkan amputasi kaki yang lebih awal, dan risiko terjadinya infeksi dan reamputasi. Merokok dapat menimbulkan gangguan toleransi glukosa, hipertensi, resistensi insulin dan dislipidemia. Merokok juga menyebabkan vasospasme, peningkatan viskositas darah, hiperkoagulopati dan penurunan deformabilitas eritrosit, dimana semua keadaan tersebut akan menyebabkan darah lebih mudah membeku sehingga dapat menyebabkan serangan stroke atau serangan jantung. Walaupun demikian, penelitian menunjukkan jumlah penderita DM yang merokok tidak berbeda dengan bukan DM (Levin dkk., 1997). Diduga nikotin dan karbon monoksida merupakan penyebab dari kelainan-kelainan tersebut pada perokok, namun penelitian menunjukkan penggunaan rokok dengan kadar nikotin dan karbon monoksida yang rendah tidak mengurangi risiko-risiko tersebut. Menghentikan kebiasaan merokok atau tidak usah mulai merokok perlu ditempuh pada pengidap DM. Pencegahan terhadap suatu penyakit sebaiknya memenuhi beberapa alasan (American Diabetes Association National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disesases, 2004). Pertama, penyakit tersebut merupakan masalah kesehatan yang penting dan

17 merupakan beban bagi masyarakat. DM adalah penyakit seumur hidup dengan biaya yang besar terlebih jika sudah terjadi komplikasi kronis. Kedua, perkembangan awal dan perjalanan penyakitnya harus diketahui. DM tipe 2 biasanya selalu diawali dengan terjadinya tes toleransi glukosa terganggu (IGT) atau glukosa puasa yang terganggu (IFG). Walaupun faktor risiko yang lain berperan seperti riwayat DM dalam keluarga, obesitas, hipertensi dan dislipidemia tetapi prediktor yang paling kuat adalah IGT dan IFG tersebut. Ketiga, adanya tes untuk IGT dan IFG yang sederhana, aman, mudah dikerjakan dan prediktif. Tes terhadap IGT dan IFG tersebut memenuhi hal-hal tersebut. Keempat, adanya metode yang aman, efektif dan reliable untuk dapat melakukan pencegahan tersebut. Penelitian Diabetes Prevention Programme (Knowler, 2002) dan di Finlandia (Tuomehlito, dkk. 2001) menunjukkan hasil yang memenuhi hal tersebut. Kelima, biaya untuk menemukan individu berisiko tinggi dan biaya intervensi tidak merupakan beban dan sebaiknya cost-effective. Untuk hal ini belum ada penelitian. Tindakan awal upaya pencegahan DM adalah penyuluhan. Penyuluhan memang merupakan salah satu pilar penanganan DM. Penyuluhan ditujukan tidak hanya kepada penderita, tetapi juga kepada keluarga dan masyarakat. Penyuluhan untuk pencegahan primer dan sekunder perlu diberikan kepada masyarakat risiko tinggi DM. Perlu ditingkatkan kepedulian masyarakat bahwa DM merupakan suatu problem kesehatan masyarakat yang dapat dicegah atau dihambat timbulnya dengan mengendalikan obesitas, mengatur diet yang baik, meningkatkan aktivitas fisik dan sebagainya. Penyuluhan termasuk juga perlunya skrining pada golongan masyarakat risiko tinggi, karena DM tipe 2 timbul perlahan-lahan dan sering gejalanya tidak nyata. Skrining penting untuk menemukan diagnosis DM sedini mungkin sehingga dapat dicegah terjadinya komplikasi kronis. Perencana kebijaksanaan kesehatan perlu memahami dampak sosio ekonomi penyakit DM beserta komplikasinya, sehingga dapat diambil langkah-langkah pencegahan yang efektif. Pentingnya penyuluhan ini dinyatakan oleh WHO bahwa education is a corner stone of diabetic therapy and vital to integration of the diabetic into society (Soegondo, 1995). Penyuluhan terhadap pasien DM dan keluarganya terutama

18 dibutuhkan untuk perubahan perilaku yang sehat. DM tipe 2 biasanya muncul pada dekade dimana gaya hidup telah terbentuk dengan kuat sehingga tidak mudah untuk mengubahnya. Untuk itu dibutuhkan edukasi bagi pasien dan keluarganya secara menyeluruh. Hal tersebut dapat terlaksana dengan baik melalui dukungan tim edukator yang terdiri atas dokter, ahli diet, perawat dan tenaga kesehatan lainnya. Penyuluhan yang menyeluruh mengenai penyakit DM ini penting mengingat DM merupakan penyakit seumur hidup dimana pasien sendiri harus ikut berperan dalam penanganan penyakitnya. Penanganan DM memerlukan keseimbangan antara beberapa kegiatan yang merupakan kegiatan integral dari kegiatan rutin sehari-hari seperti makan, tidur, bekerja dan sebagainya. Jadi penanganan DM sebenarnya merupakan suatu proses yang berlangsung selama 24 jam dan seringkali berhubungan dengan gaya hidup. Makin baik pengetahuan penderita mengenai DM maka makin mengerti perlunya merubah perilaku dan mengapa hal tersebut perlu dilakukan. Pasien DM sebaiknya harus dapat menjadi dokter bagi dirinya sendiri. Tidaklah berlebihan motto yang dilontarkan Joslin seabad yang lalu the diabetic who knows the most lives the longest Pemerintah dan badan-badan asuransi kesehatan perlu memikirkan alokasi dana yang cukup untuk program pencegahan DM tipe 2. Jika pencegahan berjalan baik komplikasi kronis yang memerlukan biaya sangat besar (90% dari total biaya) dapat dicegah atau dihambat. Dengan demikian, biaya untuk komplikasi yang sangat besar itu dapat diturunkan, sehingga biaya pengelolaan DM secara keseluruhan diharapkan akan turun.

19 KEPUSTAKAAN American Diabetes Association, 2004. Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Diabetes Care; 27, supplement 1: s5-s10. American Diabetes Association, 2004. Prevention or delay of type 2 diabetes, Diabetes Care; supplement I, S47; Chan, JM, Rimm, EB, Colditz, GA, 1994. Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men, Diabetes Care; 17:961. Cook, JT, Levy, JC, Page, RC, et.al, 1995. Association of low birth weight with cell function in the adult first degree relatives on non insulin-dependent diabetic subjects, BMJ; 306:302. Das, S, 2002, Determinants and pathogenesis, of macrovascular diseases, in Ahuja, MMS, Tripathy, BB, Moses, SGP, Chandalia, HB, Das, AK, Rao, PV, Madhu, SV, RSDDI Textbook of diabetes mellitus; 36:488. Dash, SC, Bhowmik, D, Kidney diseases and diabetes, in Ahuja, MMS, Tripathy, BB, Moses, SGP, Chandalia, HB, Rao, PV, Madhu, SV, 2002. RSSDI Textbook of Diabetes Mellitus, 589. Damm, P, Kuhl, C, Hornnes, P, 1995. A longitudinal study of plasma insulin and glucose in women with previous gestational diabetes, Diabetes Care; 18:654. Damm, RM, Willet, WC, Rimm, EB, 2002. Dietary fat and meat intake in relation to risk of type 2 diabetes in men, Diabetes Care; 136: 201. Diabetes Control and Complications Trial Research Group; 1993. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complication in insulin dependent diabetes mellitus, New England Journal of Medicine; 329: 986997. Eriksson, KF, Lindgarde, F, 1991. Prevention of type 2 (non-insulindependent) diabetes by diet and physical exercise. The ten years Malmo feasibility study, Diabetologia; 34:891. Forsen, T, Eriksson,J, Toumilhito, J, 2000. The fetal and childhood growth of persons who develops type 2 diabetes, Ann International Medicine; 133: 176.

20 Helmrich, SP, Ragland, DR, Leung, RW, 1991. Physical activity and reduced occurrence of non-insulin-dependent diabetes mellitus, New England Journal of Medicine; 325:147. Hu, FB, Sigal, RJ, Rich-Edwards, JW, 1999, Walking compared with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in women: A prospective study, JAMA, 282: 1433. Hu, FB, Manson, JE, Stampfer, MJ, 2001, Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women, New England Journal of Medicine; 282:1433; IDF Bull 1995; 40:6-7. Jiang, R, Manson, JE, Stampfer, MJ, 2002, Nut and peanut butter consumption and risk of type 2 diabetes in women, JAMA; 288: 2554. King, H, Aubert, RE, Herman, WH, 1998. Prevalence, numerical, estimates, and projections, Global Burden of Diabetes; 19952025. Kjos, SL, Peters, RK, Xiang, A, Predicting future diabetes in Latino women with gestational diabetes: Utility of early postpartum glucose tolerance testing, Diabetes; 44:586. Knowler, WC, Barrett,-Cannor, E, Fowler, SE, 2002. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention in metformin, New England Journal of Medicine; 346:393. Levin, ME, Sicard, GA, Rubin, B, 1997. Peripheral vascular disease in the diabetic patient, in Porte, Jr, Sherwin, RS, Diabetes mellitus; 51: 1127. Liao, D, Asberry, PJ, Shofer, JB, Callahan, 2002. Improvement of BMI, body composition, and body fat distribution with lifestyle modification in Japanese Americans with impaired glucose tolerance, Diabetes Care; 363:377. Lynch, J, Helmrich, SP, Lakka, TA, 1996. Moderately intense physical activities and high levels of cardiorespiratory fitness reduced risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in middle-aged-men, Arch International Medicine; 156:1307. PERKENI, 2002, Konsensus pengelolaan diabetes mellitus tipe 2 di Indonesia.

21 Rajendran, V, Battu, R, Raizada, S, Shanmugam, M, 2002, Eye disorders and diabetes, in Ahuja, MMS, Tripathy, BB, Moses, SGP, Chandalia, HB, Das, AK, Rao, PV, Madhu, SV, RSDDI Textbook of diabetes mellitus; 43 : 572. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1997. Diabetes Care; 20: 1183. Rimm, EB, Chan, J, Stampfer, MJ, 1995. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use, and the risk of diabetes in men, BMJ; 310:555. Schadewalt, H, The history of diabetes, Diabetes in picture, Farbwerke Hoechst AG. Shimokata, H, Muller, DC, Andres, R, 1989. Studies in the distribution of body fat. III. Effects of cigarette smoking, JAMA; 261:1169. Soegondo, S, 1995. Penyuluhan sebagai komponen terapi diabetes, dalam Soegondo, S, Soewondo, P, Subekti, I, Diabetes mellitus penatalaksanaan terpada, FK UI, Jakarta, 94-97. Suyono, S, 1992, Upaya Pencegahan Primer dan sekunder dalam mengantisipasi ledakan penderita diabetes menjelang abad ke21, Pidato Pengukuhan Guru Besar FK UI. Tuomilehto, J, Lindstrom, J, Eriksson, JG, 2001, Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance, New England Journal of Medicine; 344:1343. UK Prospective Diabetes Study Group, 1998. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment risk of complication in patients with type 2 diabetes, Lancet; 352:837-853. UK Prospective Diabetes Study Group, 1998, Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes, BMJ; 317:703-713. Wannamethee, SG, Shaper, AG, Perry, IJ, 2001. Smoking as a modifiable risk factor for type 2 diabetes in middle-aged men, Diabetes Care; 24: 1590. WHO, 1985. Diabetes mellitus report of WHO study, a technical reports series 727. WHO, 1994, Prevention of diabetes mellitus.

22 Wing, RR, Venditti, E, Jakicic, JM, 1998. Lifestyle intervention in overweight individuals with family history of diabetes, Diabetes Care; 21:350. Wiyono, P, Oka, T and Otsuki, M, 1983. Exocrine Pancreatic Function in Juvenile-Onset Diabetes Mellitus, in S Baba, S. Iawi and U. Sukaton (eds), Diabetes Mellitus. Wiyono, P, 1999. Kelainan Hemeorologi Pada Diabetes Melitus, Surabaya Diabetes Update-VI. Wiyono, Paulus, 2002. Peranan hiperglikemia terhadap terjadinya komplikasi kronik diabetes melitus, Perpustakaan FK UGM.

23
Gb. 1. Prevalensi DM tipe 2 pada rentang usia 30-64 tahun berdasar populas tertentu. (standarisasi umur- jenis kelamin tidak dipisahkan) (WHO, 1994)

24 Gambar 2. Perjalanan Alamiah DM Tipe 2 (WHO, 1994)

25
Gb. 3. Perjalanan alamiah Diabetes pencegahannya (WHO, 1994) Melitus dan tahap-tahap