PERTUMBUHAN JARINGAN dan PENYEMBUHAN LUKA

Regenerasi sel dan fibrosis RICHARD N.MITCHELL

MD PhD
RAMZI S.COTRAN. MD

Regenerasi sel
Mengontrol pertumbuhan dan diferensiasi sel Mediator cairan Extracellular matrix dan cell matrix interactions Perbaikan jaringan ikat(fibrosis) Angiogenesis Fibrosis Remodelling jaringan parut Faktor-faktor pertumbuhan pada regenerasi sel dan fibrosis

(1) Leukocytes attach to, and migrate between, capillary endothelial cells, penetrate the basement membrane, and enter the matrix

(2) Capillary endothelial cells, released from the basement membrane, migrate through the matrix to form new capillaries

Pericytes detach from endothelial cells and their basement membranes to migrate into the matrix

4) Fibroblasts become bipolar and migrate through the matrix to the site of injury

5) Epithelial keratinocytes detach from neighboring cells and basement membranes and migrate between the scab and the wound along the provisional matrix of the dermis. FGF, fibroblast growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor

PENYEMBUHAN LUKA
Penyembuhan jenis pertama Penyembuhan jenis kedua Kekuatan luka Aspek patologis penyembuhan Ringkasan respon penyembuhan peradangan Juga terjadi masalah pembentukan matrik ekstraseluler (ECM)

 Peristiwa kematian sel menjadi perangsang suatu perbaikan

1.Regenerasi sel yang sama oleh sel parenkhim. 2.Regenerasi jaringan ikat (fibrosis), menghasilkan jaringan parut Kenyataannya terjadi pembentukan epitel,setelah sempurnanya Basement membrane (BM)

Mechanisms regulating cell populations. Cell numbers can be altered by increased or decreased rates of stem cell input, by cell death due to apoptosis, or by changes in the rates of proliferation or differentiation. (Modified from McCarthy NJ et al: Apoptosis in the development of the immune system: growth factors, clonal selection and bcl-2. Cancer

Penambahan sel, tergantung:

1. penambahan proliferasi 2. pengurangan sel yang rusak 3. diferensiasinya

Regenerasi sel Pengawasan pertumbuhan sel dan diferensiasi

Proliferasi sel dirangsang oleh: 1. Intrinsic growth factor, injury, sel mati, deformasi jaringan. 2. Mediator biokimia 3. Stressor mekanis disekitar luka dapat merangsang atau menghambat. Yang terpenting dalam kontrol pengaturan adalah induksi sel istirahat (Go) yang masuk siklus sel

Siklus sel normal

G1 Presynthetic growth phase S DNA Synthetic phase G2 Premitotic growth phase M Mitotic phase G0 Quiscent cells (fisiologis) Siklus sel dikontrol sejenis protein: cyclin Untuk sempurna fungsinya harus bersama protein tertentu: cyclin dependent kinases (CDKs)

Kesanggupan proliferasi Pada umumnya berbanding terbalik dengan derajat diferensiasinya

Sel-sel yang labil

Disini terus terjadi pembelahan dan kematian Termasuk: Sel hematopoetic dalam sumsum tulang Sel lapis gepeng kulit, mulut, vagina, cervix Sel kuboid saluran kel eksokrin, liur, pankreas, empedu. Sel silindris GI tract, tuba, uterus, tr urinarius

Sel stabil
Sel ini cepat membelah bila injury, termasuk: sel parenchyma hepar sel ginjal sel pankreas sel endotel pembuluh darah

 Sel permanen 1. Sel saraf (neuron) 2. Sel otot ada sedikit daya perbaikan (proliferasi)

Mediator cairan
Ternyata pertumbuhan sel juga tergantung pada Mediator Cairan dan ECM (extracellular matrix): 1. Autocrine, terdapat pada organ kelenjar berperan pada imune response (cytokines) dan hiperplasia epitel misal: hepar 2. Paracrine, penting dalam mengerahkan sel radang

 3. Synaptic, pada organ bersekret neurotransmitter pada cell junction (synaps) 4. Endocrine, adalah hormon yang dimasukkan ke sirkulasi untuk mencapai target sel jauh dan akan berikatan dengan RESEPTOR SEL PERMUKAAN yang sesuai, berhubungan langsung dengan DNA / GEN

Reseptor sel permukaan

1. Ion channel receptors. Ini akan merubah electric potensial hingga ion spesifik dapat lewat, contoh acetylcholine receptor antara syaraf dan otot 2. Receptor dengan intrinsic kinase activity. Yang distimulus: MAP=mitogen activated protein EGF=epidermal growth factor FGF=fibroblast growth factor

PENYEMBUHAN DENGAN JAR.IKAT

Tejadi pada kerusakan jaringan berat baik parenchym maupun stroma Pada penggantian parenchyma yang non generated akan diganti jaringan ikat Ada 4 komponen proses ini: 1. Pembentukan pemb.darah baru 2. Pergerakan fibroblast yang berproliferatif 3. Deposisi dari ECM jadi perancah endotel & fibroblast 4. Pematangan jaringan ikat baru

REPAIR
Mulai 24 jam pertama dengan migrasi fibroblast dan endotel 3-5 hari tumbuh jaringan granulasi nyata berwarna pink dan lunak Gambaran makroskopiknya granuler = berbintik-bintik

ANGIOGENESIS
Pembuluh darah dibentuk oleh 2 proses: 1. Vasculogenesis, ini dibentuk oleh angioblast semasa embrional 2. Angiogenesis atau neovascularization, dengan bertunasnya pembuluh darah lama. Ini terjadi dalam proses krisis, dimana dalam rangka membentuk sirkulasi kolateral pada daerah iskemi atau pada tumor

EMPAT step pembentukan pemb. Darah baru: 1. Degradasi (perusakan) BM pemb darah induk timbul tunas pemb darah 2. Migrasi sel endotel- menimbulkan angiogenic stimulus 3. Proliferasi sel endotel 4. Pematangan sel endotel, termasuk proliferasi sel-sel pericytes, sel otot, untuk sel penyokong-agar dapat berfungsi

Pembuluh darah ini masih bocor karena belum komplitnya interendotelial junction. Nyatanya jaringan granulasi sering edema
FAKTOR PENDORONG angiogenesis 1.basic fibroblast growth factor (bFGF) 2.Vascular endothelial growth factor (VFGF) Pembuatnya macam-macam sel stroma, tapi reseptornya hanya sel endotel

FIBROSIS (pembentukan jar.parut)

Proses fibrosis: 1.Emigrasi dan proliferasi sel fibroblast kedaerah injuri 2.Deposisi(menyusun)ECM dgn sel-sel itu Proses ini dikendalikan growth factor: a. PDGF, platelet derived growth factor b. bFGF,basic fibroblast growth factor c. TGF beta (tumor)

Dalam kemajuan penyembuhan jumlah fibroblast dan pemb darah dikurangi Sintesis kolagen (fibrous structural untuk kekuatan tegangan) adalah diproduksi oleh fibroblast Jaringan parut yang matang tampak pucat

Remodelling jar. Parut (penentuan bentuk kembali jar parut)

Jaringan granulasi jaringan parut Ada degradasi ECM oleh enzim Metalloproteinase (yang keaktifannya tergantung ion zinc),ini diproduksi oleh fibroblast, macrophage, neutrophil, sel synovial, sel epitel, produksi tergantung growth factor, cytokines, phagositosis dan phisical stress. Sintesisnya dihambat oleh steroid

Review Growth factor yang berpengaruh

Macrophage Cytokines yang sebagai mediator peradangan, juga terlibat pertumbuhan merangsang proliferasi fibroblast, sebagai kemotaktik fibroblast, merangsang membentuk kolagen.

Penyembuhan luka
Suatu komplek lanjutan proses Rangkaian dimulai dengan pembersihan lalu membentuk kerangka perbaikan. Ini contoh penyembuhan luka kulit sederhana

Penyembuhan jenis pertama

Lukanya bersih, tanpa infeksi, dijait. Incisi mengenai BM. sedikit kematian epitel dan sel jaringan ikat: Daerah ini diisi bekuan darah dan fibrin ; dehidrasi daerah permukaan terjadi keropeng melindungi daerah luka Dalam 24 jam, netrophil tampak dipinggir luka, bergerak menuju bekuan fibrin. Sel Basal ditepi irisan mulai bermitosis

 Dalam 24-48 jam: Epitel dari kedua belah pihak mulai migrasi dan proliferasi sepanjang permukaan kulit Membentuk lapisan tipis yang nyambung Hari ke 3: Netrofil mulai diganti makrofag Jar.granulasi dengan progresif menuju kedaerah luka Serat kolagen ada pada tepi luka tapi orientasinya baru vertikal tidak menjadi jembatan kedua tepi luka Sel-sel epitel berproliferasi jadi tebal

 Hari ke 5: Pemb. Darah mencapai jaringan granulasi mengisi daerah luka Serat kolagen berlebihan menjadi jembatan kedua pihak Permukaan epidermis dilapisi lapisan keratin Selama dua minggu: Terus menerus pengumpulan kolagen dan proliferasi fibroblast Jaringan yang berlebih pembuatannya menghilang Dalam satu bulan: sempurna,bekas hilang

Penyembuhan jenis kedua

Terjadi bila kerusakan dan kehilangan jaringan lebih banyak seperti: Infark Luka yang meradang Abses Luka bakar Regenerasi parenkim sendiri tidak dapat mengembalikan arsitektur asli Akhirnya lebih banyak terbentuk jar. Granulasi

Perbedaan kedua jenis:

Akibat banyaknya debris nekrosis, eksudat, fibrin yang harus dikurangi berakibat reaksi radang lebih intensif Akibat banyak jar.granulasi, akhirnya terbentuk masa besar jar. Parut Cara ini berakibat pengerutan luka (wound contraction) Contoh dalam 6 minggu 5-10 % berkurang

Kekuatan luka
Kekuatan perlahan-lahan akan bertambah,
dan dalam 3 bulan akan kuat, tapi tidak pulih normal sekali.

Aspek Patologis Perbaikan

Faktor yang pengaruhi kualitas perbaikan: * Infeksi, menimbulkan penundaan penyembuhan, menambah injurynya Nutrisi, defisiensi vit C menghambat sintese kolagen, memperlambat sembuh Glococorticoid (steroid) tercatat sebagai anti inflamasi sebabkan luka kurang kuat, kurangnya fibrosis

 Di kornea steroid bersama antibiotik diberikan untuk kurangi kekeruhan akibat adanya kolagen Mekanis tekanan lokal, putaran sebabkan jaringan terpisah atau dehisce, kurang nyatu Adanya benda asing, sebabkan penundaan Tipe dan volume jaringan, stabil atau tidak, bila luas timbulkan regenerasi tidak sempurna. Jar. Permanen, akan ada jar.parut yang bersama-sama jar.normal berfungsi Lokasi, atau karakter jaringan: pleura, peritoneum, ruang synovial akan banyak eksudat

Penyimpangan memprodusi ECM, misalnya kolagen akan timbul banyak tonjolan jar.parut disebut keloid, tanpa epitel. Penyimpangan pada Rheumatoid arthritis terjadi fibrosis permanen Pulmonary fibrosis, cirrhosis hati identik dengan penyembuhan luka biasa. Pada peny. Ini terjadi perangsangan tetap (persisten) fibrogenesis dihasilkan autoimun yang memproduksi growth factors, fibrogenic cytokines dan protease

INJURY I vascular and cellular respons I -- acute inflammatory exudation I I Stimulus masa awal di + Stimulus tetap ada I I nekrosis minimal nekrosis ada I I I I Eks dihlangkan Eks di org Jar stabil jar permanen I I Jar labil I Jar kembali N Parut I I Parut Ex:akibat panas I Krangka K k rusak Ex: infark miokard Ringan per c kerja I per t utuh parut I Ex;abses bact Reg normal Ex: lobar pneumonia

W A K T U

A D A L A H

I B A D A H