Anda di halaman 1dari 7

OBAT-OBAT ANTITUBERKULOSIS

Mastarie S. Rasan

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran UKI PENDAHULUAN


Masalah-masalah yang luar biasa terjadi dalam pengobatan tuberkulosis dan infeksi mikobakterium lainnya. Penyakitnya cenderung kronis tapi dapat menimbulkan komplikasi mematikan yang sangat akut. Organisme ini sering berada di dalam sel, dalam keadaan yang nonaktif secara metabolik untuk waktu yang lama dan cenderung mengembangkan resistensi terhadap pemberian satu jenis obat saja, apapun jenis obat tersebut. Tetapi obat kombinasi biasanya berguna untuk menunda kejadian resistensi munculnya obat ini. Obat barisan pertama (isoniazid=INH, ethambutol, dan rifampisin), sering dipakai bersama-sama pada meningitis tuberkulosa, penyebaran milier, atau penyakit paru-paru yang berat. Sejumlah obat barisan kedua akan disebutkan secara singkat saja. Kebanyakan pasien menjadi tidak menular dalam waktu 2-4 minggu setelah terapi dimulai.

KHEMOTERAPI TUBERKULOSE

Penyakit tuberkulose disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis. Penyakit ini ditularkan dari satu orang ke orang yang lain melalui droplet yang tersebar di udara melalui batuk atau bangkis. Organisme yang terinhalasi masuk ke dalam kantong udara (alveoli) paru-paru. Sebelum tahun 1944 banyak penderita tuberkulose yang meninggal karena belum diketahui obatnya. Streptomisin, suatu antibiotik parenteral pertama yang dipakai untuk mengobati tuberkulose. Isoniazid (INH) ditemukan pada tahun 1952 dan merupakan obat oral pertama yang efektif melawan basil tuberkulose. Nama-nama kelompok obat yang dipakai untuk mengobati tuberkulose adalah agen antibakterial, obat antituberkulin, dan obat-obat antituberkulose. Terapi tunggal dengan INH terbukti tidak efektif dalam mengobati tuberkulose karena terjadi resisten obat dalam waktu yang singkat. Telah diketahui bahwa terapi kombinasi oabt-obat antituberkulose, jarang bahkan tidak terjadi resistensi bakteri. . dan lama pengobatanpun menjadi berkurang dari 2 tahun menjadi 6-9 bulan. Berbagai kombinasi obat dapat dipakai, contohnya: INH dan rifampin; INH, rifampin, dan etambutol. Rifampin dan etambutol ditemukan pada tahun 1960an dan jika hanya salah-satu yang dipakai maka hasilnya tidak efektif dalam melawan basil tuberkulosis. INH juga digunakan secara tersendiri sebagai profilaksis terhadap tuberkulose. Jika seseorang didiagnosis dengan tuberkulose, maka anggota keluarganya diberikan INH dalam dosis pencegahan selama 6 bulan sampai 1 tahun. Kombinasi obat ini bertujuan untuk memperlambat kejadian resistensi mikobakterium terhadap obat-obat antituberkulosis Obat anti tuberkulosis dibagi menjadi 2 kelompok: 1. 2. First line drugs (antituberkulose utama): Streptomisin, Isoniazid (INH), Ethambutol, Rifampin Second line drugs (antituberkulose sekunder): Pirazinamid, Viomisin, Kapreomisin, Sikloserin, Etinamid, Kanamisin, Tetrasiklin, PAS (para-amino-salisilat), dan obat-obat antituberkulose lain selain yang termasuk dalam first line drugs

First line drugs yang dianggap terbaik adalah kombinasi antara INH dengan Rifampin dengan/tanpa antituberkulose lain.

Tidak banyak penemuan obat baru untuk terapi tuberkulose, namun dengan ditemukannya Rifampin dan dikenalnya sifat dari M. Tuberkulosis menyebabkan masa pengobatan dapat dipersingkat dan menurunnya angka residif. Lamanya masa pengobatan tuberkulosis selain tergantung obat yang digunakan, juga tergantung dari berat ringannya infeksi. Tuberkulose yang disertai komplikasi seperti meningitis tuberkulose atau tuberkulosis milier, biasanya pengobatan berlangsung terus selama 18 - 24 bulan, sedangkan tuberkulose pulmonum tanpa komplikasi biasanya terapi berlangsung tidak lebih lama dari itu, untuk keadaan ini lamanya masa terapi dapat dipersingkat sampai 6 bulan (rata-rata 9 - 12 bulan), dengan memperlihatkan hasil terapi yang sangat memuaskan dan mayoritas penderita yang tidak memerlukan hospitalisasi. Selama terapi berlangsung harus dilakukan monitor terhadap kemungkinan terjadinya trombositopenia dan hal-hal lain yang dapat timbul karena efek samping dari obat antituberkulose yang digunakan.

MASALAH KEGAGALAN PENGOBATAN TUBERKULOSIS


Masa sebelum populernya khemoterapi yang dianggap sebagai faktor penting untuk penyembuhan tuberkulose adalah memperbaiki keadaan umum penderita dengan istirahat yang cukup serta gizi yang baik. Saat sekarang faktor obat dianggap pengobatan yang disebabkan oleh: lebih penting, sekalipun demikian masih sering terjadi kegagalan

Kombinasi obat yang tidak cukup Dosis obat yang tidak teratur Adanya resisten primer dan sekunder dari mikobakterium terhadap obat Penghentian pengobatan sebelum waktunya Kerusakan jaringan paru yang luas Organisasi pelayanan kesehatan yang tidak memadai (pengadaan obat dan fasilitas yang kurang) Gagalnya para dokter mengenali efek samping dan toksisitas obat yang digunakan secara cepat dan tepat.

MASALAH RESISTENSI
Dikenalnya sifat M. tuberkulosis dimana terdapat mikobakterium yang resisten sejak semula (resistensi primer) terhadap antituberkulose setelah mendapat antituberkulose. Oleh karena hal tersebut uji sensitifitas mutlak dilakukan pada permulaan terapi untuk menyakinkan apakah obat yang dipilih sudah tepat.

MASALAH EFEK SAMPING OBAT


Sebagian besar dari obat antituberkulose dapat diterima dengan baik, namun semua antituberkulose yang ada mempunyai potensi untuk menimbulkan efek samping berupa reaksi hipersensitifitas dan reaksi toksik. Kegagalan yang umumnya dilakukan oleh dokter yaitu kegagalan membedakan antara efek nonterapi (efek

samping) dengan gejala-gejala yang tidak ada hubungannya dengan obat yang mengakibatkan kesalahan pula dalam menggantikan kombinasi obat, sehingga pengobatan menjadi gagal pula.

Reaksi hipersensitifitas seringkali terjadi antara minggu ke-3 8 setelah pengobatan dimulai. Dan, biasanya jika pemberian kombinasi antituberkulose sekurang-kurangnya selama 4 bulan tidak terjadi efek samping, maka pengobatan dapat berlangsung dengan baik. Gejala-gejala awal dari reaksi hipersensitifitas yang umum berupa demam, takhikardi, anoreksia, malaise, hasil laboratorium masih dalam batas-batas normal kecuali eosinofilia. Dengan penghentian obat gejala-gejala akan segera menghilang, tetapi bila obat tidak segera dihentikan keadaan akan memburuk dan sering disertai dengan reaksi kulit (dermatitis eksfoliatifa), hepatitis kelainan ginjal dan diskrasia darah akut. Adanya reaksi hipersensitifitas terhadap satu antituberkulose mengakibatkan resiko terhadap obat lain meningkat pula. Jadi bila terjadi reaksi yang bersifat nonterapi, maka semua antituberkulose dihentikan, kecuali bila keadaan penyakit sudah mengancam jiwa penderita. Pemberian antituberkulose pengganti akan segera dilakukan setelah reaksi mereda dengan didahului oleh test antituberkulose seperti Streptomisin yang sekarang sudah tidak dianjurkan lagi karena sudah dikenal obat lain yang lebih efektif dengan efek samping yang relatif lebih ringan daripada Streptomisin. Reaksi toksik dari antituberkulose dapat dicegah dengan perhitungan dosis obat yang lebih tepat berdasarkan keadaan umum penderita, umur serta berat badan. Adanya kelainan hepar atau kelainan ginjal menyebabkan kadar obat dalam darah meningkat yang dapat menimbulkan reaksi toksik. Demikian pula perlunya penyesuaian dosis obat pada penderita usia lanjut atau pada bayi/neonates dimana fungsi ginjal atau heparnya sudah/masih belum sempurna.

SYARAT-SYARAT OBAT ANTITUBERKULOSE YANG IDEAL: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Nontoksik Mudah diserap dan mudah diberikan Berpenetrasi baik kesemua jaringan dan masuk ke sarang tuberculosis Aktif terhadap hasil intra dan ekstra seluler pada suasana asam maupun basa Membunuh kuman yang aktif maupun yang nonaktif Harganya murah

REGIMEN TERAPI
Masih banyak pertentangan pendapat tentang regimen terapi tuberkulosis dan regimen yang pernah dianjurkan a.l sbb: I. PROGRAM PENGOBATAN JANGKA PANJANG (Program Pengobatan Tradisional)

1.

Terapi 2 tahap: (semua obat diberikan dalam dosis tunggal) a. Terapi intensif (kuman banyak): 8 - 12 minggu INH 450 mg + Etambutol 25 mg/kg/BB, diberikan setiap hari selama 8-12 minggu, bisa tanpa/dengan pemberian Streptomisin setiap hari sebanyak 1 gram, selama 30 hari. Semua obat diberikan dalam dosis tunggal dan selama pengobatan selalu diberikan suplemen pyridoksin (vitamin B6) sebanyak 50 mg/hari atau pyridoksin 10 mg untuk setiap 100 mg INH, sebab INH merupakan antagonis kompetitif dari pyridoksin (kekurangan piridoksin menyebabkan kesemutan oleh karena pyridoksin berfungsi penting dalam metabolisme saraf). b. Terapi lanjutan: 18 - 24 bulan Terapi intensif dilanjutkan dengan dosis INH yang tetap ada tetapi dosis etambutol dikurangi menjadi 15 mg/kg/BB/hari, selama 18-24 bulan.

2.

Terapi intermitten a.l: a. Penelitian di Madras yaitu: 1 gram Streptomisin + 750 mg INH, diberikan 2x/minggu selama 12 bulan. b. Penelitian di Denver yaitu: 1 gram Streptomisin + 750 mg INH + 50 mg INH, setiap hari selama 1 s/d 3 bulan. Kemudian dilanjutkan dengan dosis yang sama, frekuensi pemberian 2x/minggu, sehingga keseluruhan waktu terapi menjadi 18-24 bulan.

II.

PROGRAM TERAPI JANGKA PENDEK ( 9 - 12 bulan) Kombinasi INH + Rifampin disertai suplemen piridoksin dan antituberkulose lain. tanpa/dengan penambahan

Dengan kombinasi obat tersebut, terapi masih bisa diperpendek sampai 6 bulan. Ada 2 macam frekuensi pemberian obat: a. Setiap hari (dengan suplemen Piridoksin) Dewasa: INH 300 mg + Rifampin 600 mg +/- Streptomisin 1 gram. Anak: INH 10 mg/kg/BB, maksimal 300 mg/hari + Rifampin 10-20 mg/kgBB, maksimal 600 mg/hari + Etambutol 15 mg/kgBB.

Menurut petunjuk PROGRAM PEMBERANTASAN PENYAKIT TUBERKULOSIS PARU di Indonesia, pengobatan tuberkulosis jangka pendek diberikan selama 6 bulan, sbb: 4 minggu pertama diberikan: 450mg Rifampin + 400mg INH + 1000mg Etambutol

Diberikan setiap hari dan dilanjutkan dengan pemberian intermitten 2x per minggu selama 22 minggu: 600 mg Rifampin dan 700 mg INH. Sedangkan untuk pengobatan tuberkulose jangka panjang diberikan selama 12 bulan, sbb: 4 minggu pertama diberikan suntikan 0,75gram Streptomisin, disertai dengan pemberian oral 400 mg INH, 1250mg Pirazinamid setiap hari dan dilanjutkan dengan pemberian intermitten 2x/minggu suntikan i.m 0,75 gram Streptomisin. dan oral 700 mg INH selama 11 bulan berikutnya.

PENGOBATAN ULANG TUBERKULOSE AKTIF 1. Jika karena suatu hal pengobatan harus diulang maka kombinasi obat yang pernah digunakan harus ditambah dengan satu macam obat baru, kecuali bila test sensitifitas menunjukkan bahwa kombinasi obat yang lama masih efektif terhadap penyebab infeksi. Rifampin harus merupakan salah-satu obat yang harus diberikan dalam kombinasi untuk permulaan terapi sebab diketahui bahwa Rifampin relatif jarang menimbulkan resistensi. Bila penggunaan kombinasi obat yang efektif dihentikan masih dini (1 bulan setelah terapi dimulai), biasanya kombinasi/regimen yang tetap sama masih memberikan hasil terapi yang memuaskan. Bila penghentian terapi dilakukan setelah beberapa kur, dan sering diselingi dengan pemberian INH saja, maka dianjurkan menggunakan kombinasi antara Etambutol dan Rifampisin ditambah dengan satu atau dua jenis antituberkulosis lain yang efektif.

2.

3.

4.

Sambil menunggu hasil pemeriksaan test sensitifitas, dianjurkan: Selama 6-8 minggu pertama pemberian 1 gram Streptomisin per hari atau 5x/ minggu disertai pemberian INH & Rifampin serta 30 mg/kgBB/hari Pirazinamid. Bila hasil test sensitifitas memperlihatkan kuman masih sensitif terhadap INH dan Rifampin, maka untuk 9 bulan berikutnya pemberian Streptomisin dan Pirazinamid dapat dihentikan. Tetapi bila ternyata kuman sudah resisten terhadap INH maka obat yang digunakan adalah kombinasi antara Streptomisin, Rifampisin dan Pirazinamid.

FARMAKOLOGIK OBAT-OBAT ANTITUBERKULOSE

ISONIAZID (INH). Isoniazid merupakan obat antituberkulose yang paling aktif; menghambat kebanyakan
basil tuberkulose dalam konsentrasi 0,2 ug/ml atau kurang. Meskipun demikian banyak mycobacterium atipik resisten terhadap obat ini. Mekanisme kerja adalah melalui hambatan pada dintesa dinding sel basil tuberkulosis. Pada suatu populasi micobacterium yang besar dan peka terhadap INH, timbul mutan-mutan yang resisten, dan resistensi diperlambat bila ada obat kedua. Tidak ada resistensi silang antara INH, rifampin, etambutol, dan streptomisin. Efek samping INH adalah neuritis perifer karena obat ini merupakan antagonis kompetitif dari piridoksin (vitamin B6), terutama pada penderitan dengan kekurangan gizi, dibetes mellitus, dan alkoholik. Bersifat hepatotoksik dimana dapat menimbulkan hepatitis. Indikasi, Dosis, Cara Pemberian . INH merupakan obat yang paling sering dipakai untuk tuberkulose. Pada penyakit aktif yang nyata secara klinis, INH diberikan bersama-sama dengan etambutol, rifampin atau streptomisin. Dosis awal adalah 8-10 mg/kgBB/hari per oral, sampai 20 mg/kgBB/hari pada anak kecil. Kemudian dosis ini dikurangi menjadi 5-7 mg/kgBB/hari.

Anak-anak atau orang dewasa muda yang test kulit tuberkulinnya berubah dari negatif menjadi positif dapat diberikan 10 mg/kgBB/hari (maksimum 300 mg/hari) selama 1 tahun sebagai profilaksis terhadap resiko meningitis atau penyebaran milier (5-15%). Untuk profilaksis ini, INH diberikan sebagai obat tunggal. Reaksi toksik terhadap INH meliputi: insomnia, kegelisahan, disuria, hiperrefleksia, sampai konvulsi dan episode psikotik banyak yang beranggapan hal ini disebabkan karena kekurangan piridoksin relatif dan neurutis perifer, yang dapat dicegah dengan pemberian piridoksin secara bersamaan dengan INH selama terapi.

ETAMBUTOL. Etambutol diabsorbsi dengan baik oleh usus, sekitar 20 % diekskresi dalam faeces, dan 50 % dalam urine. Etambutol didistribusi secara luas, termasuk kedalam liquor cerebro spinalis, sehingga dapat digunakan untuk pengobatan meningitis. Etambutol, 15 mg/kg BB, per oral sebagai dosis tunggal, biasanya bersama-sama dengan INH, untuk mencegah cepat timbulnya mycobacteria yang resisten terhadap obat ini. Efek samping yang paling serring terjadi adalah gangguan visual (gangguan melihat warna hijau) yang bersifat reversible, dalam dosis harian 25/kg BB atau lebih.

RIFAMPIN. Per oral diabsorpsi dengan baik dan terdistribusi secara luas ke dalam jaringan. Sebagai antituberkulose diberikan dalam dosis tunggal 600 mg (10-20 mg/kg BB), setiap hari. Untuk mencegah kejadian resistensi, obat kedua diberikan pada waktu yang bersamaan. Rifampin menyebabkan urine dan keringat berwarna jingga tua. Efek samping yang kadang-kadang terjadi adalah ruam kulit , trombositopenia, gangguan fungsi hati, dan proteinuria. Sebagai profilaksis untuk meningokokemia dan meningitis, rifampin diberikan per oral 2 x sehari 600 mg (10 mg/kg BB untuk anak-anak) selama 2 hari.

STREPTOMISIN. Streptomisin dipakai dalam kombinasi dengan obat antituberkulose lain untuk mencegah munculnya mutan-mutan yang resisten. Obat ini kurang mampu menembus sel sehingga efeknya terutama untuk basil tuberkulosis ekstrasel. Digunakan sebagai terapi kombinasi untuk meningitis tuberkulose, milier tuberkulose, dan tuberkulose organ yang berat; diberikan 1 g/hari atau 2 x seminggu (30 mg/kgBB untuk anak-anak), selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan. Pada meningitis tuberkulose, sebagain tambahan kadang-kadang diberikan suntikan intratekal (1-2 mg/kgBB/hari). Gangguan fungsi vestibuler yang disebabkan oleh penggunaan streptomisin jangka lama mengakibatkan ketidak mampuan untuk mempertahankan keseimbangan.

OBAT ALTERNATIF DALAM TERAPI TUBERKULOSE.

Obat-obat alternatif ini dippertimbangkan penggunaannya dalam kasus resistensi obat (klinis dan laboratoris) terhadap obat-obat barisan pertama dan bila ada bimbingan ahli utnuk menghadapi efek samping. ASAM PARA-AMINOSALISILAT (PAS). PAS menghambat kebanyakan basil tuberkulosis dalam konsentrasi 1-5 ug/ml tetapi tidak mempunyai efek pada bakteri lain. Mycobacterium tuberkulosis yang resisten muncul dengan cepat kecuali kalau diberikan bersama-sama dengan obat antituberkulose lainnya. Dosis 8-12 g /hari per oral dalam satu atau beberapa dosis. Efek samping yang lazim terjadi adalah anoreksia, nausea, diare, nyeri epigastrium (dapat dikurangi dengan pemberian bersama makan atau antasida), dapat sampai terjadi ulkus peptikum. Natrium PAS dapat diberikan secara parenteral. Reaksi hipersensitivitasnya meliputi demam, ruam kulit, granulositopenia, limfadenopati, dan artralgia. ETINAMID. Dosis 0,5-1 g/hari per oral, pernah dipakai dalam terapi kombinasi, tetapi menimbulkan iritasi lambung yang nyata.

KAPREOMISIN. Dosis 0,5-1,5 g/hari IM, mungkin dapat menggantikan streptomisin dalam terapi kombinasi. Bersifat nefrotoksik dan ototoksik. PIRAZINAMID. Dosis 2-3 g/hari per oral, pernah dipakai dalam terapi kombinasi, tetapi dapat menimbulkan kerusakan hati yang berat. SIKLOSERIN. Dosis 0,5-1 g/hari per oral , pernah dipakai sendirian atau bersama-sama dengan INH. Ia dapat menimbulkan berbagai macam gangguan fungsi SSP dan reaksi psikotik. Dalam dosis yang lebih kecil (15-20 mg/kgBB/hari), obat ini pernah digunakan untuk infeksi traktus urinarius. VIOMISIN. Dosis 2 g IM setiap 3 hari, dapat menggantikan streptomisin dalam terapi kombinasi. Bersifat nefrotoksik dan ototoksik