BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Kanker Payudara adalah penyebab utama kanker pada wanita di seluruh dunia dan juga penyebab paling umum kemaatian akibat kanker pada wanita Amerika usia 20 hingga 59 tahun. Setiap tahunnya di Amerika Serikat, diperkirakan 211.000 wanita mengalami kanker payudara dan lebih dari 47.000 (20%) mendapatkannya sebelum usia 50 tahun. Diperkirakan 2 dari 15 wanita Amerika akan mengalami kanker payudara semasa hidupnya, dan hampir 40.000 wanita meninggal setiap tahunnya. Selama 4 dekade terakhir, angka kejadian kanker payudara telah meningkat di seluruh dunia, dan meningkat lebih cepat pada negara berkembang, terutama pada wanita muda. Sebagai contoh, sejak 1973 hingga 1999 peningkatan angka kejadian kanker payudara di Amerika pada wanita kulit putih di bawah 50 tahun sebesar 9,8% dan pada wanita kulit hitam di bawah 50 tahun sebesar 26,4%.1 Meskipun komunitas penelitian medis telah sejak lama mengenal faktor-faktor resiko kanker payudara seperti riwayat keluarga menderita kanker payudara, menarche dini, keterlambatan menopause, nuliparitas, dan tidak pernah menyusui, pembahasan tentang potensi karsinogenik hormon wanita belum banyak disinggung. Womens Health Initiative Clinical Trial melaporkan bahwa pemaparan yang lama terhadap estrogen dan progesteron eksogen pada terapi hormon meningkatkan resiko kanker payudara. WHO baru-baru ini mengklasifikasikan baik penggantian hormon postmenopause maupun kontrasepsi oral (KO) sebagai karsinogen grup 1.1 Hubungan antara KO dan resiko kanker payudara berbeda-beda pada berbagai literatur medis hingga saat ini. Hanya 1 dari 15 penelitian sebelum tahun 1980 yang menunjukkan adanya hubungan. Walaupun demikian, penelitian-penelitian akhir-akhir ini telah menandakan peningkatan resiko pada pengguna KO, terutama pada wanita yang

menggunakannya sebelum kehamilan penuh yang pertama (first full term pregnancy/ FFTP). Perbedaan antara penelitian terdahulu dengan sekarang bisa jadi disebabkan oleh perbedaan pola penggunaan KO: pada akhir 1970-an hingga 1990-an wanita biasa menggunakannya sebelum FFTP dan dalam jangka waktu yang lebih panjang dibandingkan wanita pada 1960-an hingga awal 1970-an. Wanita yang terpapar karsinogen sebelum FFTP dapat memiliki resiko kanker payudara yang lebih tinggi karena jaringan kelenjar payudara belum mengalami diferensiasi yang terjadi selama kehamilan. Diferensiasi kelenjar mammae selama kehamilan dapat menghambat karsinogenik.1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. PAYUDARA 1. Embriologi Payudara Payudara sebagai kelenjar subkutis mulai tumbuh sejak minggu keenam masa embrio, yaitu berupa penebalan ektodermal sepanjang sepanjang garis yang disebut garis susu yang terbentang dari aksila sampai ke region inguinal.2,3 Beberapa hari setelah lahir, pada bayi dapat terjadi pembesaran payudara unilateral atau bilateral diikuti dengan sekresi cairan keruh, keadaan yang disebut mastitis neonatorum ini disebabkan oleh berkembangnya system duktus dan tumbuhnya asinus serta vaskularisasi pada stroma yang dirangsang secara tidak langsung oleh tingginya kadar estrogen ibu di dalam sirkulasi darah bayi. Setelah lahir, kadar hormone ini menurun dan hal inilah yang merangsang hipofisis untuk memproduksi prolaktin. Prolaktin inilah yang menimbulkan perubahan pada payudara.2,3

2. Anatomi Payudara

Kelenjar susu yang berbentuk bulat ini merupakan kelenjar kulit atau apendiks kulit yang terletak di fasia pektoralis. Pada bagian lateral atasnya jaringan kelenjar ini keluar dari bulatannya kearah aksila, disebut penonjolan Spence atau ekor payudara. Setiap payudara terdiri dari 12 sampai 20 lobulus kelenjar yang masing-masing mempunyai saluran ke papilla mammae, yang disebut duktus laktiferus. Diantara kelenjar susu dan fasia pektoralis, juga diantara kulit dan kelenjar tersebut mungkin terdapat jaringan lemak. Diantara lobulus tersebut ada jaringan ikat yang disebut ligamentum Cooper yang memberi rangka untuk payudara.2,3,4,5

Payudara mendapat perdarahan dari: Cabang-cabang perforantes a. mamaria interna. Cabang-cabang I, II, III, dan IV dari a. mamaria interna menembus dinding dekat pinggir sternum dan intercostal yang sesuai, menembus m. pectorales mayor dan memberi perdarahan tepi medial glandula mamaria. Rami pektoralis a. thorako-akromialis. Arteri ini berjalan turun diantara m. pektoralis minor dan m. pektoralis mayor. Pembuluh darah ini merupakan pembuluh darah utama m. pektoralis mayor. Setelah menembus m. pektoralis mayor arteri ini akan mendarahi glandula mamma bagian dalam (deep surface). A. thorakalis lateralis (a. mamaria eksterna). Pembuluh darah ini jalan turun menyusuri tepi lateral m. pektoralis mayor untuk mendarahi bagian lateral payudara. A. thorakalis dorsalis. Pembuluh darah ini merupakan cabang dari a. Skapularis. Arteri ini mendarahi m. Latissimus dorsi dan m. Serratus magnus. Walaupun arteri ini tidak memberikan pendarahan pada glandula mamma, tetapi sangat penting artinya, karena pada tindakan radikal mastektomi, perdarahan yang terjadi akibat

putusnya arteri ini sangat sulit dikontrol, sehingga daerah ini dinamakan the bloody angle.2,3

Pada daerah payudara terdapat 3 vena: Cabang-cabang perforantes v. mammaria interna. Vena ini merupakan vena terbesar yang mengalirkan darah dari payudara. Bermuara pada v. mamaria interna yang kemudian bermuara pada v. innominada. Cabang-cabang v. aksilaris terdiri dari v. thorako-akromialis, v. thorakalis lateralis dan v. thorako-dorsalis. Vena-vena kecil yang bermuara pada v. intercostalis. Vena intercostalis bermuara pada v. vertebralis, kemudian v. azigos (melalui vena-vena ini metastase dapat langsung terjadi di paru-paru).2,3

Persarafan kulit payudara bersifat segmental dan berasal dari segmen dermatom T2 sampai T6. Segmen dermatom area ini bisa diinervasi total atau sebagian setelah elevasi flap kulit untuk mastektomi radikal atau modifikasi. Dengan pemotongan flan kulit dalam aksila, maka suatu cabang utama bisa dikenali dan dikorbankan. Persarafan kulit payudara diurus oleh cabang pleksus servikalis dan m. interkostalis. Jeringan kelenjar payudara sendiri diurus oleh saraf simpatis. Ada beberapa saraf lagi yang perlu diingat sehubungan dengan penyulit paralisis dan mati rasa pasca bedah, yakni n. interkostobrakhialis dan n. kutaneus brakius medius yang mengurus sensibilitas daerah aksila dan bagian medial lengan atas. Pada diseksi aksila saraf ini sukar disingkirkan sehingga sering terjadi mati rasa di daerah tersebut.2,3 Aliran limfe dari payudara kurang lebih 75 % ke aksila, sebagian lagi ke kelenjar parasternal, terutama dari bagian yang sentral dan medial dan ada pula aliran yang ke

kelenjar interpektoralis. Di aksila terdapat rata-rata 50 (berkisar 10-90) buah kelenjar getah bening yang berada di sepanjang arteri dan vena brakhialis. Saluran limfe dari seluruh payudara mengalir ke kelompok anterior aksila, kelompok sentral aksila, kelenjar aksila bagian dalam, yang lewat sepanjang v. aksilaris dan yang berlanjut langsung ke kelenjar servikal bagian kaudal dalam di supraklavikuler. Jalur limfe lainnya berasal dari daerah sentral dan medial yang selain menuju ke kelenjar sepanjang pembuluh mamaria interna, juga menuju ke aksila kontralateral, ke m. rektus abdominis lewat ligamentum falsiparum hepatis ke hati, pleura, dan ke payudara kontralateral.2,3

3. Fisiologi Payudara Sepanjang hidupnya, pada mammae wanita terjadi perubahan fisiologis dan patologis yang bervariasi. Hal ini terutama berhubungan dengan variasi kadar hormon yang terjadi sebelum, selama dan setelah reproduksi. Hormon-hormon yang mempengaruhi perkembangan payudara adalah estrogen, progesteron, LH, FSH, dan prolaktin. Estrogen dan progesteron di produksi di ovarium, LH dan FSH disekresi oleh sel basofil yang terletak dalam glandula hypophysis anterior sedangkan prolaktin disekresi oleh sel asidofil hypophysis.5 Beberapa setelah lahir sebagian besar bayi laki-laki ataupun perempuan menunjukkan pembesaran kelenjar payudara sedikit dan mulai mensekresi sedikit kolostrum dan menghilang sesudah kira-kira satu minggu kemudian. Selanjutnya kelenjar payudara kembali infantil, tidak aktif.2 Payudara mengalami perubahan yang dipengaruhi oleh hormon, yaitu : 1. Pada permulaan pubertas antara umur 10-15 tahun, areola membesar dan lebih mengandung pigmen. Pertumbuhan kelenjar akan berjalan terus sampai umur dewasa hingga berbentuk sferis. Hal ini terjadi dibawah pengaruh estrogen yang

kadarnya meningkat. Terutama yang tumbuh adalah jaringan lemak dan jaringan ikat di antara 15-20 lobus payudara. Biasanya bentuk payudara sudah sempurna setelah menstruasi dimulai.2,3 2. Pada fase menstruasi, mammae sangat sensitif terhadap perubahan kadar estrogen dan progesteron. Stroma lobularis menjadi sangat edema karena mengalami proses mitosis selama masa sekresi estrogen dan progesteron, sehingga sekitar hari ke 8 fase menstruasi payudara jadi lebih besar. Pada hari ke 22 sampai ke 24 dari siklus menstruasi, dimana kadar estrogen dan progesteron mencapai puncaknya, terjadi pembesaran payudara yang maksimal.2,3 3. Selama masa kehamilan, terjadi proliferasi dan pembesaran lobulus sebagai persiapan sintesis dan aktivitas sekresi untuk laktasi. Pada trimester ketiga jumlah asinus pada setiap lobulus menjadi sangat meningkat. Sel epitel berdiferensiasi serta mensintesis dan mensekresi air susu (kasein, laktalbumin dan membran globula lemak air susu yang merupakan derivat sel permukaan luminar mammae) merupakan petanda yang bermanfaat untuk menentukan status diferensiasi sel mammae. Estrogen, progesteron, dan prolaktin bersama dengan hormon lain sangat penting pada perkembangan mammae selama masa kehamilan meskipun begitu setelah persalinan kadar estrogen dan progesteron akan menurun dan prolaktin meningkat untuk memicu laktasi. Apabila pemberian air susu dihentikan, akan terjadi involusi struktur lobularis secara cepat, dan struktur mammae kembali ke struktur sebelum kehamilan.2,3,5 4. Pada masa menopause, efek estrogen dan progesteron fungsi ovarium berhenti dan dimulai involusi progresif. Regresi ke epitel atrofi atau hipoplastik jelas didalam duktus dan lobulus serta stroma diganti dengan jaringan fibrosa periduktus padat. Timbul dilatasi jalinan duktus laktiferus dalam lobulus terisolasi. Asinus lobulus kehabisan epitel thoraksnya serta bisa membesar dan membentuk

makrokista. Pada pemeriksaan, payudara sinilis atau pasca menopause sering asimetris dengan ketidakteraturan komponen lobulus dan pembentukan kista dalam ukuran bervariasi. Karena kandungan lemak dan fibrostoma periduktus penyokong terdepresi, maka payudara tua menjadi struktur pendulosa, homogen dengan kehilangan bentuk dan konfigurasi.2

B. TUMOR DAN KANKER PAYUDARA 1. Definisi Dalam artian umum, tumor adalah benjolan atau pembengkakan abnormal dalam tubuh, tetapi dalam artian khusus, tumor adalah benjolan yang disebabkan oleh neoplasma. Secara klinis, tumor dibedakan atas golongan neoplasma dan non neoplasma misalnya kista, akibat reaksi radang atau hipertrofi. Neoplasma dapat bersifat ganas atau jinak. Neoplasma ganas atau kanker terjadi karena timbul dan berkembang biaknya sel secara tidak terkendali sehingga sel-sel ini tumbuh terus merusak bentuk dan fungsi organ tempat tumbuhnya. Kanker (tumor ganas), karsinoma (tumor ganas yang berasal dari sel epitel), atau sarkoma (tumor ganas yang berasal dari sel mesenkim) tumbuh menyusup (infiltratif) ke jaringan sekitarnya sambil merusaknya (destruktif), dapat menyebar ke bagian lain tubuh, dan umumnya fatal jika dibiarkan. Neoplasma jinak tumbuh dengan batas tegas dan tidak menyusup, tidak merusak, tetapi membesar dan menekan jaringan sekitarnya (ekspansif), dan umumnya tidak bermetastasis, misalnya lipoma.

Pembengkakan (benjolan)

Neoplasma

Non-neoplasma

Maligna (kanker)

Benigna Kista

Radang

Hipertrofi

Karsinoma

Sarkoma

Kanker payudara 95% merupakan karsinoma, berasal dari epitel saluran dan kelenjar payudara. Pertumbuhan dimulai di dalam duktus ataupun kelenjar lobulus yang disebut karsinoma noinvasif. Kemudian tumor menerobos ke luar dinding duktus atau kelenjar di daerah lobulus dan invasi ke dalam stroma, yang dikenal dengan nama karsinoma invasif. Pada pertumbuhan,selanjutnya tumor meluas menuju fasia otot pektoralis ataupun daerah kulit yang menimbulkan perlengketan-perlengketan. Pada kondisi demikian, tumor dikategorikan stadium lanjut inoperable.2,3

2. Patofisiologi Kanker Payudara Transformasi Sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam suatu proses rumit yang disebut transformasi, yang terdiri dari tahap inisiasi dan promosi. Pada tahap inisiasi terjadi suatu perubahan dalam bahan genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan dalam bahan genetik sel ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi (penyinaran) atau sinar matahari. tetapi tidak semua sel memiliki kepekaan yang sama

terhadap suatu karsinogen. kelainan genetik dalam sel atau bahan lainnya yang disebut promotor, menyebabkan sel lebih rentan terhadap suatu karsinogen. bahkan gangguan fisik menahunpun bisa membuat sel menjadi lebih peka untuk mengalami suatu keganasan. Pada tahap promosi, suatu sel yang telah mengalami inisiasi akan berubah menjadi ganas. Sel yang belum melewati tahap inisiasi tidak akan terpengaruh oleh promosi. karena itu diperlukan beberapa faktor untuk terjadinya keganasan (gabungan dari sel yang peka dan suatu karsinogen).2,3

Stadium Stadium penyakit kanker adalah suatu keadaan dari hasil penilaian dokter saat

mendiagnosis suatu penyakit kanker yang diderita pasiennya, sudah sejauh manakah tingkat penyebaran kanker tersebut baik ke organ atau jaringan sekitar maupun penyebaran ketempat jauh Stadium hanya dikenal pada tumor ganas atau kanker dan tidak ada pada tumor jinak. Untuk menentukan suatu stadium, harus dilakukan pemeriksaan klinis dan ditunjang dengan pemeriksaan penunjang lainnya yaitu histopatologi atau PA, rontgen, USG, dan bila memungkinkan dengan CT Scan, scintigrafi dll. Banyak sekali cara untuk menentukan stadium, namun yang paling banyak dianut saat ini adalah stadium kanker berdasarkan klasifikasi sistim TNM yang direkomendasikan oleh UICC (International Union Against Cancer dari World Health Organization) / AJCC (American Joint Committee On Cancer yang disponsori oleh American Cancer Society dan American College of Surgeons). Pada sistim TNM dinilai tiga faktor utama yaitu "T" yaitu Tumor size atau ukuran tumor, "N" yaitu Node atau kelenjar getah bening regional dan "M" yaitu metastasis atau penyebaran jauh. Ketiga faktor T, N, M dinilai baik secara klinis sebelum dilakukan operasi, juga sesudah operasi dan dilakukan pemeriksaan histopatologi (PA). Pada kanker payudara, penilaian TNM sebagai berikut:2,3

10

Prognosis dan tingkat penyebaran tumor :

Tingkat penyebaran secara klinik T1 N0 M0 (kecil, terbatas pada mammae)

Ketahanan hidup lima tahun (%) 85

T2 N1 M0 (tumor lebih besar; kelenjar terhinggapi 65 tetapi terbebas dari sekitarnya) T0-2 N2 M0 T3 N1-2 M0 (kanker lanjut dan penyebaran ke 40 kelenjar lanjut, tetapi semuanya terbatas di lokoregional) T (semua) N (semua) M1 (tersebar di 10 luar lokoregional)

Lokoregional dimaksudkan untuk daerah yang meliputi struktur dan organ tumor primer, serta pembuluh limfe, daerah saluran limfe dan kelenjar limfe dari struktur atau organ yang bersangkutan.

Metastasis hematogen kanker payudara :

Letak Otak Gejala dan tanda utama Nyeri kepala, mual-muntah, epilepsi,

ataksia, paresis, parestesia Pleura Paru Hati Efusi, sesak nafas Biasanya tanpa gejala Kadang tanpa gejala Massa, ikterus obstruksi

11

Tulang - tengkorak - vertebra - iga - tulang panjang Nyeri, kadang tanpa keluhan Kempaan sumsum tulang Nyeri, patah tulang Nyeri, patah tulang

3. Gejala Klinis Gejala klinis kanker payudara dapat berupa: 2,3,6,7 Benjolan pada payudara Umumnya berupa benjolan yang tidak nyeri pada payudara. Benjolan itu mula-mula kecil, makin lama makin besar, lalu melekat pada kulit atau menimbulkan perubahan pada kulit payudara atau pada puting susu. Erosi atau eksema puting susu Kulit atau puting susu tadi menjadi tertarik ke dalam (retraksi), berwarna merah muda atau kecoklat-coklatan sampai menjadi oedema hingga kulit kelihatan seperti kulit jeruk (peau d'orange), mengkerut, atau timbul borok (ulkus) pada payudara. Borok itu makin lama makin besar dan mendalam sehingga dapat menghancurkan seluruh payudara, sering berbau busuk, dan mudah berdarah. Pendarahan pada puting susu. Rasa sakit atau nyeri pada umumnya baru timbul kalau tumor sudah besar, sudah timbul borok, atau kalau sudah ada metastase ke tulang-tulang. Kemudian timbul pembesaran kelenjar getah bening di ketiak, bengkak (edema) pada lengan, dan penyebaran kanker ke seluruh tubuh

Kanker payudara lanjut sangat mudah dikenali dengan mengetahui kriteria operbilitas Heagensen sebagai berikut: Terdapat edema luas pada kulit payudara (lebih 1/3 luas kulit payudara);

12

Adanya nodul satelit pada kulit payudara; Kanker payudara jenis mastitis karsinimatosa; Terdapat model parasternal; Terdapat nodul supraklavikula; Adanya edema lengan; Adanya metastase jauh; Serta terdapat dua dari tanda-tanda locally advanced, yaitu ulserasi kulit, edema kulit, kulit terfiksasi pada dinding toraks, kelenjar getah bening aksila berdiameter lebih 2,5 cm, dan kelenjar getah bening aksila melekat satu sama lain.2,3,6,7

4. Jenis Kanker Payudara6 1. Karsinoma in situ Karsinoma in situ artinya adalah kanker yang masih berada pada tempatnya, merupakan kanker dini yang belum menyebar atau menyusup keluar dari tempat asalnya. 2. Karsinoma duktal Karsinoma duktal berasal dari sel-sel yang melapisi saluran yang menuju puting susu. Sekitar 90% kanker payudara merupakan karsinoma duktal. Kanker ini biasanya terjadi sebelum maupun sesudah masa menopause. Kadang kanker ini dapat diraba dan pada pemeriksaan mammogram, kanker ini tampak sebagai bintik-bintik kecil dari endapan kalsium (mikrokalsifikasi). Kanker ini biasanya terbatas pada daerah tertentu di payudara dan bisa diangkat secara keseluruhan melalui pembedahan. Sekitar 25-35% penderita karsinoma duktal akan menderita kanker invasive (biasanya pada payudara yang sama).

13

3. Karsinoma lobuler Karsinoma lobuler mulai tumbuh di dalam kelenjar susu, biasanya terjadi setelah menopause. Kanker ini tidak dapat diraba dan tidak terlihat pada mammogram, tetapi biasanya ditemukan secara tidak sengaja pada mammografi yang dilakukan untuk keperluan lain. Sekitar 25-30% penderita karsinoma lobuler pada akhirnya akan menderita kanker invasif. 4. Kanker invasif Kanker invasif adalah kanker yang telah menyebar dan merusak jaringan lainnya, bisa terlokalisir (terbatas pada payudara) maupun metastatik (menebar kebagian tubuh lainnya). Sekitar 80% kanker payudara invasif adalah kanker duktal dan 10% adalah kanker lobular. 5. Karsinoma meduler Kanker ini berasal dari kelenjar susu 6. Karsinoma tubuler Kanker ini berasal dari kelenjar susu.

5. Faktor Resiko Kanker Payudara Faktor Resiko Menurut Moningkey dan Kodim, penyebab spesifik kanker payudara masih belum diketahui, tetapi terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap terjadinya kanker payudara diantaranya: 2,3,6,7 1. Faktor reproduksi Karakteristik reproduktif yang berhubungan dengan risiko terjadinya kanker payudara adalah nuliparitas, menarche pada umur muda, menopause pada umur lebih tua, dan kehamilan pertama pada umur tua. Risiko utama kanker payudara adalah bertambahnya umur. Diperkirakan, periode antara terjadinya haid pertama dengan umur saat kehamilan pertama merupakan window of initiation

perkembangan kanker payudara. Secara anatomi dan fungsional, payudara akan

14

mengalami atrofi dengan bertambahnya umur. Kurang dari 25% kanker payudara terjadi pada masa sebelum menopause sehingga diperkirakan awal terjadinya tumor terjadi jauh sebelum terjadinya perubahan klinis. 2. Penggunaan hormon Hormon eksogen berhubungan dengan terjadinya kanker payudara. Laporan dari Harvard School of Public Health menyatakan bahwa terdapat peningkatan kanker payudara yang bermakna pada para pengguna terapi estrogen replacement. Suatu penelitian meta-analisis1 menyatakan terdapat risiko kanker payudara premenopause pada pengguna kontrasepsi oral, terutama mereka yang menggunakannya sebelum kehamilan penuh pertama dan pada nuliparitas. 3. Penyakit fibrokistik Pada wanita dengan adenosis, fibroadenoma, dan fibrosis, tidak ada peningkatan risiko terjadinya kanker payudara. Pada hiperplasis dan papiloma, risiko sedikit meningkat 1,5 sampai 2 kali. Sedangkan pada hiperplasia atipik, risiko meningkat hingga 5 kali. 4. Obesitas Terdapat hubungan yang positif antara berat badan dan bentuk tubuh dengan kanker payudara pada wanita pasca menopause. Variasi terhadap kekerapan kanker ini di negara-negara Barat dan bukan Barat serta perubahan kekerapan sesudah migrasi menunjukkan bahwa terdapat pengaruh diet terhadap terjadinya keganasan ini. 5. Konsumsi lemak Konsumsi lemak diperkirakan sebagai suatu faktor risiko terjadinya kanker payudara. Willet dkk., melakukan studi prospektif selama 8 tahun tentang konsumsi lemak dan serat dalam hubungannya dengan risiko kanker payudara pada wanita umur 34 sampai 59 tahun.

15

6.

Radiasi Eksposur dengan radiasi ionisasi selama atau sesudah pubertas meningkatkan terjadinya risiko kanker payudara. Dari beberapa penelitian yang dilakukan disimpulkan bahwa risiko kanker radiasi berhubungan secara linier dengan dosis dan umur saat terjadinya eksposur.

7.

Riwayat keluarga dan faktor genetik Riwayat keluarga merupakan komponen yang penting dalam riwayat penderita yang akan dilaksanakan skrining untuk kanker payudara. Terdapat peningkatan risiko keganasan ini pada wanita yang keluarganya menderita kanker payudara. Pada studi genetik ditemukan bahwa kanker payudara berhubungan dengan gen tertentu. Apabila terdapat BRCA 1, yaitu suatu gen suseptibilitas kanker payudara, probabilitas untuk terjadi kanker payudara sebesar 60% pada umur 50 tahun dan sebesar 85% pada umur 70 tahun.

C. KONTRASEPSI ORAL 1. Konsepsi dan Kontrasepsi 8 Untuk terjadinya suatu konsepsi, sperma harus membuahi sel telur yang matang. Hormon spesifik membantu pematangan sel telur dan perpindahannya dari ovarium ke uterus. Ovarium memproduksi estrogen, hormon wanita utama. Hormon ini dibawa ke glandula pituitary, di mana akan menstimulasi sekresi folicle-stimulating hormone (FSH). FSH kemudian menuju ovarium dan akan menstimulasi pematangan sel telur, atau ovum. Selagi ovum berkembang, ovarium akan melepas estrogen kembali. Meningkatnya estrogen pada aliran darah merangasang glandula pituitary memproduksi luteinizing hormone (LH) dalam jumlah besar. Peningkatan kadar LH akan menyebabkan sel telur yang telah matang terlepas dari ovarium. Proses ini disebut ovulasi.

16

Setelah ovulasi, sel telur akan melalui tuba fallopi, di mana sel telur akan dibuahi oleh sperma. Sel telur yang telah dibuahi akan menuju uterus, dan akan menempel pada dinding uterus (endometrium). Saat ovarium melepas sel telur, lapisan pelindungnya, yaitu folikel, tetap tertinggal, membentuk corpus luteum, yang memproduksi baik estrogen maupun progesteron. Kombinasi estrogen dan progesteron akan menghentikan produksi FSH dan LH oleh glandula pituitary dan akan memperkuat endometrium di mana sel telur yang telah dibuahi akan berkembang. Bila suatu sel telur telah dibuahi, ukuran corpus luteum akan bertambah besar dan bertahan hingga beberapa bulan, hal ini penting bagi kelangsungan kehamilan. Jika kehamilan tidak terjadi, penurunan kadar progesteron pada akhir siklus menstruasi normal akan menyebabkan suatu proses yang kompleks pada lapisan dalam uterus, endometrium. Sebagai hasilnya, endometrium akan nekrosis dan runtuh, menyebabkan menstruasi. Kontrasepsi oral menggunakan hormon buatan yang menyerupai kandungan estrogen dan/ atau progesteron alami untuk menipu sistem reproduksi wanita. Hormon buatan tersebut menghasilkan kadar estrogen dan/ atau progestin yang konstan dalam darah, menyebabkan penekanan pelepasan FSH maupun LH. Penekanan FSH menghambat maturasi sel telur dalam ovarium. Penekanan LH menghambat pelepasan sel telur dari ovarium. Kadar estrogen dan progestin yang konstan dalam darah juga akan menyebabkan kurang tebalnya endometrium sehingga mencegah perlekatan sel telur. Progestin juga akan menyebabkan produksi mukus yang tebal dan keruh, yang akan bertindak sebagai penghalang sperma, di mana sperma hanya mampu menembus mukus yang tipis dan bersih. Progestin juga diduga menyebabkan perubahan pada tuba fallopi sehingga menghambat pergerakan sel telur menuju uterus. Estrogen dan progestin juga dapat merubah pola kontraksi otot-otot tuba dan uterus. Efek ini akan mengganggu perlekatan. Jikapun terjadi ovulasi, walaupun jarang, efek tambahan ini akan membantu mencegah kehamilan.

17

2. Penggunaan dan Efektivitas 1,8,9 Lebih dari 100 juta wanita di seluruh dunia menggunakan kontrasepsi oral (KO). Menurut Morbidity and Mortality Weekly Report 2005, KO adalah metode kontrasepsi yang paling banyak digunakan oleh wanita Amerika. Para dokter memberikan KO karena obat ini aman, efektif dan diterima tubuh dengan baik. Para wanita menggunakannya untuk alasan yang sama. Efektivitas KO dan kombinasi kontrasepsi hormonal lain sebesar 99,7% bila digunakan sesuai anjuran, dan hanya sedikit berkurang sebesar 92% bila terkadang telat atau tidak meminumnya. Efektivitas kontrasepsi lain berkisar mulai 85% untuk metode penghalang, seperti kondom atau diafragma, hingga 99% untuk alat-alat intrauterus, implant subdermis, injeksi progresteron, dan sterilisasi (baik pria maupun wanita). 3. Macam-macam Kontrasepsi Oral 8 a. Kontrasepsi oral kombinasi (estrogen/ progestin) KO kombinasi mengandung baik estrogen maupun progestin, dan diklasifikasikan sebagai monofasik, trifasik atau bifasik. Digunakannya hormon sintetik bukannya alami dikarenakan hasilnya lebih dapat diprediksi. Dua jenis estrogen yang digunakan pada KO adalah ethinyl estradiol dan mestranol. Pada tubuh, mestranol dipecah menjadi ethinyl estradiol. Progestin yang digunakan pada KO adalah progesteron sintetis. Tujuh progestin berbeda digunakan dalam formulasi KO. Masing-masing memiliki kelebihan dan efek samping yang berbeda-beda. Ini memberikan dokter pilihan KO yang tepat dan dapat ditoleransi dengan baik oleh tiap wanita.

18

Hormon yang digunakan pada KO Estrogen Mestranol Ethinyl estradiol Progestin Norethindrone Norgestrel Norethindrone acetate Ethynodiol diacetate Levonorgestrel Norgestimate Desogestrel Drospirenone

Sebagian besar KO kombinasi diberikan sebagai pil aktif selama 21 hari diikuti 7 hari periode bebas hormon untuk memberi peluang terjadinya withdrawal bleeding. Beberapa paket KO kombinasi hanya berisi 21 pil yang aktif. Yang lainnya ada yang juga berisi 7 plasebo, pil bebas hormon dalam warna yang berbeda. Kebanyakan pengguna lebih memilih paket 28 hari karena mereka tidak perlu membuat catatan tanggal kapan harus memulai siklus pil berikutnya. Sebuah merk pil hanya berisi estrogen pada minggu keempat. Jumlah kandungan estrogen dan progestin pada masing-masing pil, dari suatu paket KO kombinasi beraneka ragam tergantung kapan, dalam sebuah siklus, pil digunakan. KO monofasik berisi dosis yang sama untuk tiap hormon pada tiap pilnya KO bifasik merubah rasio estrogen/ progestin dalam 2 fase KO trifasik merubah rasio estrogen/ progestin dalam fase 3 hari dengan memvariasikan jumlah progestin, estrogen atau keduanya. KO bifasik dan trifasik diperkirakan lebih mendekati fluktuasi hormon alami pada wanita dengan memvariasikan rasio estrogen/ progestin. Tujuan formulasi ini adalah untuk memperkecil resiko breakthrough bleeding dan amenorea. Meskipun demikian, sejumlah dokter dan pasien lebih memilih KO monofasik

19

karena tidak membingungkan (semua pil aktif berwarna sama dan berdosis hormon yang sama pula). b. Kontrasepsi oral yang hanya mengandung progestin Juga disebut minipil, progestin-only pills (POPs) diindikasikan untuk wanita yang tidak boleh mendapat pil yang mengandung estrogen. Termasuk ke dalamnya wanita yang sedang menyusui, menderita hipertensi, atau yang beresiko tinggi timbulnya penggumpalan darah (blood clotting). Minipil adalah tablet kontrasepsi oral bebas estrogen yang menyediakan dosis rendah progestin secara kontinyu. Tidak seperti KO kombinasi, POPs harus dikonsumsi secara kontinyu tanpa periode bebas hormon. Minipil sedikit kurang efektif dibandingkan pil reguler, dan dapat menyebabkan pola menstruasi yang tidak teratur. Peran minipil dalam mencegah kehamilan terutama dengan membuat mukus serviks impermeable bagi sperma dan menghambat perlekatan sel telur pada dinding uterus.

Banyak terdapat beraneka ragam merk KO. Masing-masing merk mengandung hormon yang berbeda dan dalam jumlah yang sedikit berbeda. Ketika meresepi sebuah pil, seorang dokter akan mempertimbangkan dosis estrogen, progestin, tipe progestin dan potensi relatif sebagai faktor-faktor yang penting. Resiko efek samping yang serius lebih tinggi pada wanita yang mengkonsumsi lebih dari 50 g estrogen. Sebagian besar dokter kini merekomendasikan dosis 35 g atau kurang. Oleh sebab itu, pil yang ideal adalah pil dengan dosis estrogen dan progestin terendah yang masih efektif dalam mencegah kehamilan dan menghindari resiko efek samping.

4. Komponen Estrogen dan Progestin Sejak diperkenalkannya kontrasepsi oral 40 tahun yang lalu, komponen estrogen dan progestin kandungannya telah dimodifikasi untuk meningkatkan daya kerja dan mengurangi resiko-resiko hormonal. Desogestrel, norgestimate dan drospirenone adalah

20

agen-agen terbaru; progestin yang lebih tua contohnya levonorgestrel dan norethindrone acetate. Keuntungan agen-agen yang lebih baru adalah lebih rendahnya efek adrenogenisitas dan lebih sedikitnya efek samping progestogenik, seperti jerawat dan perubahan mood. Pengaruhnya pada metabolisme lipid dan glukosa netral, membuatnya dapat digunakan untuk populasi yang lebih luas. Dosis estrogen dalam bentuk ethinyl estradiol (EE) pada kontrasepsi oral telah berkurang dari 150 g pada 1960-an menjadi 20 g saat ini. Keuntungan klinis dari sediaan dosis rendah meliputi berkurangnya resiko tromboemboli vena dan efek samping estrogenik seperti nausea, sakit kepala dan mastalgia. Saat ini, kontrasepsi oral yang paling banyak diresepkan mengandung 20 hingga 35 g EE.8,9 5. Efek Samping Kontrasepsi Oral 8 Kontrasepsi oral yang tersedia saat ini mengandung 25% kandungan estrogen dan 10% kandungan progestin dibandingkan saat pertamakali diperkenalkan pada 1960 -an. Sejalan dengan pengurangan kandungan estrogen dan progestin tersebut, resiko beberapa efek samping berkurang secara drastis. Produk-produk dosis rendah didefinisikan sebagai produk yang mengandung estrogen di bawah 50 g. Dosis terendah estrogen yang tersedia pada sebuah kontrasepsi oral saat ini sebesar 20 g.

Efek samping minor Efek samping minor yang umum dihubungkan dengan kontrasepsi oral adalah nausea dan breast tenderness (biasa berkurang setelah beberapa bulan pemakaian), retensi cairan, dan depresi. Beberapa wanita juga dapat mengalami peningkatan tekanan darah, untuk itu harus dicek secara teratur setiap tahun. Progestin pada KO telah dihubungkan dengan peningkatan berat badan, kecemasan, dan absennya, atau abnormalnya menstruasi. Baik estrogen maupun progestin dapat berperan menyebabkan breakthrough bleeding.8

21

Efek samping mayor Penggunaan KO pada riwayatnya telah dikaitkan dengan kejadian penyakit kardiovaskuler seperti aterosklerosis, tromboemboli, dan infark miokard, sebagaimana juga kanker payudara, penyakit saluran kencing, kanker serviks dan tumor hepar benigna. Meskipun demikian, lebih rendahnya dosis estrogen dan progestin pada KO saat ini dibandingkan formulasi dosis tinggi sebelumnya, berbagai resiko tadi tentu tidak sebesar KO lama. Walaupun begitu, resiko-resiko tersebut meningkat secara dramatis pada beberapa wanita. Faktor-faktor yang meningkatkan resiko tersebut adalah: Merokok Berusia > 35 tahun Hipertensi Diabetes Kolesterol tinggi

Karena itu disarankan wanita dengan faktor-faktor tersebut tidak menggunakan KO. Pengguna KO dapat meningkatkan resiko terkena kanker serviks. Untuk itu perlu mendapat pemeriksaan jaringan serviks tiap tahunnya, terutama jika telah mengkonsumsi KO selama paling tidak 5 tahun.8

22

BAB III KONTRASEPSI ORAL SEBAGAI FAKTOR RESIKO KANKER PAYUDARA

Walaupun kontrasepsi oral masa kini sudah mengalami pengurangan dosis yang signifikan jika dibandingkan 40 tahun yang lalu, namun sejumlah isu kesehatan tetap belum terpecahkan, terutama menyangkut hubungannya dengan kejadian kanker payudara. Pada tahun 2005, International Agency for Research in Cancer mengklasifikasikan kontrasepsi oral estrogen-progestogen sebagai karsinogen grup 1, mengindikasikan bahwa terdapat bukti yang kuat agen ini bersifat karsinogenik pada manusia. Hal ini berdasarkan peningkatan resiko kanker payudara dan kanker serviks, juga kanker liver pada populasi di mana prevalensi infeksi hepatitis B rendah.10 Pada 2006 Kahlenborn et al mempublikasikan sebuah meta-analisis yang meneliti hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kanker payudara premenopause. Berdasarkan ulasan sistematik dan meta-analisis dari 34 penelitian case-control, kontrasepsi oral dikaitkan dengan peningkatan resiko terjadinya kanker payudara premenopause (odds ratio 1,19, 95% CI 1,09-1,29). Peningkatan resiko ini ditemukan baik pada wanita para maupun nulipara (odds ratio 1,24, 95% CI 0,92-1,67). Dari hasil tersebut disimpulkan bahwa penggunaan KO terkait dengan peningkatan resiko kanker payudara

23

premenopause, terutama bila digunakan sebelum kehamilan penuh pertama (first fullterm pregnancy/ FFTP). Hasil ulasan dari 54 penelitian epidemiologis yang melibatkan 53.297 wanita dengan kanker payudara dan 100.239 wanita tanpa kanker payudara dari 25 negara; pengguna KO memiliki resiko 1,24 kali lebih besar terkena kanker payudara, resiko berkurang drastis setelah mereka berhenti mengkonsumsi dengan tidak ada resiko terdiagnosa kanker payudara selama 10 tahun atau lebih setelah berhenti. Resiko kanker payudara lebih besar pada dosis KO yang lebih besar. Secara perspektif, jumlah kejadian kanker payudara yang terdiagnosa selama 10 tahun setelah penghentian konsumsi KO bervariasi dari 0,5 hingga 4,7 per 10.000 wanita dengan variasi umur dari 16 hingga 29.11 Sebuah penelitian cohort melibatkan 426 keluarga dari pasien dengan kanker payudara. Tujuan penelitian ini adalah melihat resiko kanker payudara pada wanita yang pernah memakai KO dengan riwayat keluarga ada yang menderita kanker payudara. Hasilnya, di antara 394 anak dan saudara berjenis kelamin wanita yang pernah memakai KO, terdapat peningkatan resiko relatif sebesar 3,3 kali lebih besar (95% CI 1,6-6,7). Sementara di antara 3.002 cucu dan kemenakan wanita, dan di antara 2.754 wanita yang menikahi anggota keluarga, tidak ditemukan peningkatan resiko yang signifikan. 12 Payudara wanita nulipara terdiri dari struktur yang belum berkembang, dan hanya pada kehamilan full-term payudara mengalami perkembangan secara penuh. Payudara yang belum terdiferensiasi pada wanita nulipara tersebut memungkinkannya lebih rentan

24

terhadap karsinogen dibandingkan payudara yang telah terdiferensiasi secara sempurna. Sebagai contoh, di Hiroshima dan Nagasaki, Jepang, wanita nulipara yang terpapar radiasi dari bom atom lebih banyak yang terkena kanker payudara dibandingkan wanita yang telah melahirkan anak pada saat terpapar.1 Althuis et al pada 2003 meneliti populasi wanita berusia di bawah 45 tahun di Amerika. Hasilnya, wanita yang baru-baru ini mengkonsumsi KO dengan dosis lebih dari 35 g ethinyl estradiol per pil memiliki resiko lebih tinggi daripada pemakaian KO dengan dosis lebih rendah dibandingkan dengan bukan pengguna (resiko relatif 1,99 dan 1,27, Ptrend<0,01). Hubungan ini makin jelas pada wanita <35 tahun, di mana resiko yang berhubungan dengan penggunaan ethinyl estradiol dosis tinggi dan dosis rendah adalah 3,62 dan 1,91 (Ptrend<0,01). Pada penggunaan pil dengan potensi progestin dan estrogen lebih tinggi juga terdapat peningkatan resiko (Ptrend<0,05), di mana lebih nyata pada wanita <35 tahun. Resiko sama pada berbagai tipe progestin.13 Tiap progestin yang terkandung dalam KO berbeda dalam dosis dan potensinya. Sebagai contoh, norethindrone, norethindrone acetate dan ethynodiol diacetate secara kasar setara pada potensinya, sedangkan norgestrel secara kasar 5-10 kali lipat dan levonogestrel 10-20 kali lipat lebih poten. Meskipun demikian, dosis progestin yang dipilih untuk KO saat ini rata-rata setara. Ini dapat menjelaskan peningkatan resiko kanker payudara yang cukup seragam pada berbagai tipe progestin yang dipakai pada berbagai penelitian.13

25

BAB IV KESIMPULAN

Penggunaan kontrasepsi oral berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya kanker payudara premenopause, terutama bila digunakan sebelum kehamilan penuh pertama (first full-term pregnancy/ FFTP).1 Peningkatan resiko terkena kanker payudara juga dimiliki oleh wanita yang telah berhenti mengkonsumsi kontrasepsi oral. Walaupun telah berkurang drastis ketika berhenti, namun terdapat sedikit peningkatan resiko 10 tahun setelah penghentian. 11 Terdapat peningkatan resiko kanker payudara pada wanita yang pernah mengkonsumsi kontrasepsi oral dengan riwayat keluarga ada yang menderita kanker payudara dalam 1 garis keturunan. Namun tidak terdapat peningkatan resiko pada kemenakan wanita atau wanita yang menikahi anggota keluarga.12 Kontrasepsi oral masa kini dengan potensi/ dosis estrogen yang lebih rendah berdampak pada resiko kanker payudara yang juga lebih rendah dibandingkan sediaan masa lalu dengan potensi/ dosis lebih tinggi.13 Dari berbagai penelitian tersebut, dapat diambil kesimpulan bahwa penggunaan kontrasepsi oral berhubungan dengan peningkatan resiko kanker payudara, terutama bila digunakan oleh wanita yang belum mengalami kehamilan penuh pertama (FFTP). Karena payudara yang belum terdiferensiasi pada kehamilan penuh memungkinkannya lebih

26

rentan terhadap karsinogen dibandingkan payudara yang telah terdiferensiasi secara sempurna.

27