KARSINOMA HATI

KARSINOMA HATI
PENDAHULUAN Karsinorna hepatoselular
(hepatocellular carcinoma = HCC) merupakan tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit, demikian pula dengan karsinoma fibrolamelar dan hepatoblastoma. Tumor ganas hati lainnya, kolangiokarsinoma (Cholangiocarcinoma = CC) dan sistoadenokarsinoma berasal dari sel epitel bilier, sedangkan angiosarkoma dan leiomiosarkoma berasal dari sel mesenkim. Dari seluruh tumor ganas hati yang pernah d i a g n o sis, 85% merupakan HCC; 10% CC; dan 5% adalah jenis lainnya. dalam dasawarsa terakhir terjadi perkembangan yang cukup berarti menyangkut HCC, antara lain perkembangan pada modalitas tempi yang memberikan harapan untuk sekurang-kurangnya perbaikan pada kualitas hidup pasien.

EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO HCC HCC meliputi 5,6% dari seluruh kasus kanker pada manusia serta menempati peringkat kelima
pada laki-laki dan kesembilan pada perempuan sebagai kanker tersering di dunia, dan urutan ketiga dari kanker sistem saluran cerna setelah kanker kolorektal dan kanker lambung. Tingkat kematian (rasio antara mortalitas dan insidensi) HCC juga sangat tinggi, di urutan kedua setelah kanker pankreas. Secara geografisis, didunia terdapat tiga kelompok wilayah tingkat kekerapan HCC, yaitu tingkat kekerapan rendah (kurang dari tiga kasus); menengah (tiga hingga - sepuluh kasus); dan tinggi (lebih dari sepuluh kasus per 100,000 renduduk). Tingkat kekerapan tertinggi tercatat di Asia Timur dan -Tenggara serta di Afrika Tengah, sedangkan yang terendah di Eropa Utara Afrika Tengah; Australia dan Selandia Baru. (Tabel 1)

Sekitar,

80% dari kasus HCC di dunia berada di negara berkembang seperti Asia Timur dan Asia

Tenggara serta Afrika Tengah (Sub-Sahara), yang diketahui sebagai wilayah dengan prevalensi tinggi hepatitis virus. dinegara maju dengan tingkat kekerapan HCC rendah atau menengah, prevalensi infeksi HCV berkorelasi baik dengan angka kekerapan HCC. Menarik untuk dipelajari hasil pengamatan berdasarkan data dari registrasi kanker terpilih dari seluruh dunia yang menengarai adanya kecenderungan meningkatnya kekerapan HCC di banyak negara maju, sedangkan di negara-negara berkembang bahkan terjadi penurunan. Diduga hal ini berkaitan dengan meningkatnya seroprevalensi infeksi HCV di negara maju dan hasil upaya eliminasi faktor-faktor infeksi HBV di negara kembang.

HCC jarang ditemukan pada usia muda, kecuali di wilayah yang

e n d e mik

infeksi HBV serta banyak terjadi transmisi HBV perinatal. umumnya di wilayah dengan kekerapan HCC tinggi, umur pasien HCC 2-20 tahun lebih muda daripada umur pasien HCC di wilayah dengan angka kekerapan HCC rendah. Hal ini dapat dijelaskan antara lain karena di wilayah dengan angka kekerapan tinggi, infeksi HBV sebagai salah satu penyebab terpenting HCC, banyak ditularkan pada masa perinatal atau masa kanakkanak, kemudian terjadi HCC sesudah dua-tiga dasawarsa. Pada semua populasi, kasus HCC laki-laki jauh lebih banyak (dua-empat kali lipat) daripada kasus HCC perempuan. Di wilayah dengan angka kekerapan HCC tinggi, rasio kasus laki-laki dan perempuan dapat sampai delapan berbanding satu. Masih belum, jelas apakah

KARSINOMA HATI

hal ini di-sebabkan oleh lebih rentannya laki-laki terhadap timbulnya tumor, atau karena laki-laki lebih banyak terpajan oleh faktor risiko HCC seperti virus hepatitis dan alkohol.

1. VIRUS HEPATITIS B (HBV) Hubungan

antara infeksi kronik HBV dengan timbulnya HCC terbukti kuat, baik secara epidemiologis, klinis maupun eksperimental. Sebagian besar wilayah yang hiperendemik HBV menunjukkan angka kekerapan HCC yang tinggi. Di Taiwan pengidap kronis infeksi HBV mempunyai risiko untuk terjadinya HCC 102 kali lebih tinggi daripada risiko bagi yang bukan pengidap. Juga ditengarai bahwa kekerapan HCC yang berkaitan dengan HBV pada anak jelas menurun setelah diterapkannya vaksinasi HBV universal bagi anak. Umur saat terjadi infeksi merupakan faktor risiko penting, karena infeksi HBV pada usia dini berakibat akan terjadinya persistensi (kronisitas). Karsinogenisitas HBV terhadap hati mungkin terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA sel pejamu, dan aktifitas protein spesifik-HBV berinteraksi dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dari kondisi inaktif menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati. Siklus sel dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh kompensasi proliferatif merespons nekroinflamasi sel hati, atau akibat dipicu oleh ekspresi berlebihan suatu atau beberapa gen yang berubah akibat HBV. Koinsidensii infeksi HBV dengan pajanan agen onkogenik lain seperti aflatoksin dapat menyebabkan terjadinya HCC tanpa melalui sirosis hati (HCC pada hati non sirotik). Transaktifasi beberapa promoter selular atau viral tertentu oleh gen-x HBV (HBx) dapat mengakibatkan terjadinya HCC, mungkin karena akumulasi protein yang disandi HBx mampu menyebabkan akselerasi proliferasi hepatosit. Dalam hal ini proliferasi berlebihan hepatosit oleh HBx melampaui mekanisme protektif dari apoptosis sel. Genotipe HBV ditengarai memiliki kemampuan yang berbeda dalam mempengaruhi proses perjalanan penyakit. Relevansi klinis genotipe HBV semakin jelas diketahui. sebagai comoh, dibandingkan dengan genotipe C, genotype dihubungkan dengan serokonversi HBeAg yang lebih awal, progresi ke sirosis lebih lambat, serta lebih jarang berkembang menjadi HCC.

2. VIRUS HEPATITIS C (HCV) Di wilayah dengan tingkat infeksi HBV rendah. HCV merupakan factor risiko
penting dari HCC. Prevalensi anti-HCV pada. pasien HCC di Cina dan Afrika Selatan sekitar 30%, sedangkan di EropA Selatan dan Jepang 70-80%. Meta analisis dari 32 penelitian kasus-kelola menyimpulkan bahwa risiko terjadinya HCC pada pengidap infeksi F,LCV adalah 17 kali, lipat dibandingkan dengan risiko pada bukan pengidap. Koeksistensi infeksi HCV kronik dengan infeksi HBV atau dengan peminum alkohol meliputi 20% dari kasus HCC. Di area hiperendemik HBV seperti Taiwan, prevalensi anti-HCV jauh lebih tinggi pada kasus HCC dengan HBsAg-negatif daripada yang HBsAg-positif. Juga ditemukan bahwa prevalensi HCV-RNA dalam serum dan jaringan hati lebih tinggi pada pasien HCC dengan HBsAg-negatif dibandingkan dengan yang HBsAgpositif. Ini menunjukkan bahwa infeksi HCV berperan penting dalam patogenesis HCC pada pasien yang bukan pengidap HBV. Pada kelompok pasien penyakit hati akibat transfuse darah dengan anti-HCV positif, interval antara saat transfuse hingga terjadinya HCC dapat mencapai 29 tahun. Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga melalui aktifitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hati.

KARSINOMA HATI

3. Sirosis Hati Sirosis hati (SH) merupakan faktor risiko utama HCC di dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC. Setiap tahun tiga sampai lima persen dari pasien SH akan menderita HCC, dan HCC merupakan penyebab utama kematian pada
SH. Otopsi pada pasien SH mendapatkan 20-80% di antaranya telah menderita HCC. Pada 60-80% dari SH makronodular dan tiga sampai sepuluh persen dari SH mikronodular dapat ditemukan adanya HCC. Prediktor utama HCC pada SH adalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan kadar alfa feto protein (AFP) serum, beratnya penyakit dan tingginya aktifitas proliferasi sel hati.

4. Aflatoksin Aflatoksin B I (AFB 1) merupakan mikotoksin yang diproduksi oleh jamur

Aspergillus. Dare percobaan binatang diketahui bahwa AFB I bersifat karsinogen. Metabolic AFB I yaitu AFB 1-2-3-epoksid merupakan karsinogen utama dari kelompok aflatoksin yang mampu memberl ikatan dengan DNA maupun RNA. Salah satu mekanisme hepatokarsinogenesisnya ialah kemampuan AFB1 menginduksi mutasi pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53. Beberapa penelitian dengan menggunakan biomarker di Mozambik, Afrika Selatan, Swaziland, Cina dan Taiwan inenunjukkan bahwa ada korelasi kuat antara pajanan aflatoksin dalam diet dengan morbiditas dan mortalitas HCC. Risiko relatif HCC dengan aflatoksin saja adalah 3.4, dengan infeksi HBV kronik risiko relatifnya 7, dan meningkat menjadi 59 bila disertai dengan kebiasaan mengonsumsi aflatoksin.

5. Obesitas Suatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900,000 individu di
Amerika Serikat dengan masa pengamatan selama 16 tahun mendapatkan terjadinya peningkatan angka mortalitas sebesar lima kale akibat kanker hati pada kelompok individu dengan berat badan tertinggi (Indeks masa tubuh:IMT 35-40Kg/M2) dibandingkan dengan kelompok individu yang IMT-nya normal. seperti diketahui, obesitas merupakan faktor risiko utama untuk non-alcoholic fatty liver disease (,VAFLD), khususnya nonalcoholic steatohepatitis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat berlanjut menjadi HCC.

6. Diabetes Melitus (DM) Telah lama ditengarai bahwa DM merupakan faktor risiko baik untuk penyakit hati
kronik maupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakan hati dan steatohepatitis non-alkoholik (NASH). Di sampling itu, DM dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan insulin-like growth factors (IGFs) yang merupakan faktor promotif potensial untuk kanker. Indikasi kuatnya asosiasi antara DM dan HCC terlihat dari banyak penelitian, antara lain penelitian kasus-kelola oleh Hassan dkk. yang melaporkan bahwa dari 115

KARSINOMA HATI

kasus HCC dan 230 pasien non-HCC, rasio odd dari DM adalah 4,3, meskipun diakui bahwa sebagian dari kasus DM sebelumnya sudah menderita sirosis hati. Penelitian kohort besar oleh El Serag dkk. yang melibatkan 173,643 pasien DM dan 650,620 pasien bukan DM menemukan bahwa insidensi HCC pada kelompok DM lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan insidensi HCC kelompok bukan DM. Insidensi juga semakin tinggi seiring dengan lamanya pengamatan (kurang dari lima tahun hingga lebih dari 10 tahun).DM merupakan faktor risiko HCC tanpa memandang umur, jenis kelamin rad, dengan angka risiko 2,16 (CI 95% : 1,86 - 2,52, p < 0.0001).

7. Alkohol Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik, peminum berat alkohol
(>50-70 g/hari dan berlangsung lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi HBV Sebaliknya, pada sirosis alkoholik terjadinya HCC juga bermakna pada pasien dengan HBsAg-positif atau anti-HCV-positif. ini menunjukkan adanya peran sinergistik alkohol terhadap infeksi HCV. Acapkali penyalahgunaan alkohol di prediktor bebas untuk terjadinya HCC pada pasien dengan, kronik atau sirosis akibat infeksi HBV atau HCV. Efek herpatotoksik, alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit sedikit alcohol tidak meningkatkan risiko terjadinya HCC.

FAKTOR RISIKO LAIN Selain yang telah disebutkan di atas, bahan atau kondisi lain yang
merupakan faktor risiko HCC namun lebih jarang dibicarakan'i - antara lain : 1). Penyakit hati autoimun (hepatitis autoimun: PBC/sirosis biller primer); 2). Penyakit hati metabolik (hemokromatosis genetic; defisiensi antitripsin-alfal; penyakit Wilson); 3). Kontrasepsi 4). Senyawa kimia (thorotrast; vinil klorida; nitrosamin: insektisida organoklorin; asam tanik); 5). Tembakau (masih controversial).

PATOLOGI Secara makroskopis biasanya tumor berwarna putih, padat, kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Acap kale ditemukan thrombus tumor di dalam vena hepatika atau porta intrahepatik. Pembagian atas tife morfologisnya adalah: 1. ekspansif dengan batas yang jelas, 2. infiltratif menyebar/menjalar; 3. multifokal. Tipe ekspansif lebih wring ditemukan pada hati non-sirotik. Menurut WHO secara histologik HCC dapat diklasifikasikan berdasarkan organisasi struktural sel tumor sebagai berikut:

KARSINOMA HATI

1 ). Trabekular. (sinusoidal),

2). Pseudoglandular (asiner), 3). Kompak (padat); 4. sirous. Karakteristik terpenting untuk memastikan HCC pada

tumor yang diameterinya

lebih kecil dari 1,5 cm adalah bahwa sebagian besar tumor terdiri semata-mata dari karsinoma yang berdiferensiasi baik, dengan sedikit atipia selular atau struktural. Bela tumor ini berproliferz&- variasi histologik besertade-diferensiasinya dapat terlihat didalam nodul yang sama. Nodul kanker yang berdiameter kurang dari satu cm seluruhnya terdiri dari jaringan kanker yang berdiferensiasi baik. bila diameter tumor antara 1 dan 3 cm, 40% dari nodulnya terdiri atas lebih dari jaringan kanker dengan derajat diferensiasi yang berbeda-beda.

PENYEBARAN Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh

darah, saluran limfe atau infiltrasi langsung. Metastasis ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika, vena ports atau vena kava. Dapat terjadi metastasis pada varises esofagus dan di paru. Metastasis sistemik seperti kekelenjargetah bening di porta hepatis tidak jarang terjadi, dan dapat juga sampai dimediastinum. Bila sampai di peritoneum, dapat menimbulkan asites hemoragik, yang berarti sudah memasuki stadium terminal.

KARAKTERISTIK KLINIS Di Indonesia (khususnya di Jakarta) HCC ditemukan tersering pada median umur
antara 50 dan 60 tahun, dengan predominasi pada laki-laki. Rasio antara kasus laki-laki dan perempuan berkisar antara 2-6 : 1. Manifestasi klinisnya sangat bervariasi, dari asimtomatik hingga yang gejala dan tandanya sangat jelas dan disertai gagal hati. Gejala yang paling sering dikeluhkan adalah nyeri atau perasaan tak nyaman di kuadran kanan atas

abdomen. Pasien sirosis hati yang makin memburuk kondisinya,

disertai bduhan nyeri di kuadran kanan atas; atau teraba pembengkakan lokal di hepar patut dicurigai menderita HCC. Demikian pula bila tidak terjadi perbaikan pada asites, perdarahan varises atau pre-koma setelah diberi terapi yang adekuat; atau pasien penyakit hati kronik dengan HbsAg atau anti-HCV positif yang mengalami perburukan kondisi secara mendadak. Juga harus diwaspadai bila ada keluhan rasa penuh di abdomen disertai perasaan lesu, penurunan berat badan dengan atau tanpa demam. Keluhan gastrointestinal lain adalah anoreksia, kembung, konstipasi
atau diare. Sesak napas dapat dirasakan akibat besamya tumor yang menekan diafragma, atau karena sudah ada

KARSINOMA HATI

metastasis di paru. Sebagian besar pasien HCC sudah menderita sirosis hati, bark yang masih dalam stadium kompensasi, maupun yang sudah menunjukkan tanda-tanda berat badan dan ikterus.
pg

al hati seperti malaise, anoreksia, penurunan

Temuan fisis tersering pada HCC adalah hepatomegali dengan atau

tanpa

bruit hepatik, splenomegali, asites, ikterus, demam dan atrofi otot ebagian dari pasien yang dirujuk ke rumah sakit karena perdarahan varises esofagus atau peritonitis bakterial spontan (SBP) ternyata sudah menderita HCC. Pada suatu laporan serial nekropsi didapatkan bahwa 50% dari pasien HCC telah menderita asites hemoragik, yang jarang ditemukan pada pasien sirosis hati saja. Pada 10% hingga 40% pasien dapat ditemukan hiperkolesterolemia akibat dari berkurangnya produksi enzim beta-hidroksimfilglutaril koenzim-A reduktase, karena tiadanya control unpan balik yang normal pada sel hepatoma.

PATOGENESIS MOLEKULAR HCC Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Apapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosit, dapat terjadi melalui peningkatan perputaran (turnover) sel hati yang diinduksi oleh cedera (injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetic seperti perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular atau inaktivasi gen supresor tumor, mungkin bersama dengan kurang baiknya penanganan DNA mismatch, aktivasi telomerase, serta induksi factor-faktor pertumbuhan dan angiogenik. Hepatitis virus kronik, alkohol dan penyakit hati metabolik seperti hemokromatosis dan defisisiensi antitripsin-alfal, mungkin menjalankan peranannya terutama melalui jalur
ini (cedera kronik, regenerasi, dan sirosis). dilaporkan bahwa HBV dan mungkin juga HCV dalam keadaan tertentu. Juga berperan langsung pada patogenesis molekular HCC. Aflatoksin dapat menginduksi mutasi pada gen supresor tumor p53 dan ini menunjukkan bahwa faktor lingkungan juga berperan pada tingkat molekular untuk berlangsungnya proses hepato karsinogenesis.

Hilangnya heterozigositas

(LOH = lost of heterozygosity) juga dihubungkan dengan

inaktivasi gen supresor tumor. LOH atau delesi alelik adalah hilangnya satu salinan (kopi) dari bagian tertentu suatu genom. Pada manusia, LOH dapat terjadi di banyak bagian kromosom. Infeksi HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom 17 atau pada lokasi di dekat gen p53. Pada kasus HCC, lokasi integrasi HBV DNA di kromosom sangat bervariasi (acak). Oleh karena itu, HBV mungkin berperan sebagai agen mutagenik insersional non-selektif. Integrasi acap kali menyebabkan terjadinya beberapa perubahan dan selanjutnya mengakibatkan proses translokasi, duplikasi terbalik, penghapusan (delesi) dan rekombinasi. Semua perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen selular penting lain. Dengan

KARSINOMA HATI

analisis Southern blot, potongan (sekuen) HBV yang telah terintegrasi ditemukan di dalam jaringan tumor/HCC, tidak ditemukan di luar jaringan tumor. Produk gen X dari HBV, lazim disebut HBx, dapat berfungsi

Sebagai transaktivator transkripsional dari berbagai gen selular yang berhubungan dengan kontrol pertumbuhan. Ini menimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlibat pada hepatokarsinogenesis oleh HBV. Di wilayah endemik HBV ditemukan hubungan yang bersifat

.dose-dependent

antara pajanan AFB1 dalam diet dengan mutasi pada kodon 249 dari p53. Mutasi ini spesifik untuk HCC dan tidak memerlukan integrasi HBV ke dalam DNA tumor. Mutasi gen p53 terjadi pada sekitar 30% kasus HCC di dunia, dengan frekuensi dan tipe mutasi yang berbeda menurut wilayah geografik dan etiologi tumornya.

Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh terjadinya sirosis. Ini
hepatokarsinogenesis oleh HCV. menunjukkan peranan penting dari proses cedera hati kronik diikuti oleh regenerasi dan sirosis pada proses

Selain yang disebutkan di atas, mekanisme karsinogenesis HCC juga dikaitkan

dengan peran dari

1). Telomerase, 2). Insulin-like growth factors (IGFs), 3). Insulin receptor substrate I (IRS 1). Untuk proliferasi HCC yang diduga berperan penting adalah vascular endothelial
growth factor (VEGF) dan basic fibroblast growth factor (bFGF), berkat peran keduanya pada proses angiogenesis.

PEMERIKSAAN PENYARING Penanda Tumor Alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal yang disintesis
oleh sel hati fetal, sel yolk-sac dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP serum adalah 0-20 ng/mL. Kadar AFP meningkat pada 60% sampai 70% dari pasien HCC, dan kadar lebih dari 400 ng/mL adalah diagnostik atau sangat sugestif untuk HCC. Nilai normal dapat ditemukan juga pada HCC stadium lanjut. Hasil positifpalsu dapat juga ditemukan oleh hepatitis akut atau kronik dan pada kehamilan.

KARSINOMA HATI

Penanda tumor lain untuk HCC adalah des-gamma carboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadamya meningkat pada hingga 91 % dari pasien HCC, namun juga dapat meningkat pada defisisiensi vitamin K, hepatitis kronik aktif atau metastasis karsinoma. Ada beberapa lagi penanda HCC, seperti AFPL3 (suatu subfraksi AFP), alfa-L-fucosidase serum, dll., tetapi tidak ada yang memiliki agregat sensitifitas & spesifisitas melebihi AFP, AFP-L3 dan PIVKA-2.

Ultrasonografi Abdomen Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AFP, pasien sirosis hati dianjurkan menjalani pemeriksaan USG setiap tiga bulan. Untuk
tumor kecil pada pasien dengan risiko tinggi USG lebih sensitif dari pada AFP serum berulang. sensitifitas USG untuk neoplasma hati berkisar antara 70% hingga 80%. Tampilan USG yang khas untuk HCC kecil adalah gambaran mosaik, formasi septum, bagian perifer sonolusen (beg-'halo'), bayangan lateral yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotik, serta penyangatan eko posterior. Berbeda dari tumor metastasis, HCC dengan diameter kurang dari dua sentimeter mempunyai gambaran bentuk cincin yang khas. USG color Doppler sangat berguna untuk membedakan HCC dari tumor hepatik lain. Tumor yang berada di bagian atas-belakang lobus kanan mungkin tidak dapat terdeteksi oleh USG. Demikian juga yang berukuran terlalu kecil dan isoekoik.

Modalitas
bermanfaat.

imaging lain seperti CT-scan, MRI dan angiografi kadang diperlukan untuk mendeteksi HCC,

namun karena beberapa kelebihannya, USG masih tetap merupakan alai diagnostik yang paling populer dan

Strategi Skrining dan Surveilans Skrining dimaksudkan sebagai aplikasi pemeriksaan diagnostik pada populasi urnum, sedangkan
surveillance adalah aplikasi berulang pemeriksaan diagnostik pada populasi yang berisiko untuk suatu penyakit sebelum ada bukti bahwa penyakit tersebut sudah terjadi.

Karena Sebagian dari pasien HCC, dengan atau tanpa sirosis, adalah

tanpa

gejala, untuk mendeteksi dini HCC diperlukan strategi khusus terutama bagi pasien sirosis hati dengan HBsAg atau anti-HCV positif. Berdasarkan atas lamanya waktu penggandaan (doubling time) diameter HCC yang berkisar antara 3 sampai 12 bulan (rerata 6 bulan), dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan AFP serum dan USG abdomen setiap 3 hingga 6 bulan bagi pasien sirosis maupun hepatitis kronik B atau C. Cara ini di Jepang terbukti dapat menurunkan jumlah pasien HCC yang terlambat dideteksi dan sebaliknya meningkatkan identifikasi tumor kecil (dini). Namur hingga kini masih belum jelas apakah dengan demikian juga terjadi penurunan mortalitas (liver-related mortalio).

DIAGNOSIS

KARSINOMA HATI

Untuk tumor dengan diameter lebih dari 2 cm, adanya penyakit hati kronis, hipervaskulasi dari nodul (dengan CT atau MRI) serta kadar AFP serum > 400 ng/mL adalah diagnotis (tabel 2)

KARSINOMA HATI

10

Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada kontraindikasi (untuk lesi berdiameter >2 cm). dan diagnosis pasti diperlukan untuk dari dapat dicapai dengan bahan kimia menetapkan pilihan terapi. Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulit menegakkan diagnosis secara non-invasif karena berisiko tinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belum matangnya vaskularisasi arterial pada nodul. Bila dengan cara imaging dan biopsi tidak diperoleh diagnosis definitif, sebaiknya ditindaklanjuti dengan pemeriksaan imaging serial setiap 3 bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan. SISTEM STAGGING Dalam staging klinis HCC terdapat pemilahan pasien alas kelompok- kelompok
yang prognosisnya berbeda, berdasarkan parameter klinis, biokimiawi dan radiologid pilihan yang tersedia. System staging yang ideal seharusnya juga mencantumkan penilaian ekstensi tumor, derajat gangguan fungsi hati, keadaan umjm pasrian serta keefektifan terapi. Sebagian besar pasien HCC adalah pasien sirosis yang juga mengurangi harapan hidup. Sistem yang banyak digunakan untuk menilai status fungsional hati dan prediksi prognosis pasien sirosis adalah system klasifikasi Child-Turcotte-Pugh, tetapi system ini tidak ditujukan untuk penilaian staging HCC. Beberapa system yang dapat dipakai untuk staging HCC adalah :

sel

neoplastik

Tumor-Node-Metastates (TNM) Staging System Okuda Stageing System Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Scoring System Chinese University Prognostic Index (CUPI) Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System

TERAPI Karena sirosis hati yang melatarbelakanginya serta tingginya kekerapan mulit-nodularitas, resektabilitas HCC sangat rendah. Di samping itu kanker ini juga sering kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif.
Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas ada tidaknya sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat pemburukan hepatic. Untuk menilai status klinis, system skor. Telaah mengenai terapi HCC menemukan sejumlah kesulitan karena terbatasnya penelitian dengan control yang membandingkan efikasi terapi bedah atau terapi ablative

KARSINOMA HATI

11

lokoregional, di samping besarnya heterogenitas kesintasan kelompok kontrol pada berbagai penelitian individual

Reseksi Hepatik Untuk pasien dalam kelompok non-sirosis yang biasanya mempunyai fungsi hati normal pilihan utama terapi adalah
reseksi hepatic. Namun untuk pasien sirosis diperlikan criteria seleksi karena operasi dapat memicu timbulnya gagal hati yang dapat menurunkan angka harapan hidup. Parameter yang dapat digunakan untuk seleksi adalah skor Child-Pugh dan derajat hipertensi portal atau kadar bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Subjek dengan bilirubin normal tanpa hipertensi portal yang bermakna, harapan hidup 5 tahunnya dapat mencapai 70%. Kontraindikasi tindakan adalah adanya metastatis ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadium lanjut dan penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi ketahanan pasien menjalani operasi

Transplantasi Hati Bagi pasien HCC dan sirosis hati, transplantasi hati memberikan
kemungkinan untuk menyingkirkan tumor dan menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi. Dilaporkan kesintasan 3 tahun mencapai 80%, bahkan dengan perbaikan seleksi pasien dan terapi perioperatif dengan obat antiviral seperti lamivudin, ribavirin dan interferon dapat dicapai kesintasan 5 tahun sebesar 92 %. Kematian pasca transplantasi tersering disebabkan oleh rekurensi tumor di dalam maupun di luar transplan. Rekurensi tumor bahkan mungkin diperkuat oleh obat antirejeksi yang hares diberikan. Tumor yang berdiameter kurang dari 3cm lebih jarang kambuh dibandingkan dengan tumor yang diametertiva lebih dari 5 cm.

Ablasi Tumor Perkutan Destruksi dari sel neoplastik dapat dicapai dengan bahan kimia (alkohol. asam asetat) atau dengan memodifikasi suhunya (radiofrequency, microwave, crowave, laser dan cryoablation). Injeksi etanol perkutan (PEI) merupakan teknik terpilih untuk tumor kecil karena efikasinya tinggi, efek sampingnya rendah serta relatif murah. Dasar kerjanya adalah menimbulkan dehidrasi, nekrosis, oklusi vaskular dan fibrosis. Untuk tumor kecil (diameter < 5 cm) pada pasien sirosis Child-Pugh A, kesintasan. 5 tahun dapat mencapai 50%. PEI bermanfaat untuk pasien dengan tumor kecil namun resektabilitasnya terbatas karena adanya sirosis hati non-Child A.
Radiofrequency ablation (RFA) menunjukkan angka keberhasilan yang lebih tinggi daripada PEI dan efikasinya tertinggi untuk tumor yang lebih besar dari 3 cm, namun tetap tidak berpengaruh terhadap harapan hidup pasien. Selain itu, RFA lebih mahal dan efek sampingnya lebih banyak dibandingkan dengan PEI.

KARSINOMA HATI

12

Guna mencegah terjadinya rekurensi tumor, pemberian asam poliprenoik (polyprenoic acid) selama 12 bulan dilaporkan dapat menurunkan angka rekurensi pada bulan ke-38 secara bermakna dibandingkan dengan kelompok plasebo (kelompok plasebo 49% kelompok terapi PEI atau reseksi kuratif 22%). Terapi Paliatif Sebagian besar pasien HCC didiagnosis pada stadium menengah-lanjut
(intermediate-advanced stage) yang tidak ada terapi standarnyaBerdasarkan meta analisis, pada stadium ini hanya TAE/TACE (transarterial embolization/chemo embolization) saja yang menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor serta dapat meningkatkan harapan hidup pasien dengan HCC yang tidak resektabel. TACE dengan frekuensi 3 hingga 4 kali setahun dianjurkan pada pasien yang fungsi hatinya cukup baik (Child-Pugh A) serta tumor multinodular asimtomatik tanpa invasi vaskular atau penyebaran ekstrahepatik, yang tidak dapat diterapi secara radikal. Sebaliknya bagi pasien yang dalam keadaan gagal hati (Child Pugh B-C), serangan iskemik akibat terapi ini dapat mengakibatkan efek samping yang berat.

Adapun beberapa jenis terapi lain untuk HCC yang tidak resek tabel

seperti

imunoterapi dengan interferon, terapi antiestrogen, antiandrogen, oktreotid, radiasi internal, kemoterapi arterial atau sistemik masih memerlukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan penilaian yang meyakinkan.

KESIMPULAN Sebagian besar HCC terjadi pada sirosis hati yang disebabkan oleh
risiko yang sudah dikenal dan dapat dicegah (HBV, HCV, alkohol dan NASH). Infeksi HBV dan HCV adalah penyebab terpenting HCC. Faktor lingkungan seperti aflatoksin ikut berperan dalam proses transfora pada patogenesis molekular HCC. Semakin banyak bukti bahwa obesitas dan diabetes melitus adalah faktor risiko untuk HCC.

Sebagian besar kasus HCC berprognosis buruk karena tumor

yang besar/ganda

dan penyakit hati yang lanjut serta ketiadaan atau ketidakmampuan penerapan terapi yang berpotensi kuratif (resekstransplantasi dan PEI). USG abdomen secara periodik merupakan cara terbaik untuk surveilans HCC, namun belum jelas pengaruh terhadap mortalitas spesifik-penyakit. Stadium tumor, kondisi kesehatan, fungsi hati dan intervensi spesifik mempengaruhi prognosis pasien HCC. Pada kelompok kasus terseleksi, cangkok hati menghasilkan kesintasan lebih baik daripada reseksi hepatik maupun PEI. Satu-satunya terapi paliatif yang terbukti mampu meningkatkan harapan hidup pasien HCC stadium menengah / lanjut adalah TACE.