Anda di halaman 1dari 21

Metabolisme Xenobiotik

Xenobiotik(Yunani xenos, asing) adalah zat / senyawa yang asing bagi tubuh (>200rb). Cth:
- Obat obatan - Food additives - Environment pollutant -karsinogen,pestisida,dll

Pengetahuan tentang metabolisme xenobiotik memberikan pengertian yang lebih rasional tentang:
- Farmakologi - Riset kanker - Interaksi obat - Toxikologi - Drug addiction

Metabolisme xenobiotik dibagi menjadi 2 fase : Fase I : reaksi hidroksilasi, dikatalisis oleh enzim monooksigenase atau sistem sitokrom P450 Enzim ini juga mengkatalisis reaksi : - Deaminasi - Dehalogenasi - Desulfurasi - Epoksidasi - Peroksigenasi - Reduksi

Fase II : produk tahap I diubah oleh enzim2 spesifik menjadi metabolit yang bersifat polar melalui reaksi
Konjugasi
Asam glukuronat Sulfat Glutation

Asetilasi Metilasi

Hasil tahap I dan II membuat polaritas / kelarutannya dalam air mudah diekskresi dari dalam tubuh

Pada kasus tertentu reaksi fase I : mengubah Xbinaktif Xbaktif. Pada keadaan ini Xenobiotik asli disebut prodrug atau prokarsinogen. Pada keadaan lain reaksi fase I : mengubah Xbaktif Xbinaktif / Xbkurang aktif. Pada keadaan yang lain lagi : hasil rekasi fase I yang aktif inaktif / kurang aktif pada fase II Pada kasus yang sangat jarang : reaksi tahap II menyebabkan aktivitas biologik Detoksifikasi metabolisme xenobiotik.

Reaksi fase I Reaksi utama : Hidroksilasi Enzim : monooksigenase atau Sitokrom P450 Gen manusia memiliki 11 famili enzim ini. Disebut juga sistem sitokrom P450 ttd:
Sitokrom P450 O2 NADPH Enzim (NADPH-Sitokrom P450 Reduktase)

Reaksi ini terutama terjadi dalam : endoplasma retikulum hati (fraksi mikrosom hati). Reaksi ini untuk metabolisme:
Xenobiotik eksogen:
Obat obatan (50%) Karsinogen Pollutan

Xenobiotik endogen
Steroid Lipid

Skema reaksi fase I : 1. RH+O2+NADPH+H


SITOKROM P450 TEREDUKSI

ROH+H2O+NADP
SITOKROM P450 TEROKSIDASI

2. RH + O2
NADPH + H
+

R-OH +H2O
Sit P450 Fe 3+ R-OH

3.
NADP
+

H2O
Sit P450 Fe2+ O2 Sit P450 Fe 2+

RH

O2

Sitokrom P450 Terdapat dlm btk isoform(150)perlu Tatanama homolog struktural.(protein dan gen) Cth: CYP 1 A 1 CYP 1A1(GEN)
Sitokrom P450 Family Sub Family Menunjukan sitokrom P450 yang spesifik

Merupakan protein Hem(seperti hemoglobin heme) Terdapat pada berbagai spesies, terutama bakteri Terdapat pada berbagai jaringan, terutama hatidlm retikulum endoplasma(fraksi mikrosom) Absorbpsi max : pada pjg gel () 450 nm

Ditemukan juga dalam kel adrenal.Berperan dalam biosintesis kolesterol dan steroid. terdapat dalam :
Retikulum endoplasma Mitokondria(adrenodoksin reduktase dan protein non heme besi-sulfur)

Pada manusia terdapat minimal 6 spesies Sit P450 dalam retikulum endoplasma hati kombinasi macam2 cyt metabolisme macam2 racun

Menggunakan NADPH,sebagai reducing agent Elektron dari NADPHEnzimSit P450. Sehingga timbul aktivasi reduktif oksigen ke substrat dan H2O Mengandung Lipid fosfatidil kolin Sit P450 bersifat inducible Cth : CYP2C9(Fenobarbital Sit P450 CYP2E1 etanol CYP1A1 utk AHH

Terlibat dalam metabolisme senyawa hidrokarbon aromatik polisiklik(PAH) PAH (prokarsinogen)inaktifkarsinogen aktif Sit P450 tertentu dalam bentuk polimorfik Variasi terhadap respon obat. cth :CYP2D6metabolisme debrisoquin dan spartein CYP2A6metab nikotin

Reaksi fase II Ada 5 jenis reaksi: Konjugasi dengan asam glukuronat (Glucuronidation)
Donor glukuronil : UDP asam glukuronat Enzim : glukuronil transferase sitosol dan ER Untuk metabolisme:
Asetil amino fluoren(suatu karsinogen) Anilin As benzoat Meprobamat Fenol Steroid

Di ekskresi sebagai glukuronida(terikat pada gugus O,S,atau N)

Konjugasi dengan sulfat (Sulfation)


Donor sulfat : 3fosfoadenosin5fosfosulfat(PAPS) Untuk metabolisme:
Beberapa alkohol Arilamina Fenol Steroid Glikosaminoglikan Glikolipid Glikoprotein

Konjugasi dengan Glutation(GSH)tripeptida


Untuk Xenobiotik yang elektrofilik Enzim : Glutation S transferase Reaksi : R + GSH R-S-G As merkapturat
Glutation S transferase

Fungsi lain GSH :


Penguraian H2O2 Reduktor intrasel mempertahankan gugus SH esensial Trasport AA tertentu melintasi membran

Asetilasi
Enzim : asetiltransferase(dlm sitosol hati) Reaksi : X + Asetil Ko A Asetil-X + Ko A

Cth : metabolisme INH Metilasi


Donor metil : S adenosilmetionin Enzim : metiltransferase

Metabolisme enzim pada Xenobiotik dipengaruhi: Species Individu genetik Umur dan jenis kelamin Sifat inducible enzim:
PCB(poliklorinasi bifenil) HC(hidro carbon) Fenobarbital

Metabolit dapat menghambat / menstimulasi

Respon xenobiotik(efek toksik) Cell injury kematian sel(cytotoxicity)


Mekanisme >>,terutama : pengikatan kovalen dengan makro molekul (DNA,RNA,Protein)

Xenobiotik mengubah sifat antigenitas sel. (antigencity) Xb bertindak sebagai hapten terikat antibodi merusak sistem imun Xenobiotik yang bersifat karsinogen : bereaksi dengan DNA (karsinogen kimia) Cth : benzo[]pirenkarsinogen indirect alkylating agentskarsinogen direct

Epoxida : sangat reaktif, mutagenik, dan karsinogenik. Dimetabolisme oleh enzim : epoksid hidrolase menjadi dihidrodiol. Konversi Xb inaktif aktif (oleh enzim P450) Xb aktif (epoksida) inaktif (oleh enzim GSH-S- transferase atau epoksid hidrolase)

GSH S-transferase atau

Sit P450

Epoksid hidrolase

xenobiotik

Metabolit reaktif

Metabolit non toksik

Terikat kovalen pada makro molekul

Cell injury

Hapten

Mutasi

Produksi antibodi

Kanker

Cell injury

Skema sederhana yang memperlihatkan bagaimana xenobiotik dapat menyebabkan Cell injury, Kerusakan imunologi,Cancer.