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Tecnologia Farmacutica Profa. Janaina Villanova
Janaina Villanova
Classificao Ps como formas farmacuticas - Ps a granel - Sachs - Ps para inalao - Ps efervescentes Ps como intermedirios
- Grnulos
- Pellets
- Cpsulas
- Comprimidos
- Ps para reconstituio
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Operaes unitrias
2
5. Pelletizao
6. Encapsulao 7. Compactao
Parmetros crticos
Parmetros Influncia
Tamanho de partcula:
menor partcula Distribuio: Ampla faixa
coesividade
capacidade de fluxo capacidade de fluxo
coesividade
capacidade de fluxo
capacidade de fluxo
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Parmetros crticos
Fluxo dos ps
- Transferncia de ps misturador continer do granel alimentador tremonha matriz frasco invlucro (cpsulas); - Alimentao uniforme, razo volume/massa uniforme, reprodutibilidade de enchimento, excesso de ar, aumento no atrito; - Fenmenos coeso e adeso; - Interaes de van der Walls, tenso superficial e cargas eletrostticas (atrito).
Influenciam no fluxo
Tamanho de partcula / grande rea superficial - Material particulado tendncia agregao. Fluxo ruim; - Produo de carga eletrosttica elevada fluxo ruim e segregao; - Segregao variao de peso mdio e uniformidade de contedo; - Anlise determinao de dimetro mdio e sua distribuio; - Rugosidade das partculas quanto mais lisa menos pontos de interao.
Granulao via mida tamis 8 ou 10; Calibrao do granulado 16 ou 18; Lubrificantes tamis 60. Exceto estearato de Mg (35); N do tamis () Abertura da malha ()
8 10 16 18 20 30 40 50 60 70 80 100 120 200 2,38 mm 2,00 mm 1,19 mm 1,00 mm 850 m 600 m 425 m 300 m 250 m 212 m 180 m 150 m 125 m 75 m
Influenciam no fluxo
Volume ocupado - Ps espaos vazios entre partculas que se acomodam de modo variado; - Volume real da partcula (Vp) exclui interstcios. Picnmetro de Hlio; - Volume do granel (Vg) ou aparente inclui interstcios; - Porosidade () Vp / Vg. - Medida V aparente ndice de Hausner.
Influenciam no fluxo
Densidade - Relao dada entre massa e volume ocupado; - Densidade verdadeira (v) Vv; - Densidade da partcula (p) Vp; - Densidade do granel (g) Vg (medida do grau de empacotamento); - Densidade relativa (r) relao entre densidade da amostra e a verdadeira; - Partculas densas > v < menos coesivas melhor fluxo.
Influenciam no fluxo
- Durante a compresso, a r aumenta at prxima de 1 espaos vazios so eliminados.
Densidade relativa
P grnulo comprimido
Aumento da presso
Determinao da fluxibilidade
ngulo de repouso () relao com a coeso (fora interparticular); - ngulo interno da base do cone; - Dimetro de abertura do funil 0.8 mm; - < > velocidade de fluxo;
- 20 25 (boa);
- 25 40 (razovel);
- 40 (ruim).
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Determinao da fluxibilidade
Velocidade de escoamento medida indireta da resistncia ao fluxo; - Acrscimo de peso versus tempo. Tenso de cisalhamento (leito) Estabelece fator de fluxo (f.f.)
Valor de f.f. > 10 4 10 1.6 4 < 1.6 Tipo livre fcil coesivo muito coesivo
Determinao da fluxibilidade
ndice de Hausner empacotamento modifica-se a medida que h consolidao; Volmetro alterao do empacotamento com do espao vazio; Relao entre Df/D0. ndice de Carr % de compressibilidade
Faixa (%) 5 -15 12 16 18 21 28 - 35 > 40 Tipo Excelente (livre) Bom Escasso Pobre Deficiente (coesivo)
% = Df D0 x 100 Df
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Adequao da fluxibilidade
Alterao do tamanho e da distribuio do tamanho granulao; Alterao na forma das partculas granulao, spray-dried, cristalizao; Modificao de carga superficial alterao nas condies de processo ( atrito, velocidade e percurso de transporte); Adio de adjuvantes ativador de fluxo (xido de magnsio, Aerosil), aglutinantes; Alimentadores vibrao e impelentes.
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Mistura
Colocar em contato ntimo 2 ou mais componentes. Ideal adjacente; Homogeneidade proporo, granulometria, forma e densidade; Processo monitorado eficincia, durao; Fundamento: Conveco
transferncia de
Difuso movimentao individual; Segregao (demistura) tamisao, moagem, granulao, densidades semelhantes, reduzir tempo de permanncia e nmero de equipamentos.
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Mistura
Adio de estearato de magnsio sobremistura (cargas eletrostticas e segregao; Misturas longas fenmeno de no-mistura; Enchimento excessivo expanso do leito; Enchimento deficiente leito pulvreo inerte; Cargas eletrostticas aglomerados; - Dissipar eletricidade esttica fioterra; - Umidade relativa do ar ~ 40%.
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Mistura
Se o IA est em quantidade < que 0,5 %, adio na forma pr-dissolvida em meio lquido pode ser til; Se o IA est em quantidade a 10% mistura direta proporciona homogeneidade satisfatria; Se a quantidade de IA permanece entre 0,5 e 10 % pr-mistura geomtrica apresenta resultados satisfatrios. Mistura sequenciada.
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Granulao
Agregados slidos de partculas cristalinas ou amorfas; Umidade entre 0.55 e 3%. Pode variar conforme o IA: < umidade para higroscpicos; Menos de 10% de partculas primrias ou grnulos finos; Friabilidade apropriada.
Granulao
Cisalhamento alto elevada densidade e
boa granulometria; otimiza aglutinante e reduz tempo (Diosna, Collete); Cisalhamento baixo (planetria, Ribbon, malaxadeira, leito fluidizado).
Vantagens:
- maior densidade aparente; - melhor manuteno da homogeneidade;
Granulao convencional
Via seca - Compactao prvia (slugs prensas, compactadores) - Cominuio (granulador oscilante, rotativo, moinho, tamisador-granulador) - Calibrao dos grnulos Generalidades IAs insensveis (ToC e H2O) - Presso densificao - Mais econmica; - Gera mais p; - Desgasta os equipamentos; - Equipamentos caros.
Via mida - Aglutinao massa (malaxador, planetria, misturador-granulador) - Granulao / Secagem - Calibrao dos grnulos Generalidades IAs insolveis e estveis - Coeso por lquido - Maior nmero de etapas e equipamentos; - Controle da umidade residual.
Granulao convencional
Lquido ou soluo aglutinante
Granulao
Aglomerao - Malaxador
Mistura
Aglomerao
Granulado
Secagem Calibrao
Granulao convencional
Moagem
Mistura
Slugs
Grnulos Irregulares
Calibrao
Equipamentos alternativos
Spray-drier
Misturadores / granuladores de alta velocidade
Collette-Gral
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Leito fluidizado
Vantagens Mistura/granulao/secagem/revestimento 1 aparelho; - Processo dinmico; - Minimiza perdas por transferncia; - Evita contaminao cruzada; - Automatizao controle; - Modificao de excipientes. Desvantagens - Elevado investimento inicial; - P&D e scale up mais demorados e dispendiosos; - Parmetros crticos processo, equipamento e produto (tipo e qunatidade de aglutinante, hidrofobia dos ps, temperatura, altura do atomizador, umidade do ar, razo do fluxo do lquido e do ar de asperso).
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Pellets
Unidades esfricas densas, constitudos a partir da aglomerao de ps finos contendo com IAs + excipientes. Medem entre 0.5 e 1.5 mm. Podem conter mais de 90 % de IA. Podem ser revestidos.
timas propriedades de escoamento esferas; Baixa friabilidade / perda de p; Distribuio de tamanho mais uniforme; Liberao convencional ou modificada; Incorporao de grande quantidade de IA; Grande disperso no TGI reduo da irritao e baixo risco de efeitos adversos por sobredose.
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Vantagens
Peletizao
Processo de aglomerao de ps finos (IA + excipientes) em pequenas unidades esfricas por meio de extruso/esferonizao.
Massa mida
Extruso
Mistura
Malaxagem
Esferonizao
Secagem
Esferonizao / Extruso
Mistura ps secos; Malaxagem aglomerao; Extruso massa forada a passar por placa com orifcios de R e C definidos.
Esferonizao placa rotatria dentro de cmara cilndrica. Parede interna polida. Placa perfurada: ar seco.
Peletizao
Peletizao
Peletizao
Controle de qualidade tamanho e distribuio de tamanho, densidade aparente e real, massa volumtrica, rea superficial externa, esfericidade, morfologia superficial, propriedades de empacotamento, resistncia fratura e friabilidade. Pellets podem ser compactados ou encapsulados.
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Comprimidos
Comprimidos
So preparaes slidas, administradas pela VO, com um ou mais IAs, de dose nica, obtidas por compresso de partculas uniformes. Vantagens/Requerimentos: - VO conveniente e segura; - Maior preciso de dose e UC; - Cedncia modulada, controlada e reprodutvel ; - Boa estabilidade fsica, qumica e microbiolgica; - Resistncia mecnica adequada; - Processos de obteno estabelecidos e robusto; - Boa aceitao, so leves e compactos; - Inviolveis e identificveis (forma, tamanho, cor e impresso).
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Comprimidos
Desvantagens: - Problemas de biodisponibilidade IAs pouco solveis, de baixas absoro e permeabilidade; - Frmacos que apresentam liberao irregular; - Condies especiais de produo estabilidade; - Pobre compressibilidade dos ps.
Comprimidos
Comprimidos para ingesto oral Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos convencionais de compresso mltipla de liberao controlada revestidos com acar revestidos com pelcula mastigveis Administrados por outras vias Comprimidos para implantao Comprimidos vaginais Cones dentais Comprimidos usados para preparao de soluo Comprimidos efervescentes Comprimidos para uso externo Plulas Comprimidos desintegrveis
Comprimidos usados na cavidade bucal (ao local e/ou sistmica) Comprimidos bucais Comprimidos sublinguais Comprimidos desintegrveis Comprimidos mastigveis Pastilhas
Compresso direta
Via mida
Via seca
2 3 4 5 6
Compresso
Via seca
Muitas etapas; Muitas etapas; Adio e remoo de solventes; Equipamentos caros; Maior gasto de energia; Gasto de energia; Possibilidade de hidrlise; Possibilidade de degradao por aquecimento. Desenvolvimento de excipientes diretamente compressveis FUNCIONALIDADE Tendncia mnima segregao; Boa compressibilidade; Fluir facilmente;
Componentes
Diretamente compressveis mais de uma funo (fillers-binders), baixa quantidade, modificados. Materiais que agem como desintegrante e tm fluxo regular MCC e amido diretamente compressvel. Materiais de fluxo livre que no desintegram fosfato de clcio dibsico diidratado. Materiais de fluxo livre que desintegram por dissoluo lactose, manitol e sorbitol. Materiais co-processados (combinam propriedades e funes diferentes) MCC silificada, lactose + amido (StarLac), lactose + PVP + crospovidona
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Componentes
<1059> Excipient Performance uma vez que tm papel crtico na produo, estabilidade e eficcia da FF, seu desempenho precisa ser garantido;
Variabilidade pode interferir no desempenho lote-a-lote. Ensaios permitem obteno de produto robusto;
USP 30/NF 25 14 categorias funcionais prioritrias e representativas.
Diretamente compressveis.
Solvel no prejudica dissoluo. Fluxo razovel mistura com amido. IAs higroscpicos usar lactose anidra. Reaes de intolerncia excluir? Incompatvel com aminas.
Insolvel capacidade desagregante. Fluxo ruim melhorado aps mistura com lactose ou amido modificado. Capping e friabilidade >. Alta umidade residual amido pr-gelatinizado. Sem incompatibilidades descritas.
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Sem incompatibilidades descritas para FFS. solvel e higroscpico. Oferece sabor doce mastigveis. Formaxx (sorbitol + carbonato de clcio) boas propriedades de compresso. Parteck SI.
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So oficiais (USP/NF), listados para emprego em cpsulas: estearatos de Ca, Zn e Mg, cido esterico, amido, PEG, LSS, leo vegetal hidrogenado Tipo I e o talco, derivados do silcio (Aerosil).
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Estearato de magnsio
Talco
Natureza hidrofbica.
etc.
Evitar polmeros modificadores da liberao (CMC-Na HEC, HPMC) em LC.
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Alguns dos tensoativos oficiais (USP/NF), listados para emprego em FFS so: lauril sulafato de sdio, docusato sdico e os polissorbatos.
Consolidao
Aproximao das partculas: foras de Van der Waals + fuso local = ponte.
Fora radial
Acomodao dos grnulos com expulso do ar presente entre os mesmos. Fragmentos restantes ajudam preencher espaos vazios.
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Comportamento do material
nica
Mltipla
Puno inferior
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Forma de deslocamento
Excntrico
Matriz
Puno inferior Enchimento Punes superiores
Rotativo
Enchendo
Compacta o
Ejeo
Ejetando Compactando
Pune s inferiore s
Etapas
Equipamentos
Componentes bsicos das mquinas
1- tremonha = alimenta a mquina com o granulado ou p; 2- matrizes que definem o tamanho e a forma do comprimido; 3- punes para comprimir o granulado dentro da matriz; 4- calhas para orientao do movimento dos punes; 5- mecanismo de alimentao que conduza o granulado da tremonha para dentro das matrizes.
Matrizes
Punes
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Parmetros do processo
Forma e dimenses
- Punes e matrizes durante o processo de compresso; -Volume de enchimento e presso.
1) Quanto cncavos forem os punes: + planos os comprimidos 2) Quanto + cncavos forem os punes: + convexos os comprimidos
Peso
Volume de enchimento
Possveis causas do picking: Materiais aderidos aos punes ou desgaste. Umidade superficial elevada ou grnulos midos.
Possveis causas da laminao: Relaxao de regies durante a ejeo. Desgaste da matriz
forma
cnica.
Friabilidade elevada e dureza reduzida: Excipientes de baixas densidade e granulometria (talco). Fora de compresso excessiva. Tecnologia Farmacutica Uso de estearatos e talco em grande quantidade. Profa. Janaina Villanova
Capping
Laminao
Picking
Sticking
Fissuras por stress ou friabilidade
Ensaios fsicos
D 30 N
1-orelha fixa 2-orelha mvel 3-nnio (polegada) 4-parafuso de trava 5-cursor 6-escala fixa de polegada 7-bico fixo 8-encosto fixo 9-encosto mvel 10-bico mvel 11-nnio (mm) 12-impulsor 13-escala fixa 14-haste de profundidade
Plano mvel
Plano mvel
comprimido
Tecnologia Farmacutica Superfcie fixa Profa. Janaina Villanova
Ensaios fsicos
F 1.5%
30 minutos
Requerimentos especiais
Efervescentes cido ctrico (1:<1) ou cido tartrico (1:0.75) + carbonato (vs) e/ou bicarbonato de Na (NaHCO3 - 1:11), em gua, liberando CO2. cido + base + H2O CO2 (< 1 minuto)
Vantagens: correo do paladar; dissoluo rpida; alterao fisiolgica biodisponibilidade. Desvantagens: baixa estabilidade: alta reatividade. dificuldade na manipulao / controle do ambiente.
Requerimentos especiais
Condies de processamento e acondicionamento:
Efervescncia prematura material de partida com baixa umidade residual. Excipientes e IAs no higroscpicos e molhveis; Granulao sem gua. Sem desintegrante; Discos na superfcie dos punes (polmeros);
Lubrificao externa;
Elevado contedo de Na balano eletroltico; Ambiente de produo 18oC (mximo de 25oC) e 10% UR (mximo de 25%); Acondicionamento sachs impermeveis e selados, na ausncia de ar. Preferencialmente Al. Dessecante. Ao abrigo da luz, calor e umidade.
Comprimidos revestidos
Generalidades
Tipos de revestimento: - Pelcula - Acar (drgea) - A seco (press coating) Motivos para revestir: facilitar deglutio; mascarar aparncia e sabor desagradvel; proteger IA dos fatores ambientais; facilitar manipulao e aumentar resistncia; modificar liberao: proteger IAs da ao dos fluidos gstricos; proteger mucosa gstrica quando IA irritante; diminuir nuseas ou vmitos; evitar diluies do IA antes de atingir o intestino.
Pelcula
Lquido de revestimento soluo ou suspenso; Contm polmero, solvente (orgnico*, gua), pigmento, plastificante; Atomizao leito de ncleo em rotao.
Asperso e evaporao do lquido
Drgea
1. Impermeabilizao dos ncleos hidrofbicos (goma-laca, CAF); 2. Revestimento primrio arredondamento (cargas: carbonato de clcio, talco, goma arbica + xarope de sacarose); 3. Alisamento xarope de sacarose; 4. Colorao pigmento; 5. Polimento cera de abelha, carnaba; 6. Impresso offset com tinta indelvel.
Turbina; Adio do xarope manual ou acessrio; Defeitos dimenso, aspecto e rachadura.
Comparao
Sugar coating
Film coating
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Equipamentos
Drageadeira convencional (pan)
Equipamentos
Equipamentos
Equipamentos
Leito fluidizado
Alta eficincia de secagem. Fluxo de ar: ascendente no centro; descendente nas paredes; Nebulizao contnua; Tecnologia Farmacutica Ncleos friveis: impacto. Profa. Janaina Villanova
elevadas temperaturas;
natureza do solvente;
Exausto
Variam com o mtodo: Mtodo de adio do revestimento; Quantidade aplicada; Tempo de agitao e secagem;
a. Ncleo: fragmentao. b. Revestimento: 1. Fissuras = aumentar teor de substncias elsticas; 2. Rompimento / quebra = expanso do ncleo durante ou aps processo; absoro de umidade; recuperao elstica. 3. Adeso / aglomerao. 4. Colorao irregular = migrao do corante. 5. Marmorizao.
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Problemas com o revestimento Film coating 1. Adeso = umidade excessiva. Picked. Soluo: temperatura e velocidade de secagem. Taxa de aplicao. 2. Aspereza = secagem rpida. concentrao de polmero. Soluo: aproximar agulhas, grau de atomizao. 3. Casca de laranja = difuso inadequada da soluo. da viscosidade da soluo. Soluo: diluio da soluo. 4. Formao de bolha = evaporao rpida. 5. Opacicidade do filme = concentrao de polmero. 6. Variao de cor = mistura insuficiente e migrao. 7. Cracking = stress do filme. Tecnologia Farmacutica
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Composio do filme
1. Polmeros: liberao imediata, entrica ou prolongada. Derivados da celulose: Hidroxipropilmetilceluolose (HPMC) Meticelulose (MC) = Metolose Etilcelulose (EC) = Surelease Acetoftalato de celulose = Aquacoat Derivados acrlicos = Eudragit Polivinilpirrolidona Acetoftalato polivinlico: Sureteric 2. Plastificantes: PPG, dietilftalato, dibutilftalato. 3. Solventes: gua, etanol, isopropanol. 4. Corantes: solveis e insolveis. Tecnologia Farmacutica Profa. Janaina Villanova 5. Opacificantes.