HAND, FOOT, AND MOUTH DISEASE

Rezky Oktarianti Syahputri, S.Ked Bagian/Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya/RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang 2013

PENDAHULUAN Hand, foot, and mouth disease (HFMD) merupakan suatu penyakit infeksi virus akut yang bersifat self-limiting disease yang sering terjadi pada bayi dan anak-anak, yang ditandai dengan adanya vesikel pada telapak tangan, telapak kaki, dan mukosa oral.1 Hand, foot, and mouth disease pertama kali dilaporkan terjadi di New Zealand tahun 1957 dan penyebab tersering disebabkan oleh coxsackievirus A16 (CVA 16) dan human enterovirus 71 (HEV71).2 Hand, foot, and mouth disease merupakan infeksi enteroviral yang mudah menular terutama pada anak-anak.3 Hand, foot, and mouth disease biasanya lebih sering menyerang anak-anak usia 2 sampai 10 tahun, tapi dapat juga terjadi pada orang dewasa.4 Distribusi penyebaran penyakit ini terjadi di seluruh belahan dunia dan sering menimbulkan wabah. Hand, foot, and mouth disease lebih sering terjadi di musim panas dan gugur sedangkan pada daerah tropis terjadi sepanjang tahun.5 Berdasarkan data dari CDC pada tahun 1997-1998 dilaporkan wabah terbesar yang terjadi akibat hand, foot, and mouth disease yaitu terjadi di kawasan Asia Timur dan Asia Tenggara.6 Sejak tahun 1997, wabah besar hand, foot, and mouth disease dengan komplikasi neurologi yang berat dan tingkat keparahan kasus dilaporkan terjadi di Malaysia, Taiwan, Singapura, Jepang, dan berbagai negara Asia Pasifik lainnya.1 Di Indonesia pernah dilaporkan kejadian luar biasa hand, foot, and mouth disease yaitu di Batam 7 kasus (2000), RSCM 1 kasus (2000), RS Pondok Indah 5 kasus (2000), RS Siloam 3 kasus (2000), Bojonegoro 14 kasus (2001) dan Surakarta 57 kasus (2001).7 Hand, foot, and mouth disease masih menjadi masalah kesehatan yang penting di Singapura dengan angka kejadian per 100.000 populasi meningkat dari 125,5 pada tahun 2001 menjadi 435,9 pada tahun 2007.8 Pada tahun 2011 dilaporkan terjadi wabah hand, foot, and
1

mouth disease di Basque, Spanyol yaitu sebanyak 4.540 anak usia kurang dari 14 tahun terkena infeksi hand, foot, and mouth disease.9 Infeksi hand, foot, and mouth disease dimulai dengan adanya demam dan sakit tenggorokan lalu timbul lesi di mukosa oral dan lesi kutaneus berupa makula dan vesikel.5 Penyakit ini merupakan salah satu infeksi virus yang beberapa kasus dapat sembuh sendiri dalam waktu tujuh sampai sepuluh hari.10 Tujuan penulisan refrat ini untuk menguraikan mengenai etiologi, patogenesis, manifestasi klinik, diagnosis banding, penegakkan diagnosis, penatalaksanaan, komplikasi dan prognosis hand, foot, and mouth disease untuk membantu menentukan diagnosis dan memberikan tatalaksana yang baik dan tepat.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS HFMD adalah penyakit yang disebabkan oleh enterovirus non polio seperti coxsackievirus A5, A7, A9, A10, A16, B1, B2, B3, B5, echovirus, dan enterovirus lainnya. Penyebab tersering dari penyakit ini adalah virus coxsackievirus A-16 dan enterovirus 71.5 Enterovirus termasuk dalam famili Pikornaviridae yang artinya virus RNA yang kecil. Subkelompok enterovirus yaitu coxsackievirus, ekovirus, dan poliovirus. Penamaan Coxsakie karena sewaktu ditemukan, virus ini berasal dari sampel tinja yang normal dari orang di daerah Coxsakie, New York. Coxsakievirus termasuk virus kecil tanpa envelope dengan single stranded, panjangnya 7400 nukleotida.11,12 Infeksi Coxsackievirus merupakan infeksi yang sangat menular. Masa inkubasi enterovirus dan coxsackievirus rata-rata 3-6 hari. Transmisi terjadi melalui kontak langsung melalui droplet, sekresi oral atau feses dalam rute fekaloral atau oral-oral. Implantasi enterovirus terjadi pada faring dan saluran cerna bagian bawah. Enterovirus menginvasi dan membelah diri (replikasi) pada

saluran cerna. Dalam 24 jam infeksi menyebar ke nodus limfa regional. Pada sekitar hari ke 3 terjadi viremia minor yang melibatkan banyak tempat-tempat sekunder. Multiplikasi virus di tempat ini terjadi bersama dengan mulainya gejala klinis. Penyakit dapat bervariasi dari ringan ke infeksi yang mematikan. Viremia

mayor terjadi selama periode multiplikasi pada tempat-tempat sekunder, biasanya berakhir pada hari ke 3-7 infeksi.11 Selama 7 hari, kadar neutralizing antibody akan meningkat dan virus akan dieliminasi dari tubuh.10

Gambar 1. Patogenesis infeksi enterovirus11

MANIFESTASI KLINIS Setelah masa inkubasi penyakit HFMD yaitu sekitar 3 sampai 6 hari timbul gejala prodromal selama 12 sampai 24 jam berupa demam yang tidak terlalu tinggi, malaise, dan nyeri abdominal atau gejala respiratorik lainnya.5 Dua puluh lima persen pasien dapat mengalami limfadenopati submandibular dan atau servikal.3 Gejala klinis ditandai dengan adanya ulserasi berupa lesi di sekitar mulut yang sangat pedih sehingga menyebabkan anak tidak mau makan. Lesi di mulut berupa makula yang dapat berkembang menjadi vesikel, dengan daerah tersering timbul yaitu di palatum, lidah, serta mukosa pipi (buccal). Lesi mukokutaneus yang terjadi berupa timbul makula sampai papula yang berkembang cepat menjadi

vesikel dengan dikelilingi dasar yang kemerahan (eritem). Vesikel cepat mengalami erosi yang dikelilingi halo yang kemerahan. Lesi sembuh tanpa meninggalkan jaringan parut.5 FASE ERUPSI Lesi pada mulut terjadi pada sekitar 90% kasus yang merupakan tanda khusus penyakit ini. Sekitar sepuluh atau lebih Aphtae-like erosi dapat terlihat di kavitas oral. Lesi kutaneus pada dua pertiga pasien terlihat kurang dari 24 jam setelah enanthem. Lesi berukuran 3-7 mm, timbul makula yang cepat berubah warna menjadi kepucatan dan timbul vesikel. Vesikel timbul di telapak tangan, kaki, bagian dorsal jari dan ibu kaki, dan dapat menyebar ke wajah, pantat, dan tungkai. Gejala ini dapat hilang kisaran 7 hari, biasanya tanpa meninggalkan jaringan parut atau krusta.3

Gambar 2. Vesikel dan eritem pada lidah pasien HFMD5

Gambar 3. Ulserasi pada lidah merupakan salah satu lesi oral HFMD5

yang

Lesi kutaneus perifer terjadi pada sekitar dua per tiga kasus dan timbul segera setelah timbul lesi oral. Lesi paling sering timbul pada telapak tangan, telapak kaki, bokong, genitalia eksterna, muka, dan kaki. Lesi ini berkembang sama seperti lesi oral yaitu dimulai timbulnya makula merah yang berkembang cepat menjadi vesikel berbentuk oval, elips (berbentuk seperti bola kaki). Setelah vesikel pecah dan membentuk krusta, lesi akan sembuh dalam waktu 7 sampai 10 hari.5

Gambar 4. Vesikel pada telapak tangan pasien HFMD13

Gambar 5. Vesikel football-shaped pada telapak kaki penderita HFMD5

PEMERIKSAAN PENUNJANG Secara umum, tidak ada pemeriksaan laboratorium yang dibutuhkan untuk HFMD. Jumlah leukosit berjumlah 4000-16000/L, terkadang
10

dapat terjadi

limfositosis. Jika dicurigai terjadi suatu epidemi atau wabah, dapat dilakukan
5

biakan dari feses atau dahak.5 Isolasi virus dilakukan dengan menggunakan apusan dari cairan vesikel atau dari spesimen feses dan kemudian dilakukan biakan. Neutralizing antibodies menghilang secara cepat tapi dapat terdeteksi hanya pada fase akut. Kadar yang tinggi dari antibodi komplemen dapat muncul pada fase konvalesen. Beberapa penelitian menunjukkan kegunaan pemeriksaan molekuler menggunakan Polymerase Chain Reaction untuk mendiagnosis secara tepat dan spesifik untuk membedakan penyebab HFMD apakah coxsackievirus A16 atau enterovirus 71.10 Pemeriksaan laboratorium yang lain yang dapat dilakukan berupa pemeriksaan histopatologi, serologi, tes Tzank, dan biakan virus.14 Hal ini sangat membantu evaluasi secara retrospektif dari seroprevalens penyakit ini di dalam suatu komunitas.2 Pada pemeriksaan histopatologi didapatkan adanya degenerasi retikular epidermis yang menyebabkan terjadinya vesikel intraepidermal yang berisi netrofil, sel mononuklear, dan eosinofilik. Pemeriksaan serologi dilakukan untuk mendeteksi adanya neutralizing antibodies. Pada fase akut, neutralizing antibodies dapat terdeteksi tapi menghilang secara cepat. Pada fase konvalesens, terdapat peningkatan titer komplemen-antibodi. Pada pemeriksaan Tzank tidak ditemukan multinucleated giant cell dan inclusion bodies. Biakan virus dilakukan dengan mengisolasi virus di vesikel, dahak, ataupun feses.14 Feses, dahak, cairan vesikel dapat digunakan sebagai bahan biakan. Feses dianggap sebagai sampel yang paling tepat karena kemampuannya untuk menjaga virus untuk tetap hidup dalam waktu yang lebih lama. Biakan organisme ini memungkinkan identifikasi spesifikasi virus melalui observasi efek cytopathic dalam sel atau pembentuk plak pada sel monolayer (plaque assay).14

DIAGNOSIS BANDING Diagnosis banding untuk HFMD yang paling mendekati yaitu Herpangina. Penyakit lain yang dapat dipertimbangkan sebagai diagnosis banding diantaranya yaitu varisela, stomatitis Aphthous, erupsi obat, dan eritema multiform.5
Tabel 1. Diagnosis Banding HFMD5 Diagnosis Banding Hand, Foot, and Mouth Disease Paling mendekati : Herpangina Dipertimbangkan : Varisela Stomatitis Aphthous Erupsi obat Eritema multiform Ragu-ragu : Herpes gingivostomatitis

KOMPLIKASI Pasien jarang mengalami komplikasi akibat HFMD. Salah satu komplikasi yang sangat jarang terjadi yaitu eczema coxsackium yang terjadi pada seseorang dengan riwayat eksim sebelumnya. Dehidrasi juga dapat terjadi pada penderita HFMD. Salah satu komplikasi yang cukup serius yang diakibatkan virus enterovirus 71 yaitu meningitis aseptik. Penderita meningitis aseptik sangat

jarang dapat bertahan hidup. Epidemi HFMD yang diakibatkan enterovirus 71 menyebabkan komplikasi kasus yang berat diantaranya ensefalitis,

ensefalomielitis, polio-like syndrome, miokarditis, edema paru, perdarahan paru, dan kematian. Didapatkan hasil bahwa komplikasi yang cukup serius lebih sedikit terjadi pada kasus yang berhubungan dengan coxsackievirus A16 dibandingkan akibat enterovirus 71.5

TATALAKSANA HFMD ini merupakan suatu penyakit yang bersifat self-limiting disease yang dapat sembuh dalam waktu 7-10 hari. Pengobatan yang dilakukan bersifat simptomatik. Tetapi pada kasus yang berat dengan penyebab HFMD yaitu enterovirus 71 dapat diberikan terapi. a. Tatalaksana umum Tatalaksana umum meliputi edukasi untuk mencegah penularan dan penyebaran virus yaitu edukasi bahwa virus yang menyebabkan HFMD tetap ada di feses pasien selama satu bulan. Edukasi pentingnya teknik mencuci tangan yang baik dan benar untuk mengurangi potensi penyebaran penyakit. Edukasi untuk tidak memecahkan lepuhan atau bintil untuk mengurangi penyebaran virus. Anjurkan pasien untuk lebih sering minum untuk mencegah dehidrasi. Ganti diet menjadi makanan lunak seperti sop jika terjadi lesi di mulut. Anjurkan pasien untuk banyak istirahat di rumah sampai keadaan umum pasien membaik dan seluruh lesi pecah dan kering untuk mempercepat proses penyembuhan HFMD yang bersifat self limiting disease.15 b. Tatalaksana khusus Tatalaksana khusus meliputi topikal dan sistemik. Tatalaksana topikal diantaranya yaitu dengan pemberian obat topikal anestesi pada lesi sebelum makan berupa larutan dyclonine hydrochlorida 0,5% atau gel lidokain untuk mengurangi rasa tidak nyaman pada lesi di mulut saat penderita makan. Tatalaksana sistemik diantaranya berupa terapi simptomatik yaitu pemberian antipiretik untuk mengatasi demam dan analgesik untuk mengatasi arthralgia.14 Pada penderita HFMD yang tidak mau minum, dapat diberikan terapi cairan secara intravena untuk mencegah terjadinya dehidrasi dan syok.13 Terapi awal dengan penggunaan milrinone yaitu cyclic phosphodiesterase-inhibitor juga berpotensi untuk mengurangi angka kematian dari penyakit yang memiliki komplikasi berat yang disebabkan enterovirus 71. Pemberian IgG secara intravena di China pada tahun 2000 juga menghasilkan angka keberhasilan penyembuhan infeksi enterovirus 71 pada kasus yang parah.5,13

PENCEGAHAN Pencegahan dengan menggunakan vaksin untuk kasus HFMD terutama dengan penyebab enterovirus 71 sedang dikembangkan.5 Seseorang dapat mengurangi risiko penularan HFMD yaitu dengan : 1. Teknik mencuci tangan yang baik dengan menggunakan sabun dan air terutama setelah mengganti popok bayi atau setelah keluar dari toilet 2. Bersihkan dengan menggunakan disinfektan benda-benda yang kotor seperti mainan anak-anak. Pertama, cuci benda tersebut dengan air dan sabun, lalu disinfeksi dengan menggunakan larutan klorin. 3. Mencegah kontak seperti mencium, memeluk, atau menggunakan bersama peralatan makanan dengan penderita HFMD.16

PROGNOSIS HFMD merupakan penyakit yang bersifat self-limited disease yang sembuh dalam kisaran 7-10 hari dan prognosisnya baik, tapi pada beberapa pasien tertentu seperti pengguna imunosupresan atau neonatus, infeksi dapat berkembang menjadi komplikasi yang mengancam jiwa.17 Tetapi beberapa kasus dilaporkan mengalami demam yang lama, keluhan sistemik, diare, dan nyeri sendi.5

RINGKASAN
Hand, foot, and mouth disease (HFMD) merupakan suatu penyakit infeksi virus akut yang bersifat self-limiting disease yang sering terjadi pada bayi dan anak-anak, yang ditandai dengan adanya vesikel pada telapak tangan, telapak kaki, dan mukosa oral. Distribusi penyebaran penyakit ini terjadi di seluruh belahan dunia dan sering menimbulkan outbreak (wabah). Penyebab tersering disebabkan oleh coxsackievirus A16 (CVA 16) dan human enterovirus 71 (HEV71). Transmisi terjadi melalui kontak langsung melalui droplet, sekresi oral atau feses dalam rute fekal-oral atau oral-oral. Gejala klinis ditandai dengan adanya ulserasi berupa lesi di sekitar mulut serta lesi mukokutaneus lainnya yang timbul di telapak tangan dan telapak kaki terutama pada bagian jari-jari dan ibu

jari. Lesi mukokutaneus yang terjadi berupa timbul makula sampai papula yang berkembang cepat menjadi vesikel dengan dikelilingi dasar yang kemerahan (eritem). Pemeriksaan penunjang lain yang dapat dilakukan berupa pemeriksaan histopatologi, serologi, tes Tzank, dan biakan virus. Pasien jarang mengalami komplikasi akibat HFMD. Salah satu komplikasi yang cukup serius yang diakibatkan enterovirus 71 yaitu meningitis aseptik. HFMD ini merupakan suatu penyakit yang bersifat self-limiting disease yang dapat sembuh dalam waktu 7-10 hari dan prognosisnya baik, tapi pada beberapa pasien tertentu seperti pengguna imunosupresan atau neonatus, infeksi dapat berkembang menjadi komplikasi yang mengancam jiwa. Tatalaksana umum meliputi edukasi untuk mencegah penularan dan penyebaran virus. Tatalaksana khusus meliputi topikal dan sistemik yang bersifat simptomatis diantaranya pemberian anestesi topikal dyclonine hidrochlorida 0,05% untuk mengurangi rasa tidak nyaman di mulut, pemberian antipiretik untuk mengurangi demam, dan analgetik untuk meredakan nyeri. Terapi awal yang juga berpotensi untuk

mengurangi angka kematian dari penyakit yang memiliki komplikasi berat yang disebabkan enterovirus 71 diantaranya pemberian milrinone serta IgG intravena.

10

DAFTAR PUSTAKA
1. Han JF et al. Antibody Dependent Enhancement Infection of Enterovirus 71 in vitro and in vivo. Virology Journal 2011; 8: 106 2. Sarma N. Hand, foot, and mouth disease: Current scenario and Indian Perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013; 79: 165-75 3. 4. Habif TP. Clinical Dermatology 5th Ed. Edinburg: Mosby; 2009 James WD, Timothy GB, Dirk ME. Andrews Diseases of The Skin Clinical Dermatology. 11th Ed. Canada: Elsevier Saunders; 2010. p.398 5. Ahmed AM et al. Viral Disease. In: Wolff K, et al. Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 8th Ed. New York: The McGraw Hills, Inc.; 2012. p. 2360-62 6. Centers for Disease Control and Prevention. Hand, Foot, and Mouth Disease : Outbreak. Available from: http://www.cdc.gov [Last accessed on 2013 May 26] 7. Nadhirin H. Informasi Penyakit Mulut, Kaki dan Tangan (PMKT) : Pengamatan Epidemiologi Penyakit. Ditjen PPM PL: Jakarta; 2001. http://www.annsilva.wordpress.com/2009/12/12/hand-foot-and-mouth disease [Diakses 25 Mei 2013] 8. Ang LW et al. Epidemiology and control of hand, foot and mouth disease in Singapore, 2001-2007. Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 106-12 9. Montez M et al. Hand, Foot, and Mouth Disease Outbreak and Coxsackievirus A6, Northern Spain 2011. Emerg Infect Dis. 2013 April; 19 (4): 676678 10. Thomas J. Hand-foot-and-mouth disease An Overview. e-Journal of the Indian Society of Teledermatolog. 2009; 3 (4) : p. 1-4 11. Morag A, Pearay LO. Enterovirus. In : Behrman RE, Kliegman, Arvin, editors. Nelson Textbook of Pediatrics. Vol.2. Terjemahan Oleh : Wahab AS. Jakarta: EGC; 2000. p. 1077-78 12. Mancini AJ, Ayelet SA. Other Viral Diseases. In: Bolognia JL et al, editors. Dermatology. 3rd Ed. Edinburgh: Elsevier Saunders; 2012. p. 1345-48

11

13. Starling JC. Virus Infection. In: Burn T et al, editors. Rooks Textbook of Dermatology. 8th Ed. Massachusetts: Blackwell Publishing; 2010. p. 25.72-3 14. Wolff K, Richard AJ. Fitzpatricks Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 6th Ed. New York: The McGraw Hills, Inc.; 2009. p. 803-4 15. Health Promotion Board. Hand, Foot, and Mouth Disease. (Available from : http://www.hpb.gov.sg, Access : May 26th 2013) 16. Centers for Disease Control and Prevention. Hand, Foot, and Mouth Disease : Prevention and Treatment. Available from: http://www.cdc.gov [Last accessed 2013 May 26] 17. Ooi, MH et al. Clinical Features, Diagnosis, and Management of Enterovirus 71. Lancet Neurology 2010; 9: 1097-1105

12

DAFTAR PERTANYAAN DAN JAWABAN DISKUSI REFERAT

1. Seberapa pentingnya dan sejauh mana pemeriksaan pemeriksaan penunjang seperti histopatologi, serologi, tes Tzank, dan biakan virus dilakukan pada kasus hand, foot, and mouth disease yang bersifat selflimiting disease ? Secara umum, pemeriksaan penunjang jarang sekali dilakukan. Jika dicurigai terjadinya suatu epidemi atau wabah, dapat dilakukan pemeriksaan penunjang seperti biakan dari feses atau dahak, pemeriksaan histopatologi, serologi, dan tes Tzank. Konfirmasi laboratorium melalui pemeriksaan penunjang ini sangat membantu evaluasi secara retrospektif dari seroprevalens penyakit ini di dalam suatu komunitas. (Sumber : Fitzpatricks Dermatology in General Medicine 8th Edition p. 2360 & Hand, foot, and mouth disease: Current scenario and Indian perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013; 79: 170)

2. Bagaimana cara penegakan diagnosis hand, foot, and mouth disease ? Penegakan diagnosis hand, foot, and mouth disease : a. Anamnesis Dari identifikasi diketahui umur pasien berkisar 2-10 tahun. Didapatkan keluhan utama berupa bintil dan lepuh di telapak tangan, telapak kaki, dan mulut. Keluhan tambahan berupa demam yang tidak terlalu tinggi, lemas, nyeri abdominal, gejala respiratorik lain, anak tidak mau makan. b. Pemeriksaan fisik Keadaan spesifik didapatkan adanya pembesaran kelenjar limfa yaitu limfadenopati submandibular atau servikal.

13

Berdasarkan status dermatologikus didapatkan pada regio oralis didapatkan effloresensi berupa makula dan vesikel dengan daerah tersering timbul yaitu di palatum, lidah, dan mukosa buccal. Pada regio plantar et palmar didapatkan effloresensi berupa makula eritem, vesikel berbentuk footballshaped, dan krusta. c. Pemeriksaan penunjang Pemeriksaan penunjang jarang dilakukan, kecuali jika terjadi suatu wabah atau epidemi di suatu daerah. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan yaitu : - Pemeriksaan histopatologi Didapatkan adanya degenerasi retikular epidermis yang menyebabkan tejadinya vesikel intraepidermal yang berisi netrofil, sel mononuklear, dan eosinofilik. - Pemeriksaan serologi Untuk mendeteksi adanya peningkatan neutralizing antibodies pada fase akut. - Tes Tzank Pada tes Tzank tidak ditemukan adanya multinucleated giant cells dan inclusion bodies. - Biakan virus Untuk identifikasi spesifikasi virus. (Sumber : Fitzpatricks Dermatology in General Medicine 8th Edition p. 2360 Hand, foot, and mouth disease: Current scenario and Indian perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013; 79: 170, Andrews Disease of The Skin Clinical Dermatology 11th Edition p. 398, & Fitzpatricks Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology 6th Edition p. 804)

14

3. Bagaimana cara membedakan hand, foot, and mouth disease dengan diagnosis banding yang paling mendekati yaitu herpangina?

Hand, foot, and mouth disease Usia < 10 tahun Demam, malaise, nyeri Gejala prodromal abdomen, gejala respiratorik lain

Herpangina < 5 tahun Demam, malaise, sakit kepala, anoreksia, disfagia, radang tenggorokan Papul berwarna abu-

Morfologi lesi

Vesikulopustul

abu sampai putih dan vesikel (gray-white papule and vesicle)

Oral (mulut), telapak Distribusi tangan, telapak kaki, bokong Gejala klinis tambahan / penyerta Pemeriksaan penunjang Limfadenopati Jarang dilakukan Self limiting disease. Terapi simptomatik. Pengobatan Kasus berat HFMD e.c. Enterovirus 71 diberikan Milrinone dan human IgG Masa penyembuhan 7-10 hari

Posterior orofaring, palatum, uvula, tonsil

Kaku kuduk Jarang dilakukan

Self limiting disease. Terapi simptomatik.

4-6 hari

(Sumber : Fitzpatricks Dermatology in General Medicine 8th Edition p. 2360 Hand, foot, and mouth disease: Current scenario and Indian perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013; 79: 170, Andrews Disease of The Skin
15

Clinical Dermatology 11th Edition p. 398, & Fitzpatricks Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology 6th Edition p. 804)

16