Hipotensi Orthostatik Neurogenik; Patofisiologi, Evaluasi dan Tatalaksana

Abstrak: Hipotensi Orthostatik Neurogenik (HON) merupakan pembeda dan tanda disfungsi otonom kardiovaskular. Hal ini disebabkna oleh kegagalan trasnmisi noradrenergik yang berhubungan dengan gangguan otonom primer atau sekunder, termasuk kegagalan otonom murni, Parkinsons Desease dengan kegagalan otonom, multiple system atrophy, serta diabetik dan non diabetik neuropati. HON sering ditemui bersamaan dengan disregulasi otonom yang melibatkan sistem organ lalin seprti usus dan kandung kemih. Pada Review ini penulis menyediakan gambaran menifestasi klinis, patofisiologi, epidemiologi, evaluasi dan tatalaksana HON yang difokuskan pada gangguan neurodegeneratif.

Pengenalan Menurut Guideline konsensus, hipotensi orthostatik (HO) didefinisikan sebagai menurunnya tekanan darah sistolik minimal 20 mmHg atau diastolik 10 mmHg setelah 3 menit berdiri atau head up tilt. Karena magnitude tekanan darah yang turun bergantung pada nilai baseline, dicurigai bahwa penurunan tekanan darah 30 mmHg merupakan kriteria yang tepat untuk HO pada pasien dengan hipertensi supinasi. Tekanan darah merupakan suatu ukuran klinis dan pasien tidak begitu menyadari akan adanya disregulasinya. Prevalensi HO meningkat seiring bertambahnya usia dan biasanya berhubungan dengan penyekit neurodegeneratif termasuk Parkinsons Desease (PD), Dementia Lewy Bodies (DLB), Multiple System Atrophy (MSA), Pure Autonomic Failure (PAF) gangguan otonom murni. Insiden Ho pada populasi berkisar antara 5-30%. Tabel 1. untuk data lebih lengkap. Gejala khas pada perubahan posisi seperti pusing, gangguan penglihatan, presinkop, dan sinkop. Namun kebanyakan pasien mengalami gejala yang lebih ringan seperti kelelahan, ganguan cognitive performance , kelemahan, fatigue, penglihatan kabur dan orthostatik dispnue. Pasien juga mengeluhkan rasa tidak enak di kepala, leher, bahu dan dada. Nyeri dda mungkin menyerupai anginal pain seprti pada penyakit jantung koroner. Gejala biasanya meningkat saat cuaca pana, demam, setelah makan banyak, setelah berdiri lama, dan diwaktu pagi hari. Pada banyak pasien gejala memburuk di pagi hari akibat nocturnal diuresis akibat peningkatan tekanan darah supinasi seperti pada pasien MSA.

Patofisiologi Kesadaran dipengaruhi oleh aliran darah ke otak yang terus menerus. Aliran darah yang berhenti lebih dari 6 detik akan mengakibatkan kehilangan kesadaran. Jadi setiap

stimulus atau kondisi yang mengganggu perfusi serebral mungkin menyebabkan gejala. Dimediasi oleh gravitasi penyatuan darah vena di bagian bawah tubuh (yaitu kaki dan perut) segera dimulai setelah perubahan postural dan sebagian besar vena penyatuan terjadi dalam pertama 10 detik. Jumlah darah yang ditransfer ke bagian bawah tubuh tergantung pada jenis stres ortostatik dan diperkirakan 500-1.000 ml. Selain itu, volume plasma menurun selama ortostatik stres. Akibatnya, vena yang

kembali ke jantung berkurang yang menyebabkan penurunan pada stroke volume dengan mempengaruhi pengisian akhir diastolik atrium kanan

('' Frank-Starling'' hubungan,) yang mengakibatkan 20% penurunan curah jantung. Respon refleks kompensasi terutama dimediasi oleh baroreseptor (arteri mechanoreceptors) menyebabkan peningkatan simpatik outflow dan aktivitas saraf vagal ditekan sehingga terjadi

peningkatan tahanan perifer dan peningkatan pengembalian vena yang akhirnya menghasilkan peningkatan cardiac output. Namun, pada pasien HO, gangguan peningkatan resistensi di perifer kemungkinan besar disebabkan oleh terganggunya refleks vasokonstriksi neural. Perlu dicatat bahwa dua jenis proses patologis yang berbeda dapat secara dramatis mengubah tekanan darah otonom regulasi dalam subyek manusia: kegagalan baroreflex (BF) dan hipotensi ortostatik neurogenik (NOH). Di BF, adanya kehilangan keterlibatan baroreflex aferen mekanisme sentral pengaturan tekanan darah. Namun, rangsangan pusat (seperti kecemasan, nyeri, marah, atau kegembiraan) masih dapat melawan fungsi sistem simpatik perifer. Lonjakan ekstrim tekanan darah Pasien-pasien BF sebagian besar tergantung pada keadaan emosional. Beberapa lonjakan (di atas 250 mmHg telah diamati) merupakan tekanan darah tertinggi ditemui dalam kedokteran klinis. Tekanan darah mungkin menjadi normal atau kadang-kadang rendah ketika pasien BF lelah, saat istirahat, atau ketika mereka dibius . Postur memainkan peran yang relatif kecil dalam level tekanan darah meskipun telah dilaporkan dalam kasus yang jarang dari BF dengan lesi meduler . BF umumnya disebabkan oleh lesi struktural bilateral di sinus karotid

, saraf glossopharingeus atau batang otak karena tumor , cedera, atau kerusakan jalur aferen lain. Berbeda dengan lesi afferent atau lesi sentral BF , terdapat kegagalan pelepasan noradrenalin dari neuron vasomotor simpatis di NOH . Hilangnya mekanisme homeostatis untuk kontrol fluktuasi tekanan darah dapat berkontribusi pada hipertensi supinasi ( tekanan sistolik [ 180 mmHg dan / atau tekanan diastolik [ 110 mmHg ) biasa ditemui di spektrum NOH . hal ini harus dipertimbangkan ketika mengobati NOH yaitu untuk menghindari risiko darah tinggi kronis tekanan pada satu sisi dan risiko jatuh dengan konsekuensi sekunder di sisi lain.

Faktor Predisposisi Hipotensi ortostatik dipengaruhi oleh berbagai faktor; Dari analisis cross-sectional ditemukan tidak hanya pengaruh usia, tetapi juga efek obat dan stres ortostatik pada gangguan neurologis , khususnya pada PD, DLB dan MSA serta sebagai neuropati otonom. Hubungan antara OH dan usia lanjut dapat dijelaskan oleh sejumlah faktor predisposisi yang terjadi bersamaan dengan penuaan, termasuk perubahan fungsi baroreflex, respon vasokonstriktor inadekuat, berkurangnya komplians jantung dan pembuluh, berkurangnya volume darah dan gangguan dari pompa otot rangka . Selain itu, dehidrasi, deconditioning dan gizi buruk berkontribusi pada pengembangan OH pada populasi lanjut usia. Faktor mempengaruhi prevalensi OH lain adalah pengaruh obat. Subjek lansia umumnya memerlukan obat penurun tekanan darah, seperti diuretik atau antihipertensi, yang dikenal baik sebagai penyebab atau yang memperburuk OH. Selain itu, alfa-adrenoseptor antagonis pada pengobatan benign prostatic hyperplasia, antidepresan trisiklik, vasodilatators, sympatholytics, dan agen antiparkinson dapat meningkatkan risiko OH dengan merusak irama simpatik atau mengurangi resistensi pembuluh darah perifer . Selanjutnya, peningkatan stres ortostatik pada pasien dengan kondisi parkinsonian dapat diamati di pagi hari, dengan kenaikan suhu inti, di activities which meningkat intrathoracic tekanan (misalnya buang air besar, batuk), berdiri lama, penggunaan tenaga, konsumsi alkohol atau karbohidrat . Daftar terstruktur penyebab OH disajikan pada Tabel 2.

NOH pada penyakit neurodegenerative

Hipotensi

ortostatik

neurogenik

dapat

timbul

secara

primer

pada

gangguan

eurodegenerative atau dapat sekunder pada kondisi sistemik yang mempengaruhi fungsi saraf perifer . PD, LB, MSA dan PAF milik kategori gangguan neurodegenerative yang dikenal sebagai alfasynucleinopathies karena penanda ciri selular mereka yang merupakan alfa-synuclein inklusion

pathology. Prevalensi NOH di PD berkisar 16-58%. Demikian juga, di DLB gejala OH ditemukan pada 30-50% dari pasien untuk memisahkan DLB dari demensia lainnya termasuk Alzheimer Penyakit demensia frontotemporal. Kedua PD dan DLB menunjukkan penurunan serapan miokard [123i]-metaiodobenzylguanidine yang menunjukkan Penurunan yang parah dari innervations

simpatik jantung . gejala NOH terkait MSA ada di lebih dari dua-pertiga dari semua pasien, oleh karena itu, termasuk dalam kriteria diagnostik konsensus. PAF adalah penyakit yang ditandai dengan NOH berat terkait dengan onset yang tidak jelas, perkembangan lambat, penurunan fungsi gastrointestinal sederhana, hipertensi terlentang ditandai dan sering sangat kadar plasma noradrenalin yang rendah yang mewakili karakteristik NOH.

Evaluasi

Pasien dengan NOH dapat dibagi menjadi dua kelompok sesuai dengan lokasi dari lesi engan (1)gangguan jalur otonom sentral dan inervasi noradrenergik perifer yang intak atau (2) hilangnya serat noradrenergik perifer [22]. Gangguan jalur otonom sentral umumnya terkait dengan konsentrasi norepinefrin plasma normal atau hanya sedikit berkurang sedangkan kelompok kedua adalah ditandai dengan tingkat norepinefrin rendah. Langkah pertama dalam mendiagnosis pasien dengan gejala sugestif NOH adalah menyingkirkan kemungkinan penyebab berbahaya seperti perdarahan akut dan dehidrasi. Selanjutnya, penyebab non-neurogenik termasuk obat, penurunan curah jantung, gangguan endokrin dan vasodilatasi yang berlebihan harus dipertimbangkan. Pada kasus dengan

tidak adanya penyebab yang jelas, diindikasukan melakukan cardiac autonomic function testing (CAFT). tekanan darah dan denyut jantung harus dicatat dalam posisi terlentang

dan setelah 3 menit berdiri. Selain itu, monitoring Holter dan profil tekanan darah 24 jam disertai dengan catatan yang akurat mungkin berguna untuk menentukan dampak dari rangsangan kehidupan sehari-hari . Selain itu, sistem saraf parasimpatis dapat dibedakan dari sistem adrenergik dengan penilaian simpatik fungsional. Variabilitas denyut jantung pada respirasi yang mendalam dan selama manuver Valsava menentukan sistem saraf parasimpatis dimana tekanan darah merespon pada memiringkan head up tilt dan selama Valsava manuver menuju titik sistem simpatik Tindakan yang dikenal untuk

meningkatkan tekanan darah termasuk latihan isometrik, Uji dingin pressor (merendam tangan dalam

es selama 90 detik) dan mental aritmatika dapat digunakan untuk menilai aktivasi jalur aferen atau pusat. Kriteria diagnostik untuk menegakkan PD tercantum pada Tabel 3 dan kriteria konsensus untuk diagnosis MSA disajikan pada Gambar. 1

Presentasi Kasus Kasus I Seorang wanita 77 tahun dirawat di rumah sakit setelah hilangnya kesadaran sementara. Di rumah sakit, ia menunjukkan bahwa ia tidak merasa bahwa serangan ada dan cepat kembali merasa nyaman lagi. Selain itu, ia tidak mengetahui adanya pusing, gangguan visual atau pusing sebelum pingsan. Riwayat sinkop berulang yang dimulai di masa kecil tercatat sebelumnya. Dari catatan, pasien memiliki beberapa faktor risiko jantung seperti hiperlipidemia, hipertensi arteri dan diabetes tipe 2. Pihak ketiga mendeskripsikan bahwa tidak ada kejang epilepsi. Selama rawat inap tinggal,

terlihat pingsan yang lain yang kemudian diamati dan pengukuran tekanan darah menunjukkan hasil yang rendah. Selanjutnya, Holter monitoring dan profil tekanan darah 24 jam berada dalam kisaran normal. Hipertensi arteri diklasifikasikan sebagai non-dipper dengan tekanan darah nokturnal menurus sebesar 3,8% sistolik dan diastolik 4,9%. Tilt table tasting menimbulkan NOH ditandai dengan tekanan darah 112/61 mmHg supinasi turun menjadi 68/46 mmHg setelah 3 menit head up tilt, meskipun denyut jantung konstan 62 bpm. Sebuah sinkop dipicu kemiringan terjadi setelah 3,5 menit. Video diamati Otomatisasi orofacial dan gerakan dystonic-mioklonik pada tungkai atas sebagai akibat hipoperfusi otak. Dalam kasus ini, riwayat kesehatan dan pemeriksaan klinis mengarah pada NOH parah dalam konteks kardiovaskular otonom neuropati diabetes. Kasus II

Seorang laki-laki 67 tahun dilaporkan dengan riwayat cara berjalan tidak kokoh yang progresif sejal 2 tahun yang lalu yang awalnya dimulai dengan sedikit kesulitan keseimbangan. Barubaru ini , bicara cadel , berulang jatuh tanpa cedera serius dan muncul keterampilan motorik halus terganggu. Selain itu, pasien dilaporkan gejala sugestif presyncope . Dalam pemeriksaan klinis ditemukan serebelum sindrom disertai dengan akinetic ringan kaku parkinson. Pencitraan MRI terdeteksi pontine dan cerebellar atrofi . Presyncopal Gejala diteliti melalui tes sederhana yang menetapkan diagnosis dicurigai berdiri OH . Dalam waktu 3 menit kepala - up miring dalam tilt table test, tekanan darah mengalami penurunan dari 76 mmHg sistolik dan 51 mmHg diastolik dikaitkan dengan muncul peningkatan denyut jantung 8 bpm dan selanjutnya menggarisbawahi diagnosis dari

NOH . Secara keseluruhan , pasien memenuhi kriteria Gilman dari kemungkinan MSA dan menerima 9 - a- fluorohydrocortison yang meringankan gejala OH substansial serta levodopa - benserazide yang bermanfaat untuk gejala parkinson.

Tatalaksana Sebuah pendekatan terstruktur penting dalam pengelolaan pasien dengan NOH. Jika memungkinkan, penyebab harus diidentifikasi secara menyeluruh sehingga work-up dan strategi perawatan disesuaikan dengan penyebab.

Intervensi non farmakologis

Tindakan-tindakan non - farmakologis harus dipertimbangkan terlebih dahulu dalam menangani NOH . Langkah-langkah tersebut seperti proses bertahap dari telentang ke posisi berdiri , latihan fisik untuk menghindari deconditioning , menggunakan defection dan stoking kompresi yang sesuai . bandage perut mungkin juga berguna dalam menangani disregulasi ortostatik dengan membatasi pooling darah splanknikus dan , manuver fisik seperti head- up tilt waktu malam, leg crossing , paha kontraksi dan jongkok juga dapat meningkatkan perfusi otak . membagi intake total karbohidrat harian menjadi beberapa kali makan kecil menunjukkan mempengaruhi gejala ortostatik . Pengaruh 500 ml air konsumsi peroral biasanya meningkat darah tekanan 20-30 mmHg selama sekitar satu jam , dan kadang-kadang memicu efek pressor obat lain . Kemudian , inatake garam secukupnya dan asupan cairan mungkin berguna dengan asupan sodium diet setidaknya 10 g per hari dan asupan cairan lebih dari 2 liter per hari . Namun, itu harus dipertimbangkan bahwa peningkatan asupan cairan dan garam mungkin berbahaya pada pasien dengan disfungsi ginjal dengan demikian diperlukan check - up rutin umtuk memantau cairan dan garam dalam asupan makanan.

Pengobatan Farmakologis

Dua target mekanistik yang berbeda digunakan dalam pengobatan farmakologis NOH, yaitu Volume ekspansi dan vasokonstriksi. Pada pasien yang gagal merespons diet garam yang tinggi dan meningkatkan intake cairan, pemakaian 9-a-fluorohydrocortison, Sebuah mineralokortikoid sintetis, diindikasikan untuk meningkatkan volume plasma oleh retensi natrium ginjal. Menariknya kedua efek yang terakhir kembali normal dari waktu ke waktu, dengan meningkatnya resistensi pembuluh darah perifer (PVR) yang berkontribusi dalam efek pressor . Pada saat yang sama , PVR adalah faktor pembatas dari pengobatan 9-a-fluorohydrocortison mengakibatkan hipertensi terlentang tergantung dosis . Efek samping lainnya termasuk pergelangan kaki edema, hipokalemia, sakit kepala dan gagal jantung kongestif. Pada beberapa kasus, desmopressin vasopresin-analog dapat diterapkan untuk mengurangi diuresis nokturnal dan memperluas volume plasma Namun, pasien dengan gangguan pelepasan vasopresin karena neurodegeneration di daerah hipotalamus seperti pasien MSA paling bermanfaat . Namun demikian, efek samping termasuk keracunan dan hiponatremia harus dipertimbangkan. Mengingat bahwa gangguan pelepasan norepinefrin dari neuron simpatik adalah mekanisme sentral dalam patofisiologi NOH, obat simpatomimetik yang mengakibatkan vasokonstriksi dapat membantu dalam pengobatan NOH , terutama pada pasien dimana peningkatan volume plasma saja tidak cukup untuk menghilangkan gejala ortostatik . Namun begitu sejauh ini, satu-satunya obat yang telah disetujui oleh peraturan berwenang ( yaitu FDA , EMEA ) untuk pengobatan adalah NOH perifer seperti - adrenoreseptor agoni midodrine . Dalam dua multi-pusat double-blind

placebocontrolled Studi midodrine memediasi efek menguntungkan bahwa gejala ortostatik dapat membaik dan tekanan darah berdiri dapat meningkat . Baru-baru ini , norepinefrin prekursor L dihydroxyphenylserine ( L - DOPS , droxidopa ) terbukti efektif dalam NOH terkait kondisi neurodegeneratif, dan agen ini Hampir mendapat persetujuan FDA untuk NOH di Amerika Serikat . pada kasus NOH yang langka seperti defisiensi hidroksilase dopamin beta, mana noradrenalin yang absen karena kurangnya enzim fungsional yang menghasilkan noradrenalin, droxidopa kadangkadang bisa mendatangkan efek Lazarus '. Individu dengan hipotensi ortostatik parah seumur hidup dan ketidakmampuan untuk berdiri selama lebih dari 2 menit tanpa kehilangan kesadaran dapat membaik dengan pengobatan droxidopa bahkan dapat memungkinkan pasien untuk berhasil dengan efek campuran atau tidak

menyelesaikan lari maraton . Simpatomimetik lainnya,terutama

langsung, yang efeknya masih dibawah midodrine atau tidak dipelajari secara sistematis . Namun, obat ini mungkin masih berguna dalam kasus-kasus individu di mana pasien tidak merespon pilihan farmakologis umum. Pengobatan normositik, normokromik anemia pada pasien yang menggunakan

erythropoietin meningkatkan tekanan darah berdiri dan peningkatan intoleransi ortostatik. cholinesterase inhibitor pyridostigmine meningkatkan transmisi ganglionic dan tonus adrenergik vaskular terutama posisi tegak, mediasi sedikit peningkatan dalam tekanan darah diastolik selama berdiri tanpa memburuk hipertensi terlentang . Obat lain yang diuji adalah yohimbine, yang dikenal untuk melepaskan noradrenalin dari saraf simpatis melalui peningkatan output neuronal dan antagonis a2-adrenoreseptor . Menariknya, pasien dengan noradrenergik persarafan utuh mengalami substansial peningkatan tekanan darah dan tingkat noradrenalin plasma, sedangkan efek yang dilemahkan diamati pada pasien dengan denervasi noradrenergik.