Tugas Individu Metode Farmakologi

MAKALAH

IRAMA SIRKADIAN

OLEH :

NAMA : RUDIARFIANSYAH NIM : N111 10 261

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2013

DAFTAR ISI
DAFTAR ISI................................................................................................................................... i BAB I PENDAHULUAN ............................................................................................................ 1 BAB II PEMBAHASAN.............................................................................................................. 3 A. B. 1. 2. 3. 4. 5. Pengertian ...................................................................................................................... 3 Aplikasi Irama Sirkadian .......................................................................................... 5 Gangguan Sistem Kardiovaskuler ..................................................................... 6 Gangguan Sistem Respirasi ................................................................................. 7 Gangguan Sistem Endokrin ................................................................................. 7 Rheumatoid Arthritis............................................................................................. 8 Gangguan Psikiatri dan Neurologis .................................................................. 8

BAB III PENUTUP....................................................................................................................12 DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................................12

BAB I PENDAHULUAN
Kata sirkadian berasal dari bahasa Yunani yaitu circa (tentang) dan dian (hari). Irama sirkadian merupakan siklus yang terjadi dengan secara periodik dalam waktu 24 jam. Mengingat bahwa kita berada dalam lingkungan siklik diciptakan oleh rotasi bumi, maka tidak mengherankan bahwa adaptasi telah melibatkan siklus sirkadian dalam hal fisiologis dan perilaku. Irama ini menunjukkan proses adaptasi dari organisme terhadap banyak perubahan yang terjadi karena rotasi bumi pada porosnya, seperti perubahan cahaya, tekanan udara, dan temperatur. Jelas, hampir semua organisme telah berevolusi cara mengkoordinasikan fisiologi mereka sedemikian rupa sehingga fungsi yang berbeda terjadi pada waktu yang berbeda dalam setiap hari. Kita menyadari bahwa hampir tidak ada sebuah proses fisiologis yang tidak melibatkan beberapa komponen siklus tersebut. (Sehgal, 2004) Telah diyakini secara umum bahwa, pada manusia yang sehat, setidaknya, banyak irama sirkadian yang dikoordinasikan untuk menciptakan hubungan yang optimal antara berbagai organ dan sistem fisiologis dan lingkungan setiap saat sepanjang hari. Master jam biologis bertanggung jawab atas koordinasi ini berada di suprachiasmatic nucleus (SCN) dari hipotalamus di otak. SCN mengirimkan sinyal ke seluruh otak, perifer osilator dan jaringan dalam rangka untuk meneruskan atau mengkoordinasikan waktu "internal" tubuh setiap hari. (Sehgal, 2004) Dalam keadaan normal, irama-irama yang diatur oleh SCN biasanya tersinkronisasi satu sama lain. Meskipun puncak dari setiap ritme tidak bersamaan, namun seirama satu sama lain. Bila kita mengetahui kapan sebuah ritme mencapai puncak, maka kita dapat memprediksikan kapan puncak ritme lainnya. Saat rutinitas harian kita berubah, ritme sirkadian kita mungkin tidak akan sejalan atau mengganggu ritme yang lainnya. Desinkronisasi internal sering terjadi ketika kita terbang melewati beberapa zona waktu. Pola tidur dan terjaga biasanya dapat menyesuaikan diri dengan
1

cepat, tetapi siklus temperatur dan hormon biasanya membutuhkan beberapa hari untuk kembali ke kondisi normal. Kelelahan akibat perjalanan ini bisa mempengaruhi tingkat energi, keterampilan mental, dan koordinasi motorik. (Wulandari, 2008) Desinkronisasi internal dapat terjadi pada para pekerja yang harus menyesuaikan diri dengan jadwal kerja barunya. Hal ini ditandai dengan tingkat efisiensi yang menurun, sering merasa lelah dan mudah terganggu. Lebih rentan terhadap kecelakaan kerja, dan mengalami gangguan tidur maupun gangguan pencernaan. Ritme sirkadian dapat berbeda antara satu individu dengan individu yang lain akibat adanya pengaruh perbedaan factor genetis. Ritme sirkadian dapat dipengaruhi oleh rasa sakit, stres, kelelahan, kegembiraan,olahraga, obat-obatan, waktu makan, dan pengalaman biasa sehari-hari. (Wulandari, 2008) Aspek klinis irama sirkadian manusia berpotensi penting, namun masih banyak penelitian ilmiah yang harus dilakukan. Para ilmuwan yang tertarik pada irama sirkadian memulai studi mereka tentang irama ini dengan berfokus pada aspek perilaku, anatomi, seluler, dan molekuler dari irama sirkadian. Sekarang telah ada kemajuan yang signifikan di bidang ini, efek dari irama sirkadian pada pengobatan klinis sudah harus dan dapat lebih dikaji tuntas. (Klerman, 2005)

BAB II PEMBAHASAN
A. Pengertian Irama sirkadian adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan fisiologis dan perilaku yang dialami kebanyakan organisme selama dua puluh empat jam. Irama ini bisa digambarkan sebagai jam biologis internal yang mengatur fungsi tubuh kita, berdasarkan siklus bangun/tidur kita. Irama ini bukan hanya menentukan siklus tidur/bangun, tetapi juga mencakup banyak hal lain, misalnya kadar hormon, makan, dan minum. Ada pola yang jelas dari aktivitas gelombang otak, produksi hormon, regenerasi sel, dan kegiatan biologi lainnya terkait dengan siklus ini setiap hari. (Brown & Antunano, -) Pada mamalia, termasuk manusia, irama sirkadian ada di sebagian besar sel-sel dalam tubuh. Dalam hati, hal ini dipengaruhi oleh pola asupan makanan, tapi di hampir semua sel lain, irama ini dipengaruhi oleh suprachiasmatic nucleus (SCN), yang terletak di hipotalamus anterior pada otak (Gambar 1). Inti ini menerima informasi tentang siklus terang-gelap melalui jalur saraf khusus, yaitu retinohypothalamic fiber yang melintas dari optic chiasm ke SCN. Serabut saraf eferen dari SCN menginisiasi sinyal saraf dan humoral yang bekerja pada berbagai irama sirkadian. Irama ini termasuk irama dalam sekresi ACTH dan hormon hipofisis lain. (Ganong, 2003) SCN sering disebut sebagai master circadian clock of the body karena perannya dalam mengatur semua fungsi tubuh yang berhubungan dengan irama sirkadian termasuk core body temperature, sekresi hormon, fungsi kardio-pulmoner, ginjal, gastrointestinal, dan fungsi neurobehavioral. Mekanisme molekuler dasar dimana neuron pada SCN mengatur dan mempertahankan iramanya adalah melalui autoregulatory feedback loop yang mengatur produk gen sirkadian melalui proses transkripsi, translasi, dan posttranslasi yang kompleks. Penyesuaian antara irama sirkadian internal 24 jam dengan kondisi lingkungan dipengaruhi oleh beberapa faktor,

terutama cahaya, aktivitas fisik, dan sekresi hormon melatonin oleh kelenjar pineal. (Iswari & Wahyuni, n.d.)

Gambar 1 Hipotalamus

Fotoreseptor pada retina yang terlibat dalam irama sirkadian berbeda dengan fotoreseptor yang berfungsi dalam pengelihatan (rod dan cone). Secara spesifik, suprachiasmatic nucleus (SCN) menerima input dari sel ganglion pada retina yang mengandung fotopigmen yang disebut melanopsin melalaui retino-hypothalamic pathway (RH tract) dan beberapa melalui lateral geniculate nucleus. Sinyal tersebut kemudian melewati paraventricular nucleus (PVN), hindbrain, spinal cord, dan superior cervical ganglion (SCG) menuju ke reseptor noradrenergic (NA) pada kelenjar pineal. Aktivitas yang dipengaruhi oleh sinyal ini adalah N-acetyltransferase (NAT) yang merupakan enzim yang mengatur sintesis melatonin dari serotonin, dimana aktivitas NAT akan meningkat 30-70 kali dalam keadaan tidak adanya cahaya. Sekresi melatonin mulai meningkat pada malam hari, sekitar 2 jam sebelum jam tidur normal, kemudian terus meningkat selama malam hari dan mencapai puncak antara pukul 02.00-04.00 pagi. Setelah itu, sekresi melatonin akan menurun secara gradual pada pagi hari dan mencapai level yang sangat rendah pada siang hari. (Iswari & Wahyuni, n.d.) Sepanjang hari, suprachiasmatic nucleus (SCN) secara aktif memproduksi arousal signal yang mempertahankan kesadaran dan

menghambat dorongan untuk tidur. Pada malam hari, sebagai respon pada keadaan gelap, terjadi feedback loop pada SCN yang diawali dengan pengiriman sinyal untuk memicu produksi hormon melatonin yang menghambat aktivitas SCN. Melatonin dapat memicu tidur dengan cara menekan wakepromoting signal atau neuronal firing pada SCN. Di samping itu, melatonin dapat mengatur wake-sleep cycle melalui mekanisme termoregulator dengan menurunkan core body temperature. Efek yang paling dapat dijelaskan dari peranan melatonin dalam mengatur mekasnisme tidur adalah menurunkan sleep onset latency melalui sleep-switch model. Secara anatomi dan fisiologis ditemukan adanya inhibisi mutual pada aktivitas pemicu tidur pada hypothalamic ventrolateral preoptic nucleus dan aktivitas pemicu terjaga pada locus coeruleus, dorsal raphe, dan tuberomammillary nuclei, sistem yang dapat mengatur sleep switching. SCN dapat mempengaruhi kedua subsistem ini melalui ventral subparaventricular zone menuju ke hypothalamic dorsomedial nucleus, dimana berbagai fungsi sirkadian diregulasi. Proyeksi dari dorsomedial nucleus menuju ventrolateral preoptic nucleus dapat memicu tidur, sedangkan proyeksi menuju lateral hypothalamus berhubungan dengan aktivitas yang terjadi dalam keadaan terjaga. Melatonin dapat mempengaruhi switching mechanism ini dan mempercepat sleep onset melalui reseptor-reseptor yang banyak terdapat pada SCN. Sedangkan peranan melatonin dalam sleep maintenance tergantung pada durasi dan tingkat desensitisasi reseptor serta ketersediaan melatonin dalam sirkulasi selama sleep period. (Iswari & Wahyuni, n.d.) B. Aplikasi Irama Sirkadian Irama sirkadian manusia telah diamati dalam berbagai aspek, termasuk aspek perilaku, fisiologi, endokrinologi, neurologi, dan metabolisme. Irama sirkadian pada manusia dapat diamati melalui kehidupan sehari-hari yang normal dan percobaan laboratorium yang

terkendali, dan mereka tidak hanya hadir pada manusia sehat tetapi juga terlibat dalam gejala berbagai penyakit. (Sehgal, 2004) 1. Gangguan Sistem Kardiovaskuler Serangkaian studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa peristiwa terkait kardiovaskular, seperti infark miokard (serangan jantung), angina, stroke, aritmia, kematian jantung mendadak, dan kematian yang berhubungan dengan gagal jantung kongestif lebih sering terjadi pada pagi hari. Penyebab potensial termasuk tekanan darah tinggi di pagi hari, puncak dalam waktu pecahnya plak arteri koroner antara 06.00 hingga tengah hari, fungsi jantung dan resistensi pernafasan pada pria yang lebih tua, hilangnya variasi diurnal pada vasodilatasi endotelium-dependen pada dini hari (sehingga pembuluh darah tidak dapat memperluas normal ketika jaringan membutuhkan lebih banyak darah), dan perubahan dinamika detak jantung. Selain itu, adrenalin, kortisol dan testosteron, yang masing-masing dapat mengubah fungsi kardiovaskular, semua memiliki irama sirkadian endogen dengan tingkat puncak pada pagi hari, dan ada peningkatan aktivitas otonom simpatik siang hari dan peningkatan aktivitas otonom parasimpatis pada malam hari. Oleh karena itu tidak terduga bahwa kejadian kardiovaskular lebih mungkin terjadi pada sekitar waktu terjaga, dan kenaikan ini mungkin disebabkan oleh faktor endogen dan eksogen. Sebuah laporan terbaru mencatat bahwa kematian mendadak akibat penyakit jantung lebih tinggi selama waktu tidur, daripada sekitar waktu terjaga, pada individu dengan apnea tidur obstruktif. Risiko itu bahkan lebih tinggi dengan individu dengan gejala yang lebih parah dan mungkin berhubungan dengan perubahan fisiologis yang berhubungan dengan gejala sleep apnea yang terjadi sementara individu sedang tidur. (Klerman, 2005) Variasi diurnal risiko kardiovaskular berubah pada individu dengan diabetes mellitus. Individu dengan diabetes kehilangan/kekurangan penurunan nokturnal normal dalam tekanan darah, hilangnya variasi diurnal normal dalam aktivitas fibrinolitik dan inhibitor activator plasminogen, dan

penurunan aktivitas parasimpatis selama tidur. Perubahan ini dapat menyebabkan tidak adanya pola diurnal dalam risiko infark miokard pada individu yang telah menderita diabetes lebih dari 5 tahun. (Klerman, 2005) 2. Gangguan Sistem Respirasi Variasi diurnal dan sirkadian dalam fungsi pernafasan, termasuk kontrol khusus pernapasan, respon ventilasi hiperkapnia, serapan O2, dan produksi CO2 tetapi tidak untuk volume tidal, frekuensi pernapasan, atau ventilasi. Hal tersebut akan mempengaruhi beberapa gejala penyakit pernapasan. Memburuknya nokturnal asma telah berkaitan dengan peningkatan respons terhadap meningkatnya reaktivitas saluran udara dan sel-sel inflamasi (Kelly et al., 2004). Diagnosis Asma dan pedoman pengobatannya sekarang mencerminkan telah dikenalnya irama diurnal dalam hal patofisiologi dan gejalanya. (Klerman, 2005) 3. Gangguan Sistem Endokrin Variasi sirkadian pada respon metabolik memiliki implikasi untuk perawatan diabetes dan obesitas. Dalam sebuah penelitian terbaru di mana individu diberi makan sering makan sambil tetap terjaga, irama sirkadian glukosa, insulin, dan leptin digambarkan yang memiliki tingkat puncak sekitar waktu biasa kebangkitan . Tidur biasanya terkait dengan puasa dan biasanya pada malam hari mengakibatkan penurunan tambahan dalam leptin, glukosa, dan insulin, sedangkan terjaga terkait dengan asupan makanan dan siang hari menghasilkan peningkatan leptin. Studi-studi lain telah menemukan variasi diurnal respon terhadap infus glukosa yang konstan: kadar glukosa darah meningkat (toleransi glukosa menurun) diamati dari sekitar tengah malam sampai 6 pagi dan saat tidur. Ketika sukarelawan yang terjaga pada waktu kebiasaan tidurnya, terjadi peningkatan yang lebih rendah pada kadar glukosa dan tingkat sekresi insulin selama tidur. Saat subyek yang tertidur selama waktu terjaganya yang biasa, terjadi peningkatan glukosa dan tingkat sekresi insulin. Oleh karena

itu, faktor sirkadian dan pengaturan tidur-bangun mempengaruhi toleransi glukosa dan tingkat sekresi insulin. (Klerman, 2005) Irama sirkadian hormon adrenokortikotropik (ACTH)/golongan kortisol juga telah digunakan oleh ahli endokrin untuk diagnosis. Salah satu contoh adalah tes penekanan deksametason semalam untuk sindrom Cushing, penyakit yang ditandai dengan peningkatan kadar kortisol, deksametason memblok peningkatan ACTH dan kortisol pada malam hari pada individu normal tapi tidak demikian dengan penderita sindrom Cushing. Selain itu, amplitudo sirkadian relatif, serta amplitudo relatif sekresi kortisol dan ACTH, lebih rendah pada penyakit Cushing daripada penyakit pseudo-Cushing. Perubahan sekresi kortisol dalam 24 jam juga tejadi pada pasien dengan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. (Klerman, 2005) 4. Rheumatoid Arthritis Gejala klinis rheumatoid arthritis menunjukkan variasi diurnal berupa kekakuan sendi dan nyeri yang lebih banyak terjadi di pagi hari. Pola ini berbeda dari pola diurnal rasa sakit di malam hari, yang mungkin terkait dengan aktivitas pasien siang hari. Salah satu penyebab potensial dari gejala rheumatoid arthritis adalah irama diurnal produksi sitokin manusia, yang memberikan kontribusi untuk peradangan, yang memiliki tingkat puncak pada malam dan pagi hari, ketika kortisol (antiinflamasi) adalah terendah dan melatonin (pro-inflamasi) tertinggi, meskipun mediator lain juga terlibat. (Klerman, 2005) 5. Gangguan Psikiatri dan Neurologis Gangguan tidur dan irama sirkadian telah diamati pada pasien dengan skizofrenia dan depresi, meskipun tidak jelas apakah sirkadian dan gangguan tidur terkait dengan penyakit dan/atau pengobatanya. Suasana hati membaik sepanjang terjaga pada pasien dengan depresi, perpanjangan waktu terjaga atau pengurangan tidur memiliki efek antidepresan. Kurang tidur juga dapat menyebabkan mania pada beberapa individu dengan gangguan afektif bipolar. Ciri-ciri lain dari depresi, seperti bangun terlalu

pagi, penurunan latensi REM, dan perubahan irama sekresi kortisol dan prolaktin. (Klerman, 2005) Waktu terjadinya kejang juga memiliki variasi diurnal. Ada kejang yang lebih signifikan antara 06.00 dan tengah malam, dengan puncak antara 5.00 dan 8.00. Ada juga variasi hari/malam dalam berbagai jenis kejang, dengan puncak 3.00-6.00 p.m pada pasien dengan epilepsi lobus temporal dan antara 7.00 hingga 11.00 malam pada pasien dengan epilepsi lobus extratemporal. (Klerman, 2005) Gangguan tidur irama sirkadian melibatkan masalah waktu kapan seseorang tidur dan terjaga. Tubuh manusia memiliki jam sirkadian master dalam pusat kendali otak yang dikenal sebagai suprachiasmatic nucleus (SCN). Fungsi jam sirkadian dalam siklus yang berlangsung sedikit lebih lama dari 24 jam. Berikut beberapa gangguan tidur irama sirkadian : a. Delayed sleep phase disorder (DSP) DSP terjadi ketika seseorang secara teratur tidur dan bangun lebih dari dua jam kemudian hal tersebut yang dianggap normal. Orang dengan DSP cenderung "evening types" yang biasanya tetap terjaga sampai 01:00 atau lambat dan bangun di pagi hari akhir atau sore. Jika ia pergi tidur pada waktu kebiasaannya secara teratur, seseorang dengan DSP akan memiliki pola tidur yang sangat stabil. DPS lebih umum di kalangan remaja dan dewasa muda dengan prevalensi yang dilaporkan dari 716%. (Darien, 2008) b. Advanced sleep phase disorder (ASP) ASP terjadi ketika seseorang secara teratur tidur dan bangun beberapa jam lebih awal dari kebanyakan orang. Orang dengan ASP cenderung "morning types" bangun pada pukul 2.00-5.00 dan pergi tidur pada pukul 18.00-21.Seseorang dengan ASP akan memiliki pola tidur yang sangat stabil. ASP mempengaruhi sekitar 1% pada orang dewasa dan orang tua dan meningkat seiring dengan bertambahnya usia. (Darien, 2008)

c.

Jet lag Jet lag terjadi ketika perjalanan panjang dengan pesawat udara dengan cepat menempatkan seseorang dalam zona waktu lain. Dalam lokasi yang baru ini orang harus tidur dan bangun pada waktu yang sesuai dengannya atau jam tubuhnya. Tingkat keparahan masalah meningkat dengan jumlah zona waktu yang dilewati. Tubuh cenderung memiliki lebih banyak kesulitan menyesuaikan diri dengan arah timur daripada perjalanan ke barat. Jet lag mempengaruhi semua kelompok umur. Namun, pada orang tua, gejala akan lebih terasa dan tingkat pemulihan mungkin lebih lama dibandingkan orang yang lebih muda. Kurang tidur, posisi duduk lama tidak nyaman, kualitas udara dan tekanan, stres dan kafein yang berlebihan dan penggunaan alkohol dapat meningkatkan keparahan insomnia dan gangguan kewaspadaan dan fungsi yang terkait dengan perjalanan transmeridian. Jet lag adalah suatu kondisi sementara dengan gejala yang dimulai sekitar satu hingga dua hari setelah perjalanan udara di setidaknya dua zona waktu. (Darien, 2008)

d.

Shift work Gangguan shift work terjadi ketika jam kerja seseorang dijadwalkan selama periode tidur normal. Kantuk selama shift work sudah umum terjadi, dan mencoba untuk tidur selama waktu kerja ketika kebanyakan orang lain terjaga menjadi sebuah perjuangan. Jadwal shift work termasuk shift malam, shift pagi dan shift bergilir bergantung pada jenis pergeseran, preferensi diurnal atau sirkadian dapat mempengaruhi kemampuan untuk menyesuaikan diri dengan shift work. (Darien, 2008)

e.

Irregular sleep-wake rhythm Gangguan ini terjadi ketika seseorang memiliki siklus tidur-bangun yang tidak terarur. Tidur seseorang terfragmentasi menjadi serangkaian tidur siang yang terjadi sepanjang periode 24 jam. Penderita mengeluh insomnia kronis, kantuk berlebihan atau keduanya. Sebuah amplitudo irama sirkadian yang rendah atau pola tidur-bangun yang tidak teratur

10

dapat dilihat pada penderita gangguan saraf seperti demensia dan pada anak-anak dengan keterbelakangan mental. (Darien, 2008) f. Free running (nonentrained) type Gangguan ini terjadi ketika seseorang memiliki variabel siklus tidurbangun yang bergeser lambat setiap hari. Ini paling sering terjadi ketika otak tidak menerima pencahayaan dari lingkungan sekitarnya. Kadangkadang, gangguan ini berhubungan dengan retardasi mental atau demensia. Ini juga telah menyarankan bahwa mungkin ada tumpang tindih antara gangguan irama sirkadian tidur, antara DSP dan free running type. (Darien, 2008)

11

BAB III PENUTUP

Irama sirkadian adalah istilah yang digunakan untuk

menggambarkan fisiologis dan perilaku yang dialami kebanyakan organisme selama dua puluh empat jam. Irama ini bisa digambarkan sebagai jam biologis internal yang mengatur fungsi tubuh kita, irama ini bukan hanya menentukan siklus tidur/bangun, tetapi juga mencakup banyak hal lain, misalnya kadar hormon, makan, dan minum. Irama sirkadian manusia telah diamati dalam berbagai aspek, termasuk aspek perilaku, fisiologi, endokrinologi, neurologi, dan metabolisme. Irama sirkadian pada manusia tidak hanya berpengaruh pada manusia sehat tetapi juga terlibat dalam gejala berbagai penyakit, misalnya gangguan sitem kardiovaskuler, pernapasan, hormonal, rheumatoid arthritis, psikiatri, dan gangguan neurologis.

12

DAFTAR PUSTAKA
Brown, J. & Antunano, M. J., -. Circadian Rhythm Disruption and Flying. Federal Aviation Administration, AM-400-09/3(Medical Facts For Pilots). Darien, 2008. Circadian Rhythm Sleep Disorders. American Academy of Sleep Medicine, IL 60561(AASM). Ganong, W. F., 2003. Review of Medical Physiology. 21st ed. United States of America: McGraw-Hill Companies. Iswari, N. & Wahyuni, A., n.d. Melatonin dan Melatonin Agonist Receptor sebagai Penenganan Insomnia Primer Kronis. Issue Fakultas Kedokteran Udayana. Klerman, E. B., 2005. Clinical Aspects of Human Circadian Rhythms. Journal of Biological Rhythms, 20(Sage Publications), p. 375. Sehgal, A., 2004. Molecular Biology of Circadian Rhythms. Canada: John Wiley & Sons, Inc.. Wulandari, S., 2008. Ritme Tubuh dan Kondisi Mental. In: Psikologi Umum I. Surabaya: Pusat Pengembangan Bahan Ajar-UMB.

13