CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi IDI - 3 SKP

TINJAUAN PUSTAKA
multiplikasi dan menyebabkan reaktivasi. Gangguan lain adalah netralisasi fungsi TNF yang menyebabkan sel-sel dalam granuloma tidak lagi terikat secara kuat, sehingga terjadi disregulasi molekul adhesi. Keadaan ini menyebabkan disorganisasi granuloma sehingga tidak mampu mengontrol infeksi.(3) Peranan Sel-Sel T dalam Tuberkulosis Laten Interferon gamma (IFN-) adalah sitokin kunci respons imun melawan M. tuberculosis. Sitokin ini akan mengaktifkan makrofag untuk membunuh bakteri intraseluler. Interferon memiliki beberapa peran dalam mengontrol infeksi; mencit yang telah direkayasa sehingga tidak memproduksi IFN- menjadi lebih rentan terhadap infeksi tuberkulosis.(6,7) Mutasi genetik tertentu pada manusia juga menyebabkan kekurangan dalam sinyal interferon gamma sehingga lebih rentan terhadap infeksi tuberkulosis.(8) Terdapat beberapa kemungkinan peranan sel-sel T CD4 dalam mengontrol infeksi laten tuberkulosis. Sel-sel CD4 ini dapat mempromosikan proses apoptosis makrofag yang terinfeksi di paru. Apoptosis ini dapat sangat merugikan bagi M. tuberculosis yang hidupnya intra seluler.(9) Selain apoptosis sel-sel CD4 akan memproduksi beberapa sitokin lain yang di dalam granuloma berperan mengontrol infeksi, seperti IL-2 dan TNF. Sel-sel CD4 juga dapat menginduksi produksi sitokin penting oleh sel-sel makrofag dan dendritik, seperti IL-12, Il-10, dan IL-15. Sel-sel tersebut dapat mengaktifkan makrofag melalui kontak langsung secara bebas dengan NOS2.(3) Seluruh peran ini bertujuan untuk mengeliminasi M. tuberculosis dari tubuh pejamu. Strategi M. tuberculosis untuk bertahan hidup Infeksi laten tuberkulosis menunjukkan suatu infeksi yang persisten atau menetap yang memerlukan berbagai mekanisme menghindari atau menekan imunitas tubuh yang bertujuan mengeliminasi patogen tersebut. Dalam kasus infeksi laten tuberkulosis, respons imun pejamu hanya mampu melokalisasi mikobakterium tetapi tidak mampu mengeliminasinya. Menurunnya sistem imun tubuh dapat menyebabkan reaktivasi patogen yang tinggal diam tersebut. Kemampuan M. tuberculosis untuk bertahan terhadap serangan respons imun yang kuat, menunjukkan sebuah rangkaian mekanisme pengelakan oleh patogen tersebut. Gambar 2 memperlihatkan beberapa mekanisme pengelakan M. tuberculosis terhadap mekanisme imun tubuh. Proses pematangan pagosom yang berisi M. tuberculosis tampaknya berhenti pada tahap dekat dengan akuisisi GTPase Rab5. Berhentinya perkembangan biologis pagosom ini mencegah penggabungan pagosom dengan lisosom, yang mempunyai aktivitas kuat sebagai anti mikrobial. Di dalam pagosom, M. tuberculosis adalah subyek untuk efek anti mikobakterial reactive nitrogen intermediate (RNI) yang dihasilkan NOS2 makrofag. Dengan kemampuannya menghentikan perkembangan pagosom, M. tuberculosis dapat menghindari efek anti mikrobial RNI. Sebagai tambahan, makrofag yang terinfeksi M. tuberculosis dapat menyebabkan penurunan regulasi ekspresi dan presentasi MHC class II. sehingga M. tuberculosis dapat menekan berbagai fungsi anti mikobakterial makrofag.(3) DIAGNOSIS INFEKSI TUBERKULOSIS LATEN Tes Kulit Tuberkulin Infeksi tuberkulosis laten umumnya didiagnosis melalui tes kulit tuberkulin positif. Sebuah penelitian serial pada tahun 1950an yang mengevaluasi tes kulit PPD (Purified Protein Derivative) M. tuberculosis menunjukkan reaksi silang dengan tes kulit nontuberkulosis, sehingga dibuat nilai standar ukuran positif untuk meningkatkan sensitivitas tes dan mengurangi kemungkinan reaksi positif palsu. Nilai standar (cut-offs) ini bervariasi bergantung pada perkiraan insidens infeksi di suatu populasi yang diteliti (tabel 1).(1)
Tabel 1. Kriteria Tes Kulit Tuberkulin Positif.(13) Kriteria Keterangan Keterangan Kriteria > 5 mm Diketahui atau diduga
Diketahui atau diduga infeksi HIV, menurunkan imunitas tubuh atau kondisi-kondisi lain yang

infeksi HIV, atau kondisi-kondisi lain yang menurunkan imunitas tubuh >Kontak 5 mm dekat yang baru terjadi dengan individu yang menderita tuberkulosis aktif tuberkulosis lama > 10 mm
tuberkulosis aktif

Kontak dekat yang baru terjadi dengan individu yang menderita

Kelainan foto toraks sesuai dengan gambaran Orang-orang yang lahir

Kelainan foto toraks sesuai dengan gambaran tuberkulosis lama

di daerah dengan prevalensi tinggi TB

Pengguna injeksi obat-obatan terlarang Orang-orang yang lahir di daerah Populasi dengan resiko prevalensi tinggi, sulit mendapat dengan tinggi TB pelayanan medis, rendah penghasilan Pengguna injeksi obat-obatan Penghuni fasilitas perawatan jangka panjang terlarang (rumah perawatan, pusatdengan rehabilitasi, penjara, Populasi resiko tinggi, sulit dan lain-lain)
mendapat pelayanan medis,

Gambar 2. Strategi M. tuberculosis menghindari sistem Imun: Interaksi dengan Makrofag(3) Makrofag yang terinfeksi M. tuberculosis menjadi kurang efektif terhadap rangsangan proliferasi atau produksi sitokin oleh sel T CD4 yang spesifik terhadap mikobakteria.(5) Salah satu studi terkini melaporkan bahwa makrofag yang terinfeksi M. tuberculosis menjadi kebal terhadap efek IFN-.(10) M. tuberculosis memodulasi makrofag melalui berbagai cara untuk melindungi dirinya terhadap respons sel T yang bertujuan untuk mengenali dan mengeliminasi patogen tersebut. Efek lain M. tuberculosis yang ada di dalam pagosom adalah menghambat proses fusi pagosom dengan lisosom sehingga enzimenzim yang berfungsi mencerna dan mematikan M. tuberculosis tidak terbentuk.(11) Pagosom tersebut juga akan mengalami gangguan proses pembentukan keasaman (acidification) sehingga tidak mampu mematikan M. tuberculosis yang ada di dalamnya.(12)

Orang-orang dengan kondisi penghasilan rendahmedis yang > 10 mm meningkatkan resiko terinfeksi tuberkulosis Penghuni fasilitas perawatan > 15 mm diatas Semua selain perawatan, kriteria jangka panjang (rumah
pusat rehabilitasi, penjara, dan lain-lain) Orang-orang dengan kondisi medis yang meningkatkan resiko terinfeksi tuberkulosis

> 15 mm

Semua selain kriteria diatas

Tes kulit tuberkulin positif palsu dapat terjadi pada infeksi mikobakterium bukan tuberkulosis (nontuberculous mycobacteria) dan vaksinasi BCG (Bacille Calmette-Guerin). Hasil positif palsu ini makin berkurang bila selang waktu dari vaksinasi BCG lebih dari 15 tahun.(14) Sementara itu kondisi yang menekan sistem imun penderita merupakan penyebab utama hasil negatif palsu, di samping kesalahan melakukan tes.
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

102

TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 2. Penyebab Potensial Tes Kulit Tuber- kulin Negatif Palsu(15)
Faktor-faktor yang berhubungan dengan individu yang dites Infeksi-infeksi yang terjadi bersamaan - Human Immunodeficiency Virus (HIV) - Infeksi virus lainnya (measles, mumps, chickenpox) - Penyakit-penyakit bakteri (typhoid fever, brucellosis, typhus, leprosy, pertussis, overwhelming tuberculosis) - Vaksinasi virus hidup (measles, mumps, polio) Penyakit-penyakit yang mempengaruhi organorgan limfoid - (Hodgkin's disease, lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, sarcoidosis) Obat-obat yang menekan imunitas (imunosupresif) - (kortikosteroid dan lain-lain) Usia (bayi baru lahir atau usia lanjut) Kondisi-kondisi metabolik (gagal ginjal lanjut, malnutrisi) Sesudah operasi Luka bakar Faktor-faktor yang berhubungan dengan prosedur tes Hilangnya potensi antigen (pajanan dengan panas atau cahaya) Cara yang tidak benar (terlalu sedikit antigen atau injeksi terlalu dalam) Pembacaan hasil yang salah (pembaca kurang pengalaman, bias, pencatatan salah) Treatment of latent tuberculosis not indicated Evaluate for treatment of latent tuberculosis infection Evaluate for active tuberculosis No Yes Normal chest radiograph Symptoms (e.g., fever, cough, weight loss) or abnormal chest radiograph

Gambar 3. Diagram Skrining Tuberkulosis(13)

Clinical or epidemiologic risk factor for tuberculosis

No

Yes

No tuberculin test

Tuberculin test

Negative

Positive

High-risk exposure within 3 mo

Chest radiography clinical evaluation

Metode Interferon-Gamma Release Assays (IGRAs) Metode IGRAs lebih maju dibandingkan tes kulit tuberkulin terutama pada subyek yang pernah mendapat vaksinasi BCG, karena antigen yang terdapat pada BCG maupun M. tuberculosis telah disingkirkan. Karena IGRA hanya mengukur rangsang imun yang baru terjadi, mungkin metode ini hanya dapat mendeteksi individu dengan periode infeksi aktif yang masih baru. Subyek yang baru saja mengalami reaktivasi dari infeksi latennya dan sedang berkembang menjadi infeksi aktif akan terdeteksi positif oleh tes IGRA, tetapi mereka yang tetap dalam kondisi laten dan mungkin baru akan reaktivasi di kemudian hari, tes IGRA akan negatif. Karena spesifisitasnya yang tinggi, IFN- assays mungkin akan berguna di daerah dengan prevalensi tuberkulosis yang rendah tetapi banyak sumber penularan, dimana reaksi silang dengan BCG mempersulit interpretasi tes kulit tuberkulin. Pada situasi tersebut IFN- assays akan mengurangi kemungkinan positif palsu sehingga meningkatkan efisiensi skrining infeksi laten tuberkulosis dan efekstifitas terapi infeksi laten.(16)

RISIKO REAKTIVASI TUBERKULOSIS DI ANTARA INDIVIDU DENGAN INFEKSI LATEN TUBERKULOSIS Pada individu dengan infeksi laten tuberkulosis, resiko tahunan (annual risk) reaktivasi tergantung pada apakah individu tersebut baru saja terpapar atau sudah terpapar bertahun-tahun yang lalu. Risiko reaktivasi tuberkulosis dikelompokkan berdasarkan apakah infeksi terjadi dalam dua tahun terakhir yang disebut konversi baru (recent conversion), atau infeksi telah
Tabel 3. Risiko Tahunan Reaktivasi Tuberkulosis(1) Ukuran Tes Kelompok Usia (Tahun) Ukuran Tes 0-5 6 - 10
-5 16 0 - 35

terjadi lebih dari dua tahun yang disebut tanpa konversi (nonconversion). Apabila saat terjadinya infeksi tidak diketahui, diasumsikan terjadi lebih dari dua tahun sebelumnya. Kemungkinan infeksi baru dalam dua tahun terakhir cenderung berkurang dengan bertambahnya usia karena rerata resiko infeksi tahunan berkurang dengan bertambahnya usia dan karena periode dua tahun hanyalah suatu masa yang pendek dibandingkan panjangnya usia yang bertambah.

Kelompok Usia (Tahun) 16 - 35 36 - 55 > 56

36 - 55 6 >10 56 4/5548

a) a) Resiko tahunan reaktivasi TB Resiko tahunan reaktivasi TB 5 - 9 mm 11/18644 27/34545 4/3243

9 mm 105--14 mm

6/8279
4/3243 4/5548 9/9220 14/13759 6/8279 14/13759 17/13759

11/18644 27/34545 22/11815 37/48227 8/5390

> 15 mm 79/33179 149/105654 10 14 mm 22/11815 5 - 9 mm 4/136 10 - 14 mm > 15 mm 5-9 mm 11/202

10 - 14 mm > 15 mm

10/5390 37/48227
149/105654

11/9220 8/5390 17/13759 9/9220 8/535

10/5390 11/9220

b) Rata-rata risiko tahunan reaktivasi TB pada dekade pertama

> 15 mm

3/494
4/136 8/217

79/33179

14/468 6/519

2/162

b) Rata-rata risiko tahunan reaktivasi TB pada dekade pertama

8/217

28/751

16/569

4/259
2/162 4/259 4/240

9/736 3/494
6/519 9/736

39/697 4/240 14/468 22/529 8/535

28/751 39/697 16/569 22/529

11/202

Keterangan : a) Risiko tahunan reaktivasi TB pada orang- orang yang terinfeksi lebih dari dua tahun. b) Rata-rata risiko tahunan reaktivasi TB pada dekade pertama pada orang-orang yang terinfeksi kurang dari dua tahun atau kontak dekat dengan penderita TB. Angka-angka tersebut adalah jumlah kasus per jumlah orang per tahun.

104

CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

TINJAUAN PUSTAKA
Sejumlah kondisi medis telah dihubungkan dengan peningkatan risiko reaktivasi tuberkulosis apabila tanpa terapi infeksi laten tuberkulosis. Tidak ada studi yang melaporkan perkiraan risiko relatif obat penekan sistem imun, seperti prednison, tetapi diasumsikan risiko penggunaan jangka panjang obat kortikosteroid dosis tinggi adalah sama dengan penggunaan infliximab. Selain itu, tidak ada studi yang memperkirakan derajat peningkatan risiko pada penderita kanker baik dengan maupun tanpa kemoterapi.(1)
Tabel 4. Risiko Relatif Reaktivasi Tuberkulosis Individu dengan Kondisi Medis yang Menurunkan Kontrol Imunologi terhadap M. tuberculosis.(1)
Kondisi Medis Risiko Relatif (95% CI)

bulan juga dapat mengurangi risiko reaktivasi sebesar 65%.(18) Oleh karena itu, baik 6 bulan maupun 9 bulan keduanya direkomendasikan, tetapi lebih dianjurkan paket 9 bulan. Paket rekomendasi ke tiga adalah Rifampicin selama 4 bulan, meskipun paket ini belum secara langsung dievaluasi. Paket rifampicin selama 3 bulan sama efektifnya dengan 6 bulan isoniazid (INH) pada infeksi laten tuberkulosis dan silikosis.(19)
Tabel 5. Paket Terapi Infeksi laten Tuberkulosis untuk Mencegah Reaktivasi Penyakit Tuberkulosis pada Orang Dewasa.(1)
Obat Dosis Interval dan Durasi

Respons pejamu yang penting dalam mengontrol infeksi laten antara lain: aktivasi makrofag, mempertahankan struktur granuloma, sel-sel T CD4 dan CD8, IFN-, dan TNF-. Meskipun demikian perlu juga diteliti kontribusi sitokinsitokin atau kemokin-kemokin lain, termasuk faktor-faktor imun pejamu lain dalam peranannya untuk mengontrol infeksi laten tuberkulosis. Di samping faktor-faktor penjamu, M. tuberculosis juga berperan menciptakan kondisi infeksi laten tersebut melalui serangkaian mekanisme atau strategi untuk menghindari eliminasi oleh sistem imun pejamu. Mikobakterium dapat menunggu turunnya sistem imun untuk kembali menyebabkan infeksi aktif tuberkulosis. Pertempuran konstan dan terus menerus antara sistem imun pejamu dengan M. tuberculosis umumnya terjadi di dalam granuloma. Keseimbangan dalam lingkungan imun lokal di granuloma ini akan menentukan apakah infeksi akan tetap laten atau mengalami reaktivasi menjadi infeksi aktif tuberkulosis. Penelitian-penelitian lebih lanjut pada tingkat granuloma atau imunologi seluler akan makin menjelaskan mekanisme interaksi yang sangat kompleks ini.
DAFTAR PUSTAKA

Setiap hari Isoniazid 300 mg per oral selama 6 - 9 bulan

Infeksi HIV lanjut Bekas TB yang telah sembuh Gagal Ginjal Kronis Terapi Infliximab Diabetes Tidak terkontrol Berat Badan Kurang (> 10%) Gastrektomi Semua kasus Diabetes Silikosis

9.8 (8.1 - 13) 5.2 (3.4 - 8.0) 2.4 (2.1 - 2.8) 2.0 (1.1 - 3.5) 1.7 (1.5 - 2.2) 1.6 (1.1 - 2.2) 1.3 (1.1 - 1.7) 1.3 (1.1 - 1.4) 1.3 (1.1 - 1.7)
Setiap hari Rifampicin 600 mg per oral selama 4 bulan Dua kali seminggu Isoniazid 600 mg per oral selama 6 - 9 bulan

TERAPI INFEKSI LATEN TUBERKULOSIS Sebuah serial penelitian klinik pembanding plasebo (Placebo-Controlled Clinical Trial) yang dilakukan oleh US Public Health Service (USPHS) telah mengukuhkan efektivitas pemberian paket pengobatan Isoniazid untuk mencegah reaktivasi tuberkulosis di antara individu dengan infeksi laten tuberkulosis.(17) Mekanisme kerja obat ini diperkirakan untuk sterilisasi basili tuberkel yang tidak aktif (quiescent tubercle bacilli) di dalam granuloma. Hasil penelitian studi besar di Eropa dan analisis penelitian USPHS mendapatkan bahwa 9 bulan terapi adalah durasi yang optimal, sehingga masa durasi 9 bulan ini menjadi rekomendasi durasi terapi infeksi laten tuberkulosis. Terapi ini diharapkan dapat mengurangi risiko reaktivasi penyakit sebesar 75-90%. Meskipun demikian durasi terapi 6
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

Peranan program terapi infeksi laten tuberkulosis untuk mengontrol tuberkulosis tergantung pada prevalensi penyakit tuberkulosis di suatu populasi. Jika prevalensi di populasi tersebut tinggi maka fokus program Kontrol TB harus berupa pencegahan peningkatan munculnya infeksi laten tuberkulosis melalui identifikasi dan terapi kasus-kasus aktif secara tepat. Setelah hal ini telah tercapai maka fokus selanjutnya dapat diarahkan untuk identifikasi dan terapi individu dengan infeksi laten tuberkulosis. Mereka yang berisiko paling tinggi untuk berkembangnya infeksi laten tuberkulosis menjadi penyakit aktif harus menjadi target terapi.(1) SIMPULAN Infeksi laten M. tuberculosis menantang atau menghambat usaha dunia untuk mengontrol penyakit tuberkulosis. Kurangnya informasi tentang kondisi basilus selama periode klinis laten menyulitkan pembuatan model-model penelitian di laboratorium. Model-model hewan yang dapat merefleksikan kondisi tubuh manusia juga sulit dibuat dan dipelajari. Meskipun demikian sistem-sistem in vitro maupun in vivo terus dikembangkan untuk memberikan kontribusi pemahaman kita tentang proses tuberkulosis laten ini.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12.

13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

Harsburgh-Jr CR. Latent Tuberculosis Infection. In: Helden SHEKdPv, ed. Handbook of Tuberculosis: Clinics, Diagnostics, Therapy and Epidemiology. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH&Co; 2008. Manabe YC, Bishai WR. Latent Mycobacterium tuberculosis-persistence, patience, and winning by waiting. Nat Med. 2000;6(12). Tufariello JM, Chan J, Flynn JL. Latent tuberculosis: mechanisms of host and bacillus that contribute to persistent infection. Lancet Infect Dis. 2003 Sep;3(9):578-90. Hertz CJ, Kiertscher SM, Godowski PJ. Microbial lipopeptides stimulates dendritic cell maturation via Toll-like receptor 2. J Immunol. 2001; 166:2444-50. Bodnar KA, Serbina NV, Flynn JL. Interaction of Mycobacterium tuberculosis with murine dendritic cells. Infect Immun. 2001;69:800-9. Flynn JL, Chan J, Triebold KJ, Dalton DK, Stewart TA, Bloom BR. An Essential Role for Interferon g in Resistance to Mycobacterium tuberculosis Infection. J Exp Med.1993;178:2249-54. Cooper AM, Dalton DK, Stewart TA, Griffen JP, Russell DG, Orme IM. Disseminated tuberculosis in interferon gamma genedisrupted mice. J Exp Med. 1993;178:2243-8. Ottenhof TH, Kumararatne D, Cassanova JL. Novel human immunodeficiencies reveal the essential role of type-1 cytokines in immunity to intracellular bacteria. Immunol Today. 1998;19:491-4. Oddo M, Renno T, Attinger A, Bakker T, MacDonald HR, Meylan PRA. Fas-ligand induced apoptosis of infected human macrophages reduces the viability of intracellular Mycobacterium tuberculosis. J Immunol. 1998;160:5448-54. Ting LM, Kim AC, Cattamanchi A, Ernst JD. Mycobacterium tuberculosis inhibits IFN-gamma transcriptional responses without inhibiting activation of STAT1. J Immunol. 1999;163(7):3898-906. Maglione PJCJ. Killing mechanisms of the host against Mycobacterium tuberculosis. In: Kaufmann SHEBW, editor. Handbook of Tuberculosis. Weinheim: Wiley-VCH; 2008. Sturgill-Koszycki S, Schlesinger PH, Chakraborty P, Haddix PL, Collins HL, Fok AK, et al. Lack of acidication in Mycobacterium phagosomes produced by exclusion of the vesicular proton- ATPase. Science. 1994;263:678-81. Jasmer RM, Nahid P, Hopewell P. Latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2002;347(23). Wang L, Turner MO, Elwood RK, Schulzer M, FitzGerald JM. A metaanalysis of the effect of Bacille Calmette Guerin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax. 2002;57:804-9. Hopewell PC, Bloom BR. Tuberculosis and other mycobacterial diseases. In: Murray, Nadel, Mason, Boushey, editors. Textbook of Respiratory Medicine: W B Saunders Company; 2000. Nahid P, Pai M, Hopewell PC. Advances in the diagnosis and treatment of tuberculosis. Proc Am Thorac Soc. 2006;3:103-10. Ferebee SH. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis. Bibliotheca Tuberculosea. 1970;26:28-106. Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow-up in the IUAT trial: International Union against Tuberculosis Committee on Prophylaxis1982. Service HC, Centre TR. A double-blind placebo-controlled clinical trial of three antituberculosis chemoprophylaxis regimens in patients with silicosis in Hong Kong. Am Rev Respir Dis. 1992;145:36-41.

105