TINJAUAN PUSTAKA A. DEFINISI Hepatitis C adalah infeksi yang terutama menyerang organ hati.

Penyakit ini disebabkan oleh virus hepatitis C (HCV). Hepatitis C seringkali tidak memberikan gejala, namun infeksi kronis dapat menyebabkan parut (eskar) pada hati, dan setelah menahun menyebabkan sirosis. Dalam beberapa kasus, orang yang mengalami sirosis juga mengalami gagal hati, kanker hati, atau pembuluh yang sangat membengkak di esofagus dan lambung, yang dapat mengakibatkan perdarahan hingga kematian.1

B. EPIDEMIOLOGI Diperkirakan sekitar 170 juta orang di dunia telah terinfeksi secara kronik oleh virus hepatitis C (VHC). Prevalensi global infeksi VHC adalah 2,9%. Di Indonesia prevalensi infeksi virus hepatitis C sangat bervariasi. Hasil pemeriksaan pendahuluan anti-HCV pada donor darah di beberapa tempat di Indonesia menunjukkan bahwa prevalensinya adalah diantara 3,1%-4%.2

C. VIRUS HEPATITIS C Virus hepatitis C adalah virus bergenom RNA dan termasuk ke dalam golongan flavivirus. Virus ini umumnya masuk ke dalam darah melalui transfusi atau kegiatankegiatan lain yang memungkinkan virus ini terpapar langsung dengan sirkulasi darah. Target utama virus ini adalah sel-sel hati dan mungkin juga sel limfosit B melalui reseptor yang mungkin sekali serupa dengan CD81 yang terdapat di sel-sel hati maupun limfosit sel B atau reseptor LDL.2,3

VHC memiliki 6 genotip dan 52 subgenotip. Banyaknya jenis VHC disebabkan karena tingginya angka mutasi virus ini yang disebabkan karena kerusakan RNA polimerase dari virus. Proses siklus kehidupan VHC 2,4 1. :

VHC masuk ke dalam hepatosit dengan mengikat suatu reseptor permukaan sel yang spesifik. Reseptor ini belum teridentifikasi secara jelas, namun protein permukaan sel CD81 adalah suatu binding protein VHC yang memainkan peranan dalam masuknya virus. Salah satu protein khusus virus yang dikenal sebagai protein E2 menempel pada tempat reseptor di bagian luar hepatosit.

2.

Kemudian, protein inti dari virus menembus dinding sel melalui suatu proses kimia, dimana selaput lemak bergabung dengan dinding sel dan selanjutnya dinding sel akan melingkupi dan menelan virus serta membawanya kedalam hepatosit. Di dalam hepatosit, selaput virus (nukleokapsid) melarut dalam sitoplasma dan keluarlah RNA virus yang selanjutnya mengambil alih peran

bagian dari ribosom hepatosit dalam membuat bahan-bahan untuk proses reproduksi. 3. Virus dapat membuat sel hati meperlakukan RNA virus seperti miliknya sendiri. Selama proses ini virus menutup fungsi normal hepatosit atau membuat lebih banyak lagi sel hepatosit yang terinfeksi. Virus lalu membajak mekanisme sintesis protein hepatosit dalam memproduksi protein yang dibutuhkannya untuk berfungsi dan berkembang biak. 4. RNA virus dipergunakan sebagai cetakan (template) untuk produksi masal poliprotein (proses translasi). 5. Poliprotein dipecah dalam unit-unit protein yang lebih kecil. Protein ini ada 2 jenis, yaitu protein struktural dan protein regulator. Protein regulator memulai sintesis kopi virus RNA asli. 6. Sekarang RNA virus mengopi dirinya sendiri dalam jumlah besar (miliaran kali) untuk menghasilkan bahan dalam membentuk virus baru. Hasil kopi ini adalah cermin RNA orisinil dan dinamai RNA negatif. RNA negatif lalu bertindak sebagai cetakan (template) untuk memproduksi serta RNA positif yang sangat banyak yang merupakan kopi identik materi genetik virus. 7. Proses ini berlangsung terus dan memberikan kesempatan terjadinya mutasi genetik yang menghasilkan RNA untuk strain baru virus dan subtipe virus hepatitis C. Setiap kopi virus baru akan berinteraksi dengan protein struktural, yang kemudian akan membentuk nukleokapsid dan selanjutnya inti virus baru. 8. Virus dewasa kemudian dikeluarkan dari dalam hepatosit menuju pembeluh darah menembus membran sel.

D. CARA PENULARAN DAN FAKTOR RISIKO2

Hepatitis C biasanya menyebar ketika darah dari orang yang terinfeksi Virus Hepatitis C (HCV) memasuki tubuh seseorang yang tidak terinfeksi. Hal ini dapat terjadi pada kegiatan kegiatan seperti :

1. Menggunakan jarum suntik atau injeksi lain yang terkontaminasi HCV. 2. Menerima transfusi darah yang terkontaminasi. 3. Dilahirkan dari ibu yang telah terinfeksi HCV. 4. Hepatitis C dapat ditularkan melalui hubungan seks dengan orang yang terinfeksi atau berbagi barang pribadi yang telah terkontaminasi, tetapi ini jarang terjadi. 5. Hepatitis C tidak ditularkan melalui air susu atau melalui kontak biasa seperti memeluk, menyentuh, dan berbagi makanan atau minuman dengan orang yang terinfeksi. 6. Pengguna narkoba / obat suntik. 7. Penerima donor darah. 8. Orang yang menggunakan tindikan dan tatoo yang dibuat oleh peralatan yang tidak steril. 9. Pasien gagal ginjal yang menjalani prosedur Hemodialisis selama bertahun tahun. 10. Petugas kesehatan yang terluka akibat jarum suntik. 11. Pasien yang mengidap HIV

Faktor risiko

Keterangan

Intravenous drug user Jalur penularan paling lazim di negara berkembang. (IDU) Penggunaan narkoba suntik bisa saja telah berhenti bertahun-tahun sebelum terdiagnosa. Pengguna narkoba lain Jarang ditemukan sebagai jalur penularan (kokain hirup, dll) Transfusi darah dan Sering ditemukan pada mereka yang menerima transfusi sebelum tahun 1990, tapi sudah jarang saat ini di negara berkembang. Narapidana Infeksi biasa ditemukan pada mereka yang dipenjara, kemungkinan menyebabkan akibat seseorang penyalahgunaan dipenjara atau obat yang

produk darah

penggunaan

narkoba suntik di penjara. Terapi di Rumah sakit Cara penularan yang sudah jarang ditemukan dinegara berkembang, namun masih umum terjadi di negara kurang berkembang. Prosedur medis tertentu (misalnya

hemodialisis) masih memiliki risiko penularan yang tinggi dan pengawasan yang ketat diperlukan untuk mencegah terjadinya penularan. Infeksi pada ibu hamil Risiko penularan ke anak <5%, kecuali bila ada koinfeksi dengan HIV Infeksi pada anggota Risiko penularan sangat rendah. Namun, anggota keluarga keluarga tidak boleh berbagi peralatan yang bisa terpapar darah seperti alat cukur dan sikat gigi. Tindik badan Hubungan seksual Risiko penularan sangat kecil Risiko penularan sangat kecil

E. PATOGENESIS Masa inkubasi hepatitis C umumnya sekitar 6-8 minggu (berkisar antara 2-26 minggu). Selama masa inkubasi ini RNA VHC pasien bisa positif dan meningkat hingga munculny jaundice. Dari semua penderita hepatitis C akut, 75-80% akan berkembang menjadi infeksi kronik.2

Reaksi cytotxic T-cell (CTL) spesifik yang kuat diperlukan utuk terjadinya eliminasi menyeluruh VHC pada infeksi akut. Pada infeksi kronik, reaksi CTL yang relatif lemah masih mampu merusak sel-sel hati dan melibatkan respon inflamasi di hati tetapi tidak bisa menghilangkan virus maupun menekan evolusi genetik VHC sehingga kerusakan sel hati berjalan terus menerus. Kemampuan CTL tersebut dihubungkan dengan aktivitas limfosit sel T-helper (Th) spesifik VHC.3

Pada gambaran histopatologis pasien hepatitis C kronik dapat ditemukan proses inflamasi kronik berupa gerigit, maupun lobular, disertai dengan fibrosis di daerah portal yang lebih lanjut dapat masuk ke lobulus hati dan kemudian dapat menyebabkan nekrosis dan fibrosis jembatan (bridging necrosis). Gambaran yang agak khas untuk infeksi VHC adalah agregat limfosit di lobulus hati namun tidak didapatkan pada semua kasus infeksi akibat VHC. 2

Perjalanan alamiah infeksi HCV dimulai sejak virus hepatitis C masuk ke dalam darah dan terus beredar dalam darah menuju hati, menembus dinding sel dan masuk ke dalam sel, lalu berkembang biak. Hati menjadi meradang dan sel hati mengalami kerusakan dan terjadi gangguan fungsi hati dan mulailah perjalanan infeksi virus hepatitis C yang panjang. Ada 2 mekanisme bagaimana badan menyerang virus. Mekanisme pertama melalui pembentukan antibodi yang menghancurkan virus dengan menempel pada protein bagian luar virus. Antibodi ini sangat efektif untuk

hepatitis A dan B. tetapi sebaliknya antibodi yang diproduksi imun tubuh terhadap HCV tidak bekerja sama sekali. Sekitar 15 % pasien yang terinfeksi virus hepatitis C dapat menghilangkan virus tersebut dari tubuhnya secara spontan sayangnya, mayoritas penderita penyakit ini menjadi kronis. Dienstag telah meneliti 189 kasus hepatitis NANB ternyata dari jumlah tersebut 34% penderita hepatitis kronik pensisten atau hepatitis kronik lobuler, 40% hepatitis kronik aktif dan 18% penderita hepatitis kronik pensisten atau hepatitis kronik lobuler, 40% hepatitis kronik aktif dan 18% penderita sirosis hati. Salah satu konsekuensi paling berat pada hepatitis adalah kanker hati, hepatitis C kronis merupakan salah satu bentuk penyakit hepatitis paling berbahaya dan dalam waktu lain dapat terjadi komplikasi. Penderita hepatitis kronis beresiko menjadi penyakit hati tahap akhir dan kanker hati, penyakit hati terutama hepatitis C penyebab utama pada transplantasi hati sekarang ini. Saat hati menjadi rusak, hati tersebut memperbaiki sendiri membentuk fibrosis, penyakit, sehingga hati menjadi sirosis. Hampir semua mortalitas hepatitis C berhubungan dengan komplikasi sirosis hati dan kanker hati dan hampir tidak pernah terjadi klirens spontan virus hepatitis C pada hepatitis kronik. Sepertiga dari pasien terinfeksi hepatitis kronik tidak pernah menjadi sirosis. Sepertiga dari kasus hepatitis kronik menjadi sirosis dalam waktu 30 tahun dan sebagian dapat berkembang menjadi kanker hati. Sedangkan sepertiga lagi dalam waktu 20 tahun. yang menunjukkan semakin parahnya

F. MANIFESTASI KLINIS Umumnya infeksi akut VHC tidak memberikan gejala atau hanya bergejala minimal. Hanya 20-30% kasus saja yang menunjukkan tanda-tanda hepatitis akut 7-8 minggu setelah terjadinya paparan. Dari beberapa laporan yang berhasil mengidentifikasi pasien dengan infeksi hepatitits C akut, didapatkan adanya gejala malaise, mual-mual dan ikterus. ALT meninggi sampai beberapa kali diatas normal tetapi umumnya tidak sampai lebih dari 1000 U/L.2

Infeksi akan menjadi kronik pada 70-90% kasus dan seringkali tidak menimbulkan gejala apapun walaupun proses kerusakan hati berjalan terus. Hilangnya VHC setelah
8

terjadinya hepatitis kronik sangat jarang terjadi. Diperlukan waktu 20-30 tahun untuk terjadinya sirosis hati yang akan terjadi pada 15-20% pasien hepatitis C kronik.3.

Infeksi HCV dinyatakan kronik kalau deteksi RNA HCV dalam darah menetap sekurang-kurangnya 6 bulan. Secara klinik hepatitis C mirip dengan infeksi hepatitis B. Gejala awal tidak spesifik dengan gejala gastrointestinal diikuti dengan ikterus dan kemudian diikuti perbaikan pada kebanyakan kasus.

Infeksi kronik hepatitis C menunjukan dampak klinik yang jauh lebih berat disbanding infeksi hepatitis B. Kedua infeksi virus ini dapat menimbulkan gangguan kualitas hidup, meskipun masih dalam stadium presirotik dan sering mengakibatkan komplikasi ekstra hepatik. Pasien dengan hepatitis C kronik dengan manifestasi gejala ekstrahepatik yang biasanya disebabkan respon imun seperti gejala rematoid, keratoconjungtivitis sicca, lichen planus, glomerulonefritis, limfoma dan

krioglobulinemia esensial campuran. Krioglobulin telah dideteksi pada serum sekitar separuh pasien dengan hepatitis C kronik.

Kerusakan hati akibat infeksi kronik tidak dapat tergambar pada pemeriksaan fisis maupun laboratorium kecuali bila sudah terjadi sirosis hati. Hasil laboratorium yang menyolok adalah peninggian SGOT dan SGPT yang terjadi pada kurun waktu 2 sampai 26 minggu setelah tertular. Masa inkubasinya diantara hepatitis akut A dan hepatitis B, dengan puncaknya diantara 7 sampai 8 minggu setelah terkena infeksi. Pada pasien dimana ALT selalu normal, 18-20% sudah terdapat kerusakan hati yang bermakna, sedangkan diantara pasien dengan peningkatan ALT, hampir semuanya sudah mengalami kerusakan hati sedang sampai berat.

Progresifitas hepatitis C kronik menjadi sirosis hepatis tergantung beberapa faktor risiko seperti asupan alkohol, koinfeksi dengan virus hepatitis B atau HIV, jenis kelamin laki-laki dan usia tua saat terjadinya infeksi.1

Selain gejala-gejala gangguan hati, dapat pula timbul manifestasi ekstra hepatik antara lain krioglobulinemia dengan komplikasi-komplikasinya (glomerulopati, kelemahan, vaskulitis, purpura, atau artralgia), porphyria cutanea tarda, sicca syndrome, atau lichen planus.3
9

G. DIAGNOSIS2 1. Pemeriksaan anti-VHC Antibodi terhadap VHC biasanya dideteksi dengan metode enzyme immunoassay yang sangat sensitif dan spesifik. Antibodi anti-VHC masih tetap dapat terdeteksi selama terapi maupun setelahnya tanpa memandang respons terapi yang dialami sehingga pemeriksaan anti-VHC tidak perlu dilakukan kembali apabila sudah pernah dilakukan sebelumnya. 2. Pemeriksaan RNA VHC Pemeriksaan ini dapat memeriksa kadar RNA VHC secara kualitatif maupun kuantitatif. Mengingat tidak stabilnya RNA virus, pemrosesan sampel harus dilakukan secara benar untuk meminimalkan risiko terjadinya negatif palsu, dimana sampel yang akan diperiksa harus dipisahkan dan dibekukan dalam waktu 3 jam setelah flebotomi. Pemeriksaan RNA VHC secara kualitatif didasarkan pada teknik PCR (polymerase chain reaction). Pemeriksaan ini khususnya bermanfaat pada kasus-kasus dengan kadar transaminase normal atau apabila disertai adanya penyebab penyakit hati lainnya. 3. Biopsi hati Biopsi hati secara umum direkomendasikan untuk penilaian awal seorang pasien dengan infeksi VHC kronis. Biopsi berguna untuk menentukan derajat beratnya penyakit dan menentukan derajat nekrosis dan inflamasi.

H. TATALAKSANA Berpijak pada perjalanan alamiah hepatitis C, terdapat 3 sasaran terapi, yaitu mencegah terjadinya sirosis dan komplikasinya, mengurangi manifestasi ekstrahepatik, dan mencegah kontaminasi (penularan) kepada orang lain.2 1. Interferon pegilasi Penambahan molekul polyethylene glycol pada interferon alfa konvensional, dimana molekul ini membentuk benteng pelindung disekitar interferon sehingga memungkinkan interferon peligasi memiliki laju bersihan yang lebih lambat dan masa paruh yang lebih panjang dibandingkan dengan interferon alfa konvensional. Konsentrasi interferon pegilasi yang tetap mampu bertahan tinggi dalam darah telah mengeliminasi efek peak-through dan membuat obat ini diberikan dengan regimen sekali seminggu. Saat ini terdapat dua jenis
10

interferon pegilasi, yaitu interferon -2b pegilasi dan interferon x-2a pegilasi. Kedua interferon pegilasi ini berbeda dalam hal ukuran maupun struktur molekul PEG yang digunakan sehingga menghasilkan perbedaan dalam pofil farmakokinetik maupun farmakodinamik. 2. Ribavirin Ribavirin adalah suatu analog nukleosida yang memiliki aktivitas antivirus berspektrum luas dan dapat dipakai untuk melawan virus RNA maupun DNA, termasuk kelompok virus flaviviridae. Ribavirin adalah suatu analog guanosin sintetik yang akan diubah menjadi bentuk aktifnya, ribavirin trifosfat, fosforilasi intraseluler. Apabila dipakai secara tunggal untuk pasien hepatitis kronis, meskipun dapat memperbaiki hasil pemeriksaan fungsi hati, riabvirin tidak memberikan hasil terapi yang memuaskan dan bahkan tidak memperlihatkan efek antivirus sama sekali. Akan tetapi, bila ribavirin dikombinasikan dengan interferon, kedua obat ini akan bekerja secara sinergis dan secara nyata lebih efektif dibandingkan ketika kedua obat ini dipakai secara sendiri-sendiri. Dosis : 1. Ribavirin dengan Interferon -2b a. Interferon -2b : 3 x 106 unit SC 3x seminggu dan Ribavirin per hari berdasarkan berat badan : < 75 kg, Ribavirin 400 mg pagi > 75 kg, Ribavirin 600 mg pagi dan sore hari 2. Ribavirin dengan Peginterferon -2a a. Peginterferon -2a 180 mcg SC 1x seminggu dengan Ribavirin per hari berdasarkan berat badan dan genotip HCV Genotip 1, < 75 kg, 400 mg pagi dan 600 mg malam hari. >75 kg, 600 mg pagi dan malam hari Genotip 2 dan 3, 400 mg pagi dan malam hari. 3. Ribavirin dengan Peginterferon -2b a. Peginterferon -2b : 1,5 g/kg SC 1 x seminggu dan Ribavirin berdasarkan berat badan i. : < 65 kg, SC Peginterferon -2b 100 g 1 x seminggu, oral Ribavirin 400 mg pagi dan malam hari. ii. 65-80 kg, SC Peginterferon -2b 120 g 1 x seminggu oral Ribavirin 400 mg pagi dan 600 mg malam hari.
11

iii. >80-85 kg, SC Peginterferon -2b 150 g 1 x seminggu, oral Ribavirin 400 mg pagi dan 600 mg malam hari. iv. > 85 kg, SC Peginterferon -2b 150 g 1 x seminggu, oral Ribavirin 600 mg pagi dan 600 mg malam hari I. TERAPI KELOMPOK PASIEN KHUSUS2 1. Koinfeksi HIV dengan VHC Karena memiliki jalur penularan yang hampir sama, koinfeksi HIV dengan VHC merupakan hal yang lazim ditemukan. Sepertiga dari individu yang menderita HIV diseluruh dunia juga terinfeksi oleh VHC, namun koinfeksi dengan VHC ternyata dialami oleh lebih dari 75% pasien HIV yang tertular secara parenteral, seperti intravenous drug users (IDU) dan pasien hemofilia. Sejak tahun 1996, telah terjadi penurunan angka mortalitas dan risiko berbagai infeksi oportunistik secara bermakna pada pasien HIV. Hal ini adalah sebagai akibat dari lebih baiknya ketersediaan dan penggunaan obat-obat highly active antiretroviral therapy (HAART) sehingga ada dua alasan mengapa terapi VHC perlu diprioritaskan pada pasien koinfeksi HIV-VHC karena lebih cepatnya progresifitas kerusakan hati pada pasien HIV-VHC yang akan mengawali terjadinya sirosis dan berbagai komplikasi penyakit hati tahap akhir (termasuk karsinoma hepatoseluler) pada usia yang lebih muda. Alasan kedua adalah lebih tingginya risiko kelompok pasien ini untuk mengalami komplikasi hepatotoksik pada saat terapi antiretrovirus dimulai dibanding pasien yang hanya menerima monoinfeksi HIV. Namun ada beberapa parameter yang harus dipertimbangkan sebelum memulai terapi VHC pada pasien HIV yaitu a. HIV related : :

i. CD4 count ii. Plasma HIV-RNA iii. Antiretroviral b. Liver related : i. HCV loads ii. Transminases iii. Histology c. Others :
12

i. Neuropsychiatric history ii. Drug addiction iii. Alcohol consumption 2. Koinfeksi VHB-VHC Prevalensi koinfeksi VHC pada pasien yang telah terinfeksi oleh VHB diperkirakan sekitar 10-15%. Namun, angka atau jumlah penderita koinfeksi VHB dan VHC diseluruh dunia belum diketahui dengan pasti. Koinfeksi dengan VHC dapat menekan jumlah DNA VHB, menurunkan aktivitas polimerase DNA VHB dan menurunkan ekspresi HbsAg dan HbcAg dalam hati pasien yang terinfeksi hepatitis B kronik. Lebih jauh lagi, pasien dengan hepatitis B kronik yang mengalami superinfeksi dengan VHC ternyata memiliki kesempatan lebih tinggi untuk mencapai serokonversi HbeAg dan HbsAg. Koinfeksi dengan VHB juga dapat menghambat replikasi VHC lebih spesifik lagi, replikasi VHB DNA telah terbukti berkolerasi dengan turunnya kadar VHC RNA pada pasien yang mengalami koinfeksi. Akan tetapi, pasien dengan koinfeksi VHB VHC memiliki angka sirosis dekompensasi yang lebih tinggi. 3. Hepatitis C kronik dengan SGPT normal menetap Umumnya pasien dengan hepatitis C kronik memiliki kadar SGPT yang meningkat atau berfluktuasi dan sebagian besar (kalau tidak seluruhnya) memiliki hasil histologi hati dengan gambaran hepatitis kronik dan inflamasi serta fibrosis yang lebih atau kurang aktif. Di pihak lain, pasien dengan hepatitis C kronik dapat juga memiliki kadar SGPT yang normal atau sedikit meningkat dengan replikasi VHC yang terus terjadi. Dalam berbagai kepustakaan prevalensi pasien hepatitis C kronik dengan SGPT normal menetap adalah sekitar 20-40%. Sebagian besar publikasi setuju pada kesimpulan bahwa sekitar dua per tiga pasien hepatitis C kronik dengan SGPT normal menetap memiliki hasil biopsi hati dengan aktivitas inflamasi dan atau fibrosis yang minimal atau tidak ada. Selama bertahun-tahun pemberian terapi antivirus tidak direkomendaasikan untuk pasien hepatitis C kronik dengan SGPT normal menetap disebabkan oleh kurangnya data efikasi dan keamanan yang meyakinkan. Semua konsensus tidak menganjurkan biopsi dan juga terapi pada pasien hepatitis kronik dengan SGPT normal menetap. 4. Hepatitis C kronik pada pasien hemodialisis
13

Penyakit hati dapat menjadi penyebab morbiditas dan mortalitas yang signifikan pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir yang menjalani dialisis ataupun transplantasi ginjal. Hepatitis virus mulai dicurigai sering terjadi pada pasien ESRD yang menjalani hemodialisis sejak sekitar 3 dekade yang lalu. Dengan pemeriksaan serologi generasi pertama dan kedua untuk VHC sejumlah peneliti telah melaporkan tingginya prevalensi anti-VHC yang positif pada pasien ESRD yang menjalani HD kronik. Sebagian besar pasien bahkan mengalami viremia (memiliki hasil pemeriksaan RNA VHC positif dengan metode pemeriksaan POCK). J. PENCEGAHAN2 Tidak ada vaksin yang dapat melawan infeksi VHC. Penelitian untuk menemukan vaksin hepatitis C telah dilakukan, namun karena tingginya tingkat mutasi VHC sangatlah sulit untuk mengembangkan vaksin yang efektif untuk VHC. Karenanya usaha-usaha berikut harus dilakukan untuk mencegah terjadinya infeksi : a. Melakukan skrining dan pemeriksaan terhadap darah dan organ donor. b. Menginkativasi virus dari plasma dan produk produk plasma. c. Senantiasa mengimplementasikan tindakan-tindakan untuk mengontrol infeksi dalam setting pekerja kesehatan termasuk prosedur sterilisasi yang benar terhadap alat-alat medis dan dentis.

14

DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Dienstag, Jules. Chronic Hepatitis in Harrison principles of Internal Medicine vol II ed 18. USA. McGraw-Hill 2012: 2578-2585. Sulaiman, Ali. Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati. Jakarta.2012. Hlm 223-239. Houghton, M. The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus. Journal of Hepatology. 2009 : 93948. Friedmen, Lawrence. Liver, Biliary Tract, and Pancreas Disorders in Current Medical Diagnosis and Treatment. USA. McGraw-Hill. 2013. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology. Diakses pada tanggal 5 Oktober 2013. Joycee, Michael. The Cell Biology of Hepatitis C Virus. 2009. Diakses pada tanggal 5 oktober 2013.

15