Anda di halaman 1dari 20

PENGARUH SUPLEMENTASI VITAMIN A DAN ZINK SELAMA KEHAMILAN TERHADAP KEJADIAN KETUBAN PECAH DINI

Tesis Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bidang Studi Obstetri dan Ginekologi

Diajukan oleh:

Esti Utami Risanto 02/1813/V-SP/0285

Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada/RS Dr. Sardjito Jogjakarta 2006

KATA PENGANTAR

Bismillaahir rahmaanir rahiim. Segala puji bagi Allah SWT yang maha rahman dan rahim, yang telah melimpahkan rahmat, taufik dan hidayah-Nya saya sehingga dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah akhir sebagai syarat dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I (PPDSI), Bidang Studi Obstetri dan Ginekologi di Fakultas Kedokteran (FK), Universitas Gadjah Mada (UGM), Jogjakarta. Pertama kali saya ucapkan penghargaan kepada semua perempuan usia reproduksi di Kabupaten Purworejo yang telah dengan semangat dan senang hati ikut serta dalam penelitian ini. Tanpa kerjasama yang baik, penelitian ini tidak pernah akan terjadi. Saya ucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. H. Mohammad Hakimi, PhD, SpOG(K) selaku Kepala Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi, FK UGM/RS Dr. Sardjito sekaligus sebagai pembimbing metodologi, yang telah mencurahkan ilmu dan waktunya kepada saya hingga akhirnya karya tulis ilmiah akhir ini dapat terselesaikan, dan juga kepada Dr. H. Risanto Siswosudarmo, SpOG selaku Ketua Program Studi Obstetri dan Ginekologi FK UGM Jogjakarta, yang senantiasa membimbing, mendidik dan mengarahkan saya selama menjalani pendidikan. Terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan dengan rendah hati kepada Dr. H. Zain Alkaff, SpOG(K), yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan segala fasilitas selama menempuh pendidikan sejak saya masuk menjadi peserta PPDS I. Beliau senantiasa membuka wacana ilmu yang luas bagi saya hingga saya dapat menyelesaikan pendidikan spesialis ini. Penghargaan yang tak terhingga juga saya sampaikan kepada yang terhormat seluruh staf pengajar di Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi, FK UGM/RS Dr. Sardjito dan RS afiliasi pendidikan. Tanpa bimbingan, didikan dan arahan dari Bapak dan Ibu semua, tidaklah mungkin bagi saya untuk dapat menyelesaikan pendidikan spesialisasi ini. Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada seluruh staf pendukung, tenaga paramedis dan tenaga non-

medis Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi, FK UGM/RS Dr. Sardjito dan RS afiliasi pendidikan, atas kerjasama yang baik selama ini. Kepada teman sejawat, sahabat, dan seluruh residen Obstetri dan Ginekologi, yang berjuang dan belajar bersama, saya ucapkan terima kasih atas persahabatan dan kerjasama yang terbina selama ini. Semoga kita semua dapat menyelesaikan pendidikan ini dengan baik dan dapat mengamalkan ilmu yang diperoleh untuk kepentingan kemanusiaan semata. Terima kasih yang sangat tulus tak lupa saya ucapkan kepada kakak saya, Dr. Detty Siti Nurdiati, MPH, PhD, SpOG, yang tiada bosan membantu, membimbing dan mendukung saya untuk menyelesaikan pendidikan ini. Kepada tim peneliti Zibuvita: Prof. Dr. Achmad Surjono, PhD, SpA(K) (alm), Prof. Dr. H. Mohammad Hakimi, PhD, SpOG(K), Dr. Michael Dibley, Dr. Detty Siti Nurdiati, MPH, PhD, SpOG, Dr. Tunjung Wibawa, MPH, SpA, dan Muh. Arifin, Skom; terima kasih yang sangat tulus saya sampaikan atas diperkenankannya saya untuk menganalisis data penelitian ini. Untuk orang tua saya tercinta, bapak dan ibu Dr. H. Risanto Siswosudarmo, SpOG, serta bapak dan ibu H. Apang Sugiyanto, SH, saya ucapkan terimakasih yang tak terhingga atas dukungan lahir dan batin, kasih sayang dan kesabaran yang tak berbatas selama saya menempuh pendidikan. Tiada kata yang dapat menggantikan penghargaan yang harus saya sampaikan kepada suami tercinta, Yuris Himawan, SE, atas segala pengertian, doa, dukungan serta cinta kasihnya hingga akhirnya semua masa-masa sulit ini dapat terlewati. Untuk adik-adikku tercinta, Wiwin, Zulbachri, Puput, Wiwid, Wawan, Jodi, Ita dan Lia, terima kasih atas doa dan dukungannya selama ini. Semoga karya tulis ini dapat bermanfaat dalam menambah wacana keilmuan di bidang Obstetri dan khususnya dalam meningkatkan status kesehatan ibu dan anak. Semoga Allah SWT selalu menyertai dalam kehidupan kita. Amin. Alhamdulillaahi rabbilaalamiin. Jogjakarta, Juni 2006

DAFTAR ISI
Halaman Judul ......................................................................................................... i Halaman Pengesahan .............................................................................................. ii Pernyataan.............................................................................................................. iv Kata Pengantar .........................................................................................................v Daftar Isi ............................................................................................................... vii Daftar Singkatan .................................................................................................. viii Daftar Gambar....................................................................................................... iix Daftar Tabel .............................................................................................................x Intisari .................................................................................................................... xi Abstract ................................................................................................................. xii BAB I . PENDAHULUAN.....................................................................................1 A. Latar Belakang......................................................................................1 B. Rumusan Masalah.................................................................................2 C. Keaslian penelitian................................................................................2 D. Tujuan Penelitian ..................................................................................3 E. Manfaat Penelitian ................................................................................3 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ...........................................................................4 A. Ketuban Pecah Dini ..............................................................................4 1. Definisi..............................................................................................4 2. Insidensi ............................................................................................5 3. Etiologi dan histopatogenesis ...........................................................6 4. Pengaruh KPD terhadap kehamilan................................................15 B. Pengaruh mikronutrien terhadap KPD................................................16 1. Vitamin A .......................................................................................17 2. Zink.................................................................................................19 C. Kerangka Teori ...................................................................................24 D. Hipotesis .............................................................................................24 BAB III. BAHAN DAN CARA PENELITIAN ....................................................25 A. Metode penelitian ...............................................................................25 B. Populasi dan Subjek Penelitian...........................................................26 C. Besar Sampel ......................................................................................26 D. Variabel Penelitian..............................................................................27 E. Definisi Operasional............................................................................27 F. Kerangka Penelitian ............................................................................29 G. Jalan Penelitian ...................................................................................29 H. Manajemen dan Analisis Data ............................................................32 BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ..............................................................34 A. Hasil ...................................................................................................34 B. Pembahasan.........................................................................................41 BAB V. SIMPULAN DAN SARAN.....................................................................47 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................48

DAFTAR SINGKATAN
BBLR CED DNA IL-1 IL-8 IMT JTL KPD LPKGM MMP PGE2 PGF2 pPROM PROM RBP RE RDA RNA TIMP TNF- -hCG Berat badan lahir rendah Chronic energy deficiency Deoxyribonucleic acid Interleukin-1 Interleukin-8 Indeks massa tubuh Janin tumbuh lambat Ketuban pecah dini Laboratorium penelitian kesehatan dan gizi masyarakat Matrix metalloproteinase Prostaglandin E2 Prostaglandin F2 Preterm premature rupture of the membrane Premature rupture of the membrane Retinol binding protein Retinol equivalent Required dietary allowance Ribonucleic acid Tissue inhibitor of metalloproteinase Tumor necrosis factor Human chorionic gonadotropin

DAFTAR GAMBAR
GAMBAR 1. Skema membran janin pada kehamilan matur..................................7 GAMBAR 2. Diagram skematik mekanisme KPD...............................................15 GAMBAR 3. Desain penelitian.............................................................................25 GAMBAR 4. Seleksi subjek penelitian.................................................................35

DAFTAR TABEL
TABEL 1. Komparabilitas subjek penelitian........................................................36 TABEL 2. Perbandingan pengaruh suplementasi vitamin A dan zink selama kehamilan terhadap kejadian KPD.....................................................37 TABEL 3. Hubungan antara suplementasi vitamin A dan zink selama kehamilan terhadap kejadian KPD.......................................................................38 TABEL 4. Hubungan antara suplementasi vitamin A dan zink selama kehamilan terhadap kejadian KPD (factorial design)..........................................38 TABEL 5. Hubungan antara variabel luar terhadap kejadian KPD.....................39 TABEL 6. Hubungan antara suplementasi vitamin A dan zink selama kehamilan dan variabel luar terhadap kejadian KPD...........................................40 TABEL 7. Hubungan antara suplementasi vitamin A dan zink selama kehamilan dan variabel luar terhadap kejadian KPD (factorial design)..............41

INTISARI
Tujuan: Untuk mengetahui pengaruh suplementasi vitamin A dan zink selama kehamilan terhadap kejadian ketuban pecah dini (KPD) Disain: Randomised controlled trial. Tempat: Kabupaten Purworejo, Jawa Tengah. Subjek penelitian: 1889 ibu hamil yang secara buta dirandom untuk mendapat suplementasi vitamin A (2400 RE), 20 mg zink-sulfat, campuran vitamin A dan zink atau plasebo. Suplementasi diberikan sejak trimester pertama sampai persalinan. Luaran utama: Ketuban pecah dini, yaitu pecahnya membran amnion minimal 1 jam sebelum timbulnya persalinan tanpa melihat umur kehamilan. Hasil: Insidensi KPD secara umum adalah 6,0%. Tidak ditemukan adanya perbedaan status kesehatan, nutrisi dan subjek karakteristik pada semua kelompok perlakuan. Risiko relatif dan rasio odds untuk suplementasi kombinasi vitamin A dan zink dibandingkan plasebo untuk KPD tidak bermakna secara statistik, baik dalam analisis bivariat maupun pada analisis multivariat dengan mengontrol variabel luar (RR=0,89, 95%CI=0,42-1,90 dan OR=0,88, 95%CI=1,51-1,53). Pada analisis factorial design, tampak bahwa suplementasi zink dapat menurunkan kejadian KPD sebesar 34% dibandingkan yang tidak mendapat zink (RR=0,66, 95%CI=0,45-0,96). Simpulan: Suplementasi zink selama kehamilan dapat menurunkan kejadian KPD, namun tidak demikian halnya dengan suplementasi vitamin A selama kehamilan. Kata kunci: ketuban pecah dini, mikronutrien, zink, vitamin A

ABSTRACT
Objective: To assess the impact of vitamin A and zinc supplementation during pregnancy on premature rupture of the membrane. Design: Randomised controlled trial. Setting: Purworejo District, Central Java, Indonesia. Participants: 1889 pregnant women who were random-blindly treated with daily either vitamin A (2400 RE), 20 mg zinc sulphate, the same dose of vitamin A and zinc, or placebo from 1st trimester to delivery. Main outcome measure: Premature rupture of the membrane, which defined as rupture of the amniotic membrane at least one hour before the onset of contraction regardless the gestational age. Results: The incidence of premature rupture of the membrane was 6.0%. There were no significant differences among treatment groups were found. The relative risk and adjusted odds ratios for vitamin A and zinc supplementation groups compared with the placebo group for premature rupture of the membrane remained non-significant when other potential confounding variables controlled for in multivariate analyses, (RR=0.89, 95%CI=0.42-1.90 and OR=0.88, 95%CI=0.51-1.53). In factorial design analysis, zinc supplementation reduced the incidence of premature rupture of the membrane by 34% compared with non-zinc supplementation (OR=0.66, 95%CI=0.45-0.96). Conclusions: Zinc supplementation during pregnancy decreased the incidence of premature rupture of the membrane in relatively healthy women living in a rural community in developing country that it is in transition. Keywords: premature rupture of the membrane, micronutrient, zinc, vitamin A

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Ketuban pecah dini (KPD) merupakan problem obstetrik yang paling sering dan cukup bermakna. KPD bertanggung jawab terhadap sekitar 30% kelahiran prematur dan menyebabkan morbiditas dan mortalitas maternal maupun perinatal yang cukup penting.1,2 Penyebab KPD masih belum jelas. Beberapa faktor yang mungkin menjadi predisposisi diantaranya adalah adanya defek lokal pada membran amnion, infeksi baik pada vagina, serviks maupun intrauterin, riwayat KPD pada kehamilan sebelumnya, inkompetensi serviks, hidramnion, kehamilan multipel, trauma, malformasi janin, dan solusio plasenta.3 Defisiensi nutrisi juga dapat menyebabkan kelainan struktur kolagen yang juga berhubungan dengan meningkatnya risiko KPD.4 Keadaan defisiensi mikronutrien pada usia reproduksi biasanya merupakan lanjutan dari keadaan defisiensi pada masa anak-anak. Akibat defisiensi mikronutrien akan mempengaruhi kesehatan, termasuk reproductive performance dan risiko kematian maternal.5 Kehamilan berhubungan dengan meningkatnya kebutuhan nutrisi untuk mendukung pertumbuhan dan perkembangan janin serta metabolisme ibu dan perkembangan jaringan untuk reproduksi. Perubahan fisiologis dalam kehamilan juga mempengaruhi perubahan kebutuhan nutrisi yang

diperlukan.6 Defisiensi mikronutrien sering terjadi pada wanita hamil di negara berkembang, biasanya karena kurangnya asupan diet. Asupan diet yang tidak adekuat sebelum dan selama kehamilan akan mempengaruhi kesehatan ibu dan janinnya.7 Mikronutrien berperan penting dalam fungsi sistem imun, dan

defisiensinya akan berpengaruh terhadap lama dan keparahan infeksi. Tingkat infeksi selama kehamilan atau laktasi, termasuk infeksi saluran reproduksi, meningkat pada keadaan defisiensi besi, vitamin A dan zink. Anemia berperan dalam 20% kematian maternal di Afrika dan 23% di Asia dan berhubungan dengan luaran janin yang jelek, seperti berat badan lahir rendah (BBLR) dan prematuritas. Defisiensi zink berhubungan dengan komplikasi persalinan, seperti solusio plasenta, partus lama, KPD dan kecenderungan persalinan operatif. Salah satu usaha untuk meningkatkan status gizi dan kesehatan pada wanita adalah dengan mengurangi defisensi mikronutrien.8

B. Rumusan Masalah Dari latar belakang tersebut diatas dapat diambil rumusan masalah sebagai berikut: Apakah suplementasi mikronutrien, khususnya vitamin A dan zink, dapat menurunkan komplikasi kehamilan dan persalinan terutama ketuban pecah dini?

C. Keaslian penelitian Penelitian mengenai mikronutrien zink banyak dilakukan di beberapa negara yang berhubungan dengan berbagai komplikasi kehamilan dan persalinan,

diantaranya lamanya persalinan, perdarahan postpartum, berat badan lahir rendah, pertumbuhan janin terhambat dan kelahiran preterm. Penelitian yang dilakukan di Purworejo oleh Devi (2003) menunjukkan bahwa kadar zink yang rendah meningkatkan risiko terjadinya KPD sebesar 8,4 kali dibandingkan dengan kadar zink normal atau tinggi (OR 8,423; 95%CI 2,892-24,584).9 Belum ada penelitian yang melihat pengaruh vitamin A dan zink secara bersamaan terhadap kejadian KPD.

D. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh suplementasi vitamin A dan zink selama kehamilan terhadap kejadian KPD.

E. Manfaat Penelitian Penelitian ini diharapkan: 1. mampu memberi wacana ilmu dalam peningkatan kesehatan ibu dan anak pada umumnya. 2. memberi asupan bagi pengambil kebijakan kesehatan dalam pembuatan strategi peningkatan kesehatan ibu hamil.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Ketuban Pecah Dini 1. Definisi Ketuban pecah dini (KPD) atau premature rupture of the membrane (PROM) merupakan pecahnya membran amnion sebelum onset persalinan tanpa melihat lamanya umur kehamilan pada saat pecah terjadi, apakah prematur atau matur.1,10 Sebagian penulis mendefinisikan KPD sebagai pecahnya membran amnion minimal 1 jam sebelum dimulainya persalinan.3 Apabila pecahnya membran amnion terjadi sebelum umur kehamilan 37 minggu maka istilah yang biasa digunakan adalah preterm premature rupture of the membrane (pPROM).3,4,11 KPD biasanya diikuti oleh persalinan. Onset persalinan setelah terjadinya KPD secara langsung berhubungan dengan umur kehamilan saat pecah terjadi. Semakin muda umur kehamilan maka waktu yang diperlukan untuk timbulnya onset persalinan akan semakin lama.2 Jarak antara terjadinya KPD dengan onset persalinan disebut periode laten dan lama periode laten ini bervariasi antara 1-12 jam, tergantung umur kehamilan. Semakin muda umur kehamilan maka periode laten akan semakin lama.10,12 Delapan puluh lima persen pasien dengan kehamilan matur mempunyai periode laten kurang dari 24 jam, sedangkan 57% pasien pada

kehamilan kurang dari 37 minggu mempunyai periode laten lebih dari 24 jam.12 KPD lama adalah KPD dengan periode laten >24 jam.13

2. Insidensi Insidensi KPD bervariasi antara 3-18,5%. Adanya variasi yang luas ini berhubungan dengan perbedaan dalam definisi (dengan atau tanpa periode laten) dan adanya variasi dalam insidensi KPD pada populasi yang berbeda. Sekitar 810% kehamilan matur disertai dengan pecahnya ketuban sebelum onset persalinan.10 Pecahnya membran pada kehamilan prematur atau pPROM muncul pada 3% kehamilan dan bertanggung jawab untuk sekitar sepertiga dari seluruh kasus kelahiran prematur.11 Kontribusi KPD pada kehamilan prematur lebih besar pada populasi dengan status sosial ekonomi rendah dan tingkat penyakit seksual yang tinggi.10 Beberapa faktor epidemiologi secara konsisten berhubungan dengan meningkatnya risiko terjadinya KPD, yaitu merokok, penyakit menular seksual, kehamilan ganda, solusio plasenta, kokain, riwayat KPD pada kehamilan sebelumnya, riwayat operasi atau laserasi serviks, amniosentesis, kelelahan dan jam kerja yang panjang serta defisiensi vitamin C dan E.10,11 Tidak didapatkan hubungan antara terjadinya KPD dengan umur ibu, paritas, berat badan ibu, trauma, atau mekonium.10

3. Etiologi dan histopatogenesis Pada sebagian besar kasus membran amnion pecah secara spontan tanpa penyebab yang jelas. KPD dapat terjadi akibat adanya pengurangan kekuatan membran amnion atau adanya kenaikan tekanan intrauterin maupun keduanya. Membran amnion dapat kehilangan kekuatannya karena adanya efek protease bakterial, produk metabolisme bakterial lainnya, atau tekanan berulang yang disebabkan kontraksi uterus.2 Fisiologi pecahnya membran pada kehamilan matur maupun prematur masih tidak jelas, diperkirakan berhubungan dengan apoptosis seluler, pembentukan kembali (remodeling) matriks ekstraseluler, dan kelemahan membran janin yang dipicu oleh stres fisik.14 Membran amnion tersusun dari 5 lapisan yang berbeda, tidak mengandung pembuluh darah maupun syaraf. Kebutuhan nutrisi dipenuhi melalui cairan amnion. Lapisan terdalam yang paling dekat dengan janin adalah lapisan epitelium amniotik yang menghasilkan kolagen tipe III dan IV dan glikoprotein nonkolagenosa (laminin, nidogen, dan fibronektin) yang membentuk membran basal, lapisan selanjutnya dari amnion. Lapisan kompakta tersusun setelah membran basal, mengandung kolagen tipe I dan III (interstisial) yang disekresikan oleh sel-sel mesenkim dari lapisan fibroblas yang akan menjaga integritas mekanik dari amnion. Kolagen tipe V dan VI membentuk hubungan filamentosa antara kolagen interstisial dengan epitel membran basal. Lapisan fibroblas merupakan lapisan amnion yang paling tebal, tersusun dari sel-sel mesenkim dan makrofag didalam suatu matriks ekstraseluler. Lapisan spongiosa terletak antara amnion dan korion, tersusun dari proteoglikan dan glikoprotein dan mengandung

kolagen tipe III.4 Kolagen tipe I, III, dan V menyusun sebagian besar komponen matriks ekstraseluler pada membran janin. Kolagen tipe IV merupakan komponen utama yang menyusun membran basal.15

GAMBAR 1. Skema membran janin pada kehamilan matur4

Dalam keadaan normal, membran amnion sangat kuat pada awal kehamilan dan akan tahan terhadap ruptur dari semua tenaga nonpenetrasi yang mendadak.10 Keseimbangan antara sintesis dan degradasi komponen matriks ekstraseluler diperlukan untuk menjaga kekuatan membran janin. Perubahan pada membran, termasuk penurunan komponen kolagen, gangguan struktur kolagen, dan meningkatnya aktivitas kolagenolisis berhubungan dengan terjadinya KPD.4

Suatu aktivitas kolagenolitik terkontrol dan penurunan kandungan kolagen didapatkan pada 8 minggu terakhir kehamilan.16 Pada awalnya, pecahnya membran amnion dikaitkan dengan suatu stres fisik, terutama berhubungan dengan persalinan. Bukti yang ada saat ini menunjukkan bahwa pecahnya membran amnion juga berhubungan dengan suatu proses biokimia, termasuk gangguan kolagen di dalam matriks ekstraseluler dari amnion dan korion dan kematian sel terprogram (programmed cell-death) pada membran janin. Diketahui bahwa membran janin dan lapisan uterus maternal (desidua) berespon terhadap berbagai rangsangan, termasuk regangan membran dan infeksi saluran reproduksi, dengan menghasilkan mediator seperti prostaglandin, sitokin, dan hormon-hormon protein yang mengatur aktivitas enzim-enzim yang menurunkan matriks (matrix-degrading enzymes).4 Pecahnya membran selama persalinan pada kehamilan matur maupun prematur

berhubungan dengan peningkatan aktivitas matriks metaloproteinase.16 Meskipun data mengenai perubahan komposisi kolagen membran dalam hubungannya mengenai lamanya kehamilan dan rupturnya membran masih kontoversi, penurunan kandungan kolagen atau perubahan struktur kolagen diduga memicu terjadinya pecah membran. Degradasi kolagen secara primer diperantarai oleh matriks metaloproteinase, yang dihambat oleh inhibitor jaringan spesifik dan inhibitor protease lainnya. Matriks metaloproteinase (MMP) merupakan suatu enzim yang diproduksi oleh berbagai tipe sel yang menghidrolisis sedikitnya satu komponen matriks ekstraseluler, termasuk kolagen.4 MMP-1 dan MMP-8 akan memecah rantai triple helix dari kolagen

fibrilar (tipe I dan III), yang selanjutnya akan dipecah oleg gelatinase MMP-2 dan MMP-9. Gelatinase ini juga akan memecah kolagen tipe IV, fibronektin, dan proteoglikan. Sebagai tambahan, MMP-2 juga beraksi pada kolagen tipe V, VII, X, dan elastin sedangkan MMP-9 juga memecah kolagen tipe V, elastin, fibronektin, dan proteoglikan.4,15 Aktivitas matriks metaloproteinase diatur oleh inhibitor jaringan spesifik, yaitu tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP). Produksi sejumlah matriks metaloproteinase dan inhibitornya (TIMP) didapatkan pada membran janin.15 TIMP akan membentuk suatu kompleks stokiometrik dengan MMP dalam perbandingan 1:1 dan menghambat aktivitas proteolitik. TIMP-1 terikat untuk bentuk aktif MMP-1, MMP-8, dan MMP-9, dan TIMP-2 terikat dengan MMP-2 baik bentuk laten maupun aktif. Aktivitas matriks metaloproteinase dan jaringan penghambatnya penting untuk proses pembentukan kembali matriks ekstraseluler. Integritas membran janin tidak terganggu selama kehamilan, hal ini mungkin disebabkan karena kombinasi rendahnya aktivitas matriks metaloproteinase dan konsentrasi TIMP-1 yang relatif tinggi. Mendekati saat persalinan, keseimbangan antara matriks metaloproteinase yang aktif dengan jaringan penghambatnya bergeser ke arah degradasi proteolitik matriks ekstraseluler dari membran janin.4 Diduga bahwa aktivitas kolagenolitik terprogram (keseimbangan antara matriks metaloproteinase dan inhibitor alaminya) selama tahap perkembangan plasenta dapat menyebabkan berkurangnya kandungan kolagen pada memran janin pada kehamilan matur.16