Anda di halaman 1dari 4

DIABETIK RETINOPATI, KERUSAKAN SUPEROKSIDA DAN ANTIOKSIDAN

NIH Public Access Author Manuscript Curr Pharm Biotechnol. Author manuscript; available in PMC 2012 March 1. Published in final edited form as: Curr Pharm Biotechnol. 2011 March 1; 12(3): 352361. Julia M. Santos, Ghulam Mohammad, Qing Zhong, and Renu A. Kowluru* Kresge Eye Institute, Wayne State University, Detroit, MI, USA

Abstrak Retinopati merupakan penyebab utama kebutaan yang terjadi pada dewasa muda dan salah satu komplikasi diabetes yang paling ditakuti. Hiperglikemia dianggap sebagai pemicu utama perkembangan penyakit tersebut. Pembuluh retina terus-menerus diserang oleh glukosa kadar tinggi yang mengakibatkan banyak perubahan metabolik, struktural dan fungsional. Mitokondria menjadi disfungsional, DNAnya rusak dan protein yang dikode oleh DNA-nya menurun. Pengangkutan elektron menjadi terganggu yang selanjutnya terbentuk superoksida, hal ini terus berulang karena tidak adanya penangan pada retina. Meskipun retina mencoba mekanisme perbaikan dengan merangsang ekspresi gen namun akumulasi mitokondrianya masih kurang. Dengan memahami mekanisme molekuler kerusakan mitokondria tersebut akan dapat membantu mengidentifikasi terapi yang tepat untuk mengobati komplikasi diabetes tersebut. Dan jika mitokondria retina dirawat dengan terapi tambahan, maka perkembangan diabetik retinopati dapat dihambat. Kata Kunci Antioksidan; apoptosis; diabetik retinopati; memori metabolik; mitokondria; stres oksidatif. Pengenalan Diabetes merupakan keadaan metabolik yang ditandai dengan kadar glukosa tinggi akibat produksi insulin yang subnormal atau menurunnya aksi insulin. Di Seluruh Dunia 246 juta orang menderita diabetes, dan dengan angka tumbuh pada tingkat yang mengkhawatirkan, hal tersebut dianggap sebagai wabah pada abad ke-21. Hiperglikemia yang berkelanjutan memicu komplikasi progresif jangka panjang yang mempengaruhi penyakit mikrovaskular dan makrovaskular. Komplikasi Makrovaskular diantaranya penyakit jantung, stroke, dan penyakit vaskular perifer. Sedangkan komplikasi mikrovaskuler mempengaruhi organ yang sangat bergantung pada suplai pembuluh mikrovaskular, yaitu mata, ginjal dan saraf. Retinopati merupakan komplikasi diabetes yang berpotensi mengakibatkan kebutaan. Menurut organisasi kesehatan dunia, sekitar 5 juta individu menderita diabetik retinopati, yang menyumbang sekitar 5 % kasus kebutaaan di dunia. Sejak terjadinya komplikasi diabetes secara langsung berhubungan dengan durasi diabetes dan kualitas kontrol glikemik, hal tersebut jarang terdeteksi pada beberapa tahun pertama penderita diabetes, tetapi setelah 20-25 tahun menderita diabetes hampir 90% dari pasien mengalami retinopati.

Patogenesis Diabetik Retinopati Diabetik retinopati terjadi karena kerusakan pembuluh darah kecil retina, multi selular dan jaringan sensitif cahaya belakang mata. Pada tahap awal, pericyte mulai mengalami kematian yang dipercepat, dan hilangnya pericyte diikuti dengan hilangnya sel-sel endotel yang mengakibatkan pericyte mati, kapiler aseluler dan mikroaneurisme. Replikasi sel endotel yang rusak pada diabetes mempercepat proses iskemia retina dengan melelahkan kapasitas replikasi sel. Kapiler mulai kebocoran cairan ke jaringan sekitar retina, mengakibatkan mikroaneurisme dan perdarahan intra retina. Sel endotel mencoba untuk memperbaiki kerusakan dengan memperbanyak diri pada membran dalam, tetapi hal ini meningkatkan oklusi kapiler, sinyal iskemik retina, dan pelepasan faktor pertumbuhan yang menyebabkan neovaskularisasi. Kantong baru yang terbentuk dalam intraretinal atau yang menuju rongga vitreous yang rapuh dapat menyebabkan ablasi retina dan akhirnya kebutaan. Dengan demikian, penyakit progresif ini secara erat diatur oleh keparahan hiperglikemia dan durasi diabetes. Hiperglikemia dan Diabetik Retinopati Hiperglikemia dianggap sebagai pemicu utama terhadap berkembangnya komplikasi diabetes. Berdasarkan hasil percobaan dengan model binatang, bahwa kontrol glikemik yang baik memperlambat terjadinya diabetik retinopati. Hiperglikemia berkelanjutan dapat mengakibatkan perubahan ireversibel pada makromolekul stabil. Ketika kadar glukosa intraselular meningkat jalur polyol menjadi aktif, kemudian aldose reduktase mereduksi glukosa menjadi sorbitol dan sorbitol dehidrogenase mengkonversi sorbitol menjadi fruktosa. Reaksi dengan glukosa dan/atau Alfa-oxaloaldehide mengarah pada perubahan kimia kelompok amino protein, lemak dan DNA, dan hal ini dapat mengakibatkan pembentukan cross-link intramolecular dan intermolecular, dan inhibisi jalur AGE-mediated memiliki potensi untuk mencegah perkembangan diabetik retinopati. Peningkatan protein kinase C dapat mengakibatkan banyak perubahan yaitu, merangsang choroidal dan proliferasi endotel, peningkatan permeabilitas vaskuler, merangsang apoptosis, stres oksidatif, dan aliran darah abnormal. Stres oksidatif dianggap sebagai mediator kritis terhadap pengembangan diabetik retinopati. Diabetes dan Peningkatan Stres Oksidatif Glukosa yang bereaksi dengan hidrogen peroksida dan terdapat logam (misalnya, Fe2+ dan Cu2+), dapat membentuk radikal hidroksil yang sangat reaktif, yang dapat membahayakan sistem transpor elektron pada mitokondria dan kerusakan DNA, terlebih lagi meningkatkan akumulasi superoksida. Sejak aldosa reduktase dari jalur poliol menggunakan NADPH untuk mereduksi glukosa menjadi sorbitol, ketersediaan NADPH untuk glutation reduktase, enzim pertahanan antioksidan penting, menurun. Hiperglikemia meningkatkan pembentukan produk akhir glikasi lanjutan dengan meningkatkan glikasi non enzimatik, dan mengikat produk akhir glikasi untuk reseptor, meningkatkan generasi reaktif spesies oksigen intraseluler (ROS) melalui NADPH oksidase. Selanjutnya, aktivasi protein kinase C, melalui pembentukan diasilgliserol (yang meningkat pada diabetes), menghasilkan produksi ROS

berikutnya melalui NADPH oksidase. Dalam perkembangan retinopati diabetik, aldose reduktase diaktifkan dan tingkat sorbitol ditingkatkan di retina, dan aktivasi protein kinase C meningkatkan permeabilitas vaskuler, perubahan dalam aliran darah dan choroidal. Mitokondria dan Generasi Spesies Oksigen Reaktif Pada diabetik retinopati, pengangkutan elektron pada mitokondria menghasilkan superoksida sebagai produk sampingan dengan memindahkan elektron dari reduksi substrat molekul oksigen melalui pengangkutan jaringan kompleks I-IV sehingga mitokondria menjadi target yang dirusak oleh efek oksidan. Oksigen dapat berinteraksi dengan molekulmolekul lain untuk menghasilkan radikal bebas sekunder seperti hidroksil, peroxyl, alkoxyl dan hidrogen peroksida. Radikal Superoksida tidak mudah melewati membran, tetapi mangan superoksida dismutase (MnSOD), mengkonversi superoksida intramitokondrial menjadi hidrogen peroksida, yang dapat menyebar keluar mitokondria. Dismutase Superoksida Mitokondria dan Diabetik Retinopati Perubahan Sitosin menjadi timin (C ke T) menghasilkan valin (GTT) pengganti analine (GCT) di kodon 16 asam amino dari protein MnSOD. Ana16 Val mengganggu struktur heliks MnSOD dan mempengaruhi transportasi mitokondria. Dengan demikian untuk mencegah atau menghambat perkembangan diabetik retinopati perlu memahami bagaimana diabetes mengatur MnSOD retina. Spesies Reaktif Oksigen dan DNA Mitokondria Mitokondria yang merupakan sumber utama ROS, mengandung DNA yang sangat kecil dan melingkar dengan hanya 16.2 kb. Nuklir DNA dikemas ke dalam nucleosom, tetapi mtDNA kekurangan histone dan dikemas sebagai nucleoid. DNA tanpa pembungkus ini sangat rentan terhadap kerusakan karena jaraknya dekat dengan rantai pengangkutan elektron yang menghasilkan ROS. Pada penderita diabetes kerusakan terjadi pada DNA dalam mitokondria retina. Meskipun retina mencoba untuk mengatasi kerusakan untuk DNA mitokondria-nya dengan merangsang enzim perbaikan DNA, retina tetap kekurangan mitokondria. Diabetes meningkatkan kerusakan oksidatif dalam mtDNA, peningkatan kadar secara oksidatif merubah DNA pada retina dan sel-sel kapiler. Kaitan antara Stres Oksidatif dan Kelainan Metabolik Retina Diabetes-induced lainnya Produksi superoksida yang berlebihan oleh mitokondria diakui sebagai promotor umum terjadinya kelainan biokimia pada perkembangan diabetik retinopati. Superoksida, melalui inaktivasi glyceraldehyde-3-fosfat dehidrogenase, meningkatkan tingkat metabolit glycolytic glyceraldehyde-3-fosfat, dan dengan mengaktifkan protein kinase C, jalur hexosamine, meningkatkan pembentukan metil-glyoxal. ROS mitokondria, melalui aktivasi Poly polimerase (ADP-ribosa) dapat mematahkan untai DNA. Peningkatan superoksida mitokondria menyebabkan disfungsi mitokondria dan kelainan metabolik pada diabetik retinopati.

Stres Oksidatif dan Apoptosis Disfungsi mitokondria dapat memulai jalur apoptosis intrinsik dan kerusakan DNAnya. Akibat disfungsi mitokondria yang menghasilkan ROS dapat memicu terjadinya apoptosis pada sel. Sel-sel kapiler retina dan sel non kapiler lain mengalami apoptosis dipercepat sebelum manifestasi klinis dari retinopati diamati. Peingkatan ROS intraseluler memicu aktivasi H-Ras, yang dapat merangsang produksi radikal superoksida dengan mengaktifkan NADPH oksidase. Kerusakan Superoksida dan Fenomena Memori Metabolik Kurangnya kontrol glikemik di tahap awal penyakit meninggalkan jejak komplikasi dalam jaringan yang menjadi sasaran mikro dan makro vascular. Hal ini menunjukkan fenomena memori metabolik. Stres oksidatif adalah kontributor penting memori metabolik pada fenomena-retina ini. Antioksidan dan Diabetik Retinopati Dengan mengurangi stres oksidatif dan memelihara homeostasis mitokondria merupakan salah satu cara untuk mencegah atau mengendalikan pengembangan diabetic retinopati. Dengan aktivasi langsung MnSOD dan administrasi asam lipoic, Ko-faktor pada diabetik retinopati, dapat mencegah disfungsi mitokondria dan apoptosis sel-sel kapiler retina. Terapi dengan antiokasidan vitamin C dan E dilengkapi dengan Trolox, N-asetil cystein, beta-carotene, dan selenium atau dengan beta-karoten, Seng dan tembaga dapat menghambat penurunan sistem pertahanan antioksidan. Tiamin, L-karnitin, dan benfotiamine (bentuk lipofilik Tiamin) melindungi pericyte retina terhadap apoptosis yg disebabkan oleh disfungsi mitokondria Kesimpulan Untuk mencegah diabetik retinopati diperlukan terapi yang tepat, yaitu dengan mencegah akumulasi superoksida, mempertahankan homeostasis mitokondria dan melindungi DNA.