Anda di halaman 1dari 12

Efikasi dan Keamanan linagliptin (Tradjenta) dalam Dewasa Dengan Type 2 Diabetes MellitusMaisha Kelly Freeman , PharmD, MS,

BCPS Informasi Penulis Hak Cipta dan Informasi Lisensi Go to:

PENDAHULUAN
Estimasi saat ini menunjukkan bahwa diabetes mempengaruhi sekitar 26 juta orang di Amerika Serikat (8,3% dari populasi). Hampir 19 juta orang mengidap diabetes, dan penyakit ini tetap tidak terdiagnosis di sekitar 7 juta orang. Diabetes dikaitkan dengan morbiditas yang signifikan, termasuk gagal ginjal, non-traumatik amputasi ekstremitas bawah, neuropati, hipertensi, penyakit periodontal, dan kebutaan. Selain itu, diabetes merupakan faktor risiko utama untuk penyakit jantung dan stroke dan merupakan penyebab utama kematian ketujuh di AS 1 Diabetes juga menimbulkan beban keuangan yang cukup besar. Pada tahun 2007, total perkiraan biaya (biaya langsung ditambah biaya tidak langsung) yang berhubungan dengan diabetes adalah $ 174.000.000.000 dalam biaya medis langsung AS mencapai $ 116.000.000.000, dan biaya tidak langsung menyumbang untuk $ 58 miliar. 1 Beban diabetes yang tidak terkontrol, dalam hal rawat inap, juga substansial, menurut Discharge Survey Rumah Sakit Nasional (NHDS). Berdasarkan data NHDS, jumlah rawat inap di Amerika Serikat diperkirakan 38,8 juta pada tahun 2004. Sekitar 5,2 juta penerimaan memiliki setidaknya satu diabetes menunjukkan kode diagnostik, dan sekitar 609.000 penerimaan yang terutama hasil dari diabetes. Yang terakhir, sekitar 191.181 (31,4%) penerimaan adalah karena diabetes yang tidak terkontrol. Sebagian besar rumah sakit dikategorikan sebagai keadaan darurat atau mendesak. Tingkat rawat inap dicegah antara bule dan Afrika-Amerika adalah 8 dan 18 per 100.000 individu dengan diagnosis diabetes, masing-masing. 2 Pertama-line rekomendasi pengobatan untuk pasien dengan diabetes tipe-2 sering melibatkan perubahan gaya hidup, termasuk olah raga, perencanaan makan, dan penurunan berat badan. Intervensi farmakologis yang efektif dan harus dikombinasikan dengan perubahan gaya hidup untuk individu yang tidak mampu mencapai tujuan untuk kontrol glikemik meskipun diet dan olahraga. Metformin (Glucophage, Bristol-Myers Squibb), biguanide yang, dianggap sebagai agen pilihan untuk pengobatan diabetes tipe-2 dan harus dimasukkan dalam intervensi terapi untuk pasien ini (kecuali kontraindikasi), berdasarkan kemampuan terbukti obat untuk mengurangi risiko kematian terkait diabetes atau jantung. 3 , 4 Beberapa agen terapeutik biasanya diperlukan untuk pengelolaan optimal diabetes tipe-2. Jika metformin merupakan kontraindikasi atau terapi cukup, agen oral lini kedua yang paling

sering digunakan termasuk sulfonilurea, seperti glimepiride (Amaryl, sanofi-aventis); meglitinides (glinides), seperti repaglinide (Prandin, Novo Nor-disk), dan inhibitor alphaglucosidase, seperti acarbose (Precose, Bayer). Terapi insulin dapat dimulai, tetapi penggunaan insulin tergantung pada beberapa faktor, termasuk tingkat glukosa darah, durasi penyakit, dan obat profil dan kesehatan keseluruhan pasien. Kebanyakan agen antidiabetes hemoglobin rendah glikosilasi (HbA1c) oleh sekitar 0,7% hingga 2,0%. 3 Linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim) adalah dipeptidyl peptidase-4 baru (DPP-4) inhibitor untuk pengobatan diabetes tipe-2. Obat menerima persetujuan FDA pada Mei 2011. 5 Artikel ini meninjau indikasi, farmakologi, khasiat, keamanan, penggunaan, dan biaya linagliptin. Go to:

INDIKASI
Linagliptin diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan olahraga untuk memperbaiki kontrol glikemik pada orang dewasa dengan diabetes tipe-2. Obat ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan diabetes tipe-1 atau pada mereka dengan ketoasidosis diabetik. Linagliptin belum diteliti dalam kombinasi dengan insulin. 6 Go to:

FARMAKOLOGI
Mekanisme Aksi
Linagliptin adalah inhibitor DPP-4, enzim yang mendegradasi hormon incretin glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glukosa-bergantung insulinotropic polipeptida (GIP). Kegiatan ini, pada gilirannya, meningkatkan konsentrasi plasma hormon incretin aktif, sehingga merangsang pelepasan insulin secara glukosa-bergantung dan mengurangi tingkat sirkulasi glukagon. GLP-1 dan GIP terlibat dalam regulasi fisiologis homeostasis glukosa. Kedua hormon meningkatkan biosintesis dan sekresi insulin dari sel-sel beta pankreas di hadapan tingkat normal atau peningkatan glukosa darah. Selain itu, GLP-1 mengurangi sekresi glukagon dari pankreas alpha-sel, mengakibatkan penurunan output glukosa di hati. 6 Yang lainnya DPP-4 inhibitor saat ini tersedia di AS-saxagliptin (ONGLYZA, Bristol-Myers Squibb) dan sitagliptin (Januvia, Merck)-juga bertindak dengan memperlambat inaktivasi hormon incretin. 7 , 8

Struktur Kimia
Meskipun tiga disetujui FDA DPP-4 inhibitor berbagi mekanisme yang sama, masing-masing memiliki fitur kimia yang unik. 9 linagliptin, misalnya, memiliki struktur berbasis xanthine ( Gambar 1 ), yang mungkin menjadi faktor kunci dalam obat yang panjang terminal eliminasi paruh (lebih dari 100 jam). 6 -paruh panjang linagliptin mungkin lebih menguntungkan bagi pasien yang kadang-kadang merindukan dosis obat mereka, dibandingkan dengan secara substansial lebih pendek setengah-hidup saxagliptin dan sitagliptin (2,5 dan 12,4 jam, masing-masing). 7 , 8

Gambar 1 Struktur kimia linagliptin. (Dari sisipan paket. 6 )

Enzim Binding
Linagliptin mengikat erat, tetapi tidak ireversibel, ke DPP-4 enzim. Inhibitor terikat erat penting, setelah mereka melekat pada enzim sasaran, sisa fungsi enzim menghambat bahkan setelah obat bebas telah dieliminasi dari sirkulasi sistemik atau dihapus dari situs tertentu tindakan. Fitur ini farmakologis dapat menjelaskan 24 jam profil penghambatan linagliptin ini. 9 Dalam sebuah studi dosis oral beberapa dari linagliptin pada pria dengan diabetes tipe-2, 5 - dan dosis 10 mg diberikan DPP-4 penghambatan lebih dari 80% pada 24 jam setelah pemberian dosis. 10

Farmakodinamik
Thomas dan rekan mengevaluasi dalam potensi in vitro dan selektivitas linagliptin dan membandingkannya dengan DPP-4 inhibitor lainnya. 11 relatif dalam potensi in vitro DPP-4 penghambatan antara tiga senyawa yang disetujui FDA, dinyatakan sebagai setengah konsentrasi hambat minimal ( IC 50), adalah 1 nM untuk linagliptin, 19 nM untuk sitagliptin, dan 50 nM untuk saxagliptin. Selain itu, linagliptin adalah 40.000 kali lipat lebih selektif untuk DPP-4 daripada DPP-8 atau DPP-9, sedangkan selektivitas sesuai untuk sitagliptin dan saxagliptin lebih dari 2.500 kali lipat dan kurang dari 100 kali lipat, masing-masing. 9 , 11 , 12 Dengan demikian, linagliptin selektif menghambat DPP-4 kegiatan, tetapi tidak DPP-8 atau 9 DPP-aktivitas, in vitro pada konsentrasi yang eksposur terapi perkiraan. 6

Farmakokinetik
Beberapa studi telah menggambarkan profil farmakokinetik linagliptin di kedua subyek sehat dan pasien dengan diabetes tipe-2. 10 , 13 - 17 Setelah administrasi meningkat intravena (IV) dosis linagliptin pada pria sehat, bioavailabilitas mutlak linagliptin 10 mg ditemukan menjadi sekitar 30%. 13 linagliptin menunjukkan farmakokinetik nonlinear setelah IV infus 0,5 sampai 10 mg. The mapan volume distribusi meningkat dengan dosis, dari 380 sampai 1.540 L. Dalam suatu riset terhadap pria dengan diabetes tipe-2 yang menerima linagliptin oral (1 mg, 2,5 mg, 5 mg, atau 10 mg) sekali sehari selama 12 hari, terminal obat paruh berkisar 113-131 jam untuk semua kelompok dosis . 10 paruh serupa dilaporkan dalam pria sehat yang menerima peningkatan dosis IV linagliptin (126-139 jam). 13 Pria Jepang sehat menunjukkan eliminasi paruh berkisar 96,9-175,0 jam setelah menerima dosis oral tunggal meningkatnya linagliptin (1 mg, 2,5 mg, 5 mg, dan 10 mg) sekali sehari selama 12 hari. 17 Pemberian label untuk menyatakan bahwa linagliptin obat paruh lebih dari 100 jam. 6 Metabolisme dan disposisi linagliptin dievaluasi pada subyek sehat yang diberi obat radiolabeled oral sebagai 5 mg atau 10 mg intravena sebagai. 14 The jelas jarak total dari linagliptin adalah 374 mL / menit, dan terminal berarti paruh adalah 155 jam . Metabolit

utama linagliptin (turunan S-3-hydroxypiperidinyl) menyumbang setidaknya 10% dari paparan sistemik dari senyawa induk setelah pemberian oral. Waktu paruh dari metabolit adalah 10,8 jam. Sebagian besar dosis linagliptin dihilangkan tidak berubah setelah kedua lisan dan IV administrasi. Linagliptin oral dieliminasi terutama melalui tinja rute (84,7%). Sitokrom P450 (CYP) 3A4 enzim bertanggung jawab untuk metabolisme linagliptin. Tabel 1 menyajikan perbandingan karakteristik farmakokinetik dari tiga tersedia DPP-4 inhibitor. 6 - 8 , 18

Tabel 1 Karakteristik farmakokinetik Kunci DPP-4 Inhibitor Go to:

STUDI KLINIS KUNCI


Linagliptin telah dipelajari sebagai monoterapi dan seperti dikombinasikan dengan metformin, pioglitazone (Actos, Takeda), dan sulfonilurea (misalnya, glimepiride). Ini belum diteliti dalam kombinasi dengan insulin. 6

Monoterapi
Sebuah acak, plasebo-terkontrol fase 3 studi mengevaluasi efek linagliptin monoterapi pada kontrol glikemik dan tanda fungsi beta-sel pada pasien dengan diabetes yang tidak cukup terkontrol tipe-2. 19 Sebanyak 503 pasien secara acak ditugaskan untuk linagliptin 5 mg ( n = 336) atau plasebo (n = 167) sekali sehari. Titik akhir primer adalah perubahan HbA1c dari baseline setelah 24 minggu pengobatan. Pada 24 minggu, linagliptin signifikan mengurangi HbA1c dari awal dibandingkan dengan plasebo (disesuaikan berarti, penurunan 0,69%, P <0,0001). Dalam subkelompok pasien dengan baseline glikosilasi hemoglobin (HbA1c) dari 9,0% atau lebih tinggi, perubahan rata-rata disesuaikan dengan linagliptin adalah 1,01% (P <0,0001). Penurunan HbA1c sebesar 0,5% atau lebih pada 24 minggu terjadi lebih sering pada kelompok linagliptin dibandingkan pada kelompok plasebo (47,1% vs 19,0%, masing-masing; rasio odds = 4,2, P <0,0001). Glukosa plasma puasa secara signifikan ditingkatkan dengan linagliptin, dibandingkan dengan plasebo (-1.3 mmol / L, P <0,0001). Linagliptin juga secara signifikan mengurangi glukosa postprandial 2 jam sebesar 3,2 mmol / L (P <0,0001). 19 Hiperglikemia adalah efek samping yang paling umum (AE), terjadi pada 8,6% dari kelompok linagliptin dan 22,8% dari kelompok plasebo. Yang paling sering dilaporkan AE yang lebih umum dengan linagliptin dibandingkan dengan plasebo termasuk sakit kepala, hipertensi, dan sakit punggung. 19 Dalam sidang monoterapi lain double-blind, 220 pasien dengan diabetes tipe-2 secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan linagliptin 5 mg (n = 147) atau plasebo (n = 73) selama 18 minggu. 6 Hanya pasien yang tidak memenuhi syarat untuk direkrut metformin untuk penelitian ini.

Perubahan berarti dari baseline di HbA1c adalah -0.4% dengan linagliptin dan -0.1% dengan plasebo. Glukosa plasma puasa juga berkurang dengan linagliptin dibandingkan dengan plasebo (0,5 mg / dL). Terapi penyelamatan yang diperlukan oleh 12% dari kelompok linagliptin dan sebesar 18% dari kelompok plasebo. 6

Terapi Kombinasi
Add-on Terapi Kombinasi Dengan Metformin Sebuah studi acak double-blind dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan pengaya terapi dengan linagliptin pada pasien dengan diabetes tipe-2 yang tidak cukup dikendalikan dengan metformin (1500 mg / hari atau lebih). 20 Sebanyak 701 pasien ditugaskan untuk menerima linagliptin 5 mg sekali sehari (n = 524) atau plasebo (n = 177), selain metformin, selama 24 minggu. Pengurangan yang signifikan dalam HbA1c (perbedaan perlakuan 64%) dan glukosa plasma puasa yang diamati antara kelompok perlakuan (P <0,0001). Profil AE dari kedua kelompok perlakuan serupa. Tidak ada peningkatan pada transaminase hati atau kadar kreatinin yang diamati. Hipoglikemia adalah jarang (linagliptin, 0,6%, plasebo, 2,8%). 20 Dalam studi lain, Forst et al. ditambahkan linagliptin terapi metformin berlangsung pada pasien dengan diabetes tipe-2 yang tidak cukup dikendalikan dengan metformin saja. 21 Sebanyak 333 pasien secara acak ditugaskan untuk menerima linagliptin double-blind (1 mg, 5 mg, atau 10 mg sekali sehari) atau plasebo, atau open-label glimepiride (1-3 mg sekali sehari). Titik akhir primer adalah perubahan dari baseline di HbA1c pada minggu ke 12 pada pasien yang menerima terapi kombinasi dibandingkan dengan mereka yang menerima metformin. Dosis linagliptin dari 1 mg, 5 mg, dan 10 mg diberikan berarti, pengurangan plasebodikoreksi di HbA1c 0,40% (P = 0,01 vs plasebo), 0,73% (P <0,0001), dan 0,67% (P <0,0001) , masing-masing. Placebo-dikoreksi berarti perubahan glukosa plasma puasa untuk tiga dosis linagliptin adalah -1.1 mmol / L (P = 0,002), -1.9 mmol / L (P <0,0001), dan -1.6 mmol / L (P = 0,0001), masing-masing . 21 Kejadian AE adalah serupa untuk semua kelompok perlakuan. Tidak ada pasien dalam linagliptin dan kelompok plasebo mengalami hipoglikemia, sedangkan hipoglikemia terjadi pada 5% dari pasien yang menerima glimepiride. Sedikit penurunan berat badan rata-rata yang diamati dengan tiga dosis linagliptin (0,15-1,27 kg). 21 Taskinen et al. mengevaluasi keamanan dan kemanjuran linagliptin sebagai add-on terapi metformin pada pasien dengan diabetes tipe-2 dengan kontrol glikemik yang tidak memadai. 22 Sebanyak 701 pasien yang menerima metformin (1500 mg / hari atau lebih) secara acak ditugaskan untuk pengobatan tambahan dengan linagliptin 5 mg (n = 524) atau plasebo (n = 177) sekali sehari. Titik akhir primer adalah perubahan dari baseline di HbA1c pada 24 minggu. Linagliptin plus metformin disediakan signifikan (P <0,001) perubahan dari baseline dibandingkan dengan plasebo ditambah metformin pada disesuaikan rata-rata HbA1c (-0.49% vs +0.15%, masing-masing), glukosa plasma puasa (-0.59 vs +0.58 mmol / L), dan 2 jam postprandial glukosa (-2.7 vs +1.0 mmol / L). 22

Hipoglikemia terjadi pada tiga mata pelajaran (0,6%) di linagliptin / metformin kelompok dan dalam lima pasien (2,8%) pada plasebo / metformin kelompok. Berat badan tidak berubah secara signifikan dari baseline (-0.4 kg) antara pasien yang diobati dengan linagliptin. 22 Add-on Terapi Kombinasi Dengan Pioglitazone Gomis dkk. dilakukan secara acak, double-blind, placebo-controlled untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan terapi kombinasi awal dengan linagliptin dan pioglitazone pada pasien dengan diabetes yang tidak cukup terkontrol tipe-2. 23 Sebanyak 707 pasien ditugaskan untuk menerima linagliptin 5 mg ditambah pioglitazone 30 mg sekali sehari (n = 259) atau plasebo ditambah pioglitazone 30 mg sekali sehari (n = 130). Titik akhir primer adalah perubahan dari baseline di HbA1c setelah 24 minggu pengobatan. Di antara pasien yang menerima linagliptin / pioglitazone kombinasi, perubahan rata-rata disesuaikan dari baseline HbA1c adalah -1.06%, dibandingkan dengan perubahan rata-rata 0,56% di antara mereka yang menerima plasebo dan pioglitazone (P <0,0001). Kombinasi linagliptin dan pioglitazone juga memberikan penurunan yang signifikan dalam kadar glukosa plasma puasa dibandingkan dengan plasebo dan pioglitazone (1,8 vs 1,0 mmol / L, masing-masing; P <0,0001). Episode hipoglikemik ringan terjadi pada 1,2% dari linagliptin / pioglitazone kelompok, dibandingkan dengan 0% pada kelompok yang menerima plasebo / kombinasi pioglitazone. 23 Add-on Terapi Kombinasi Dengan sulfonilurea sebuah Pemberian label untuk linagliptin mencakup data dari 18 minggu acak, double-blind studi,, plasebo-terkontrol yang menilai efektivitas linagliptin dalam kombinasi dengan sulfonilurea pada pasien dengan diabetes tipe-2. 6 Pasien yang menerima monoterapi sulfonilurea atau sulfonilurea plus agen anti-hipertensi tambahan oral sebagai ditandatangani untuk menerima penambahan linagliptin 5 mg atau plasebo, masing-masing diberikan sekali sehari. The linagliptin / sulfonilurea kelompok termasuk 158 pasien dievaluasi, dan plasebo / sulfonilurea kelompok termasuk 82 pasien dievaluasi. Dalam kombinasi dengan sulfonilurea, linagliptin memberikan peningkatan signifikan secara statistik dari baseline di tingkat HbA 1c, dibandingkan dengan plasebo dan sulfonilurea pada 18 minggu (berarti disesuaikan, -0.5% vs -0.1%, masing-masing; nilai P tidak disebutkan). Selain itu, linagliptin / sulfonilurea kombinasi menurunkan kadar glukosa plasma puasa sebesar 8,2 mg / dL dari awal, dibandingkan dengan penurunan dari 1,8 mg / dL dengan plasebo / sulfonilurea, perbedaan ini secara statistik tidak signifikan. 6 Add-on Terapi Kombinasi Dengan Metformin dan sulfonilurea sebuah Pemberian label untuk linagliptin juga mencakup data dari studi 24-minggu, acak, doubleblind, plasebo-terkontrol linagliptin dalam kombinasi dengan sulfonilurea dan metformin pada pasien dengan diabetes tipe-2. 6 yang paling umum digunakan sulfonilurea glimepiride, 31 %, glibenclamide, juga dikenal sebagai glyburide (Micronase, Pfizer), 26%, dan gliklazid (tidak tersedia di AS), 26%. Sebanyak 1.058 pasien yang menerima sulfonilurea dan metformin secara acak ditugaskan untuk pengobatan tambahan dengan linagliptin atau

plasebo. Kedua kelompok perlakuan terdiri dari 778 dan 262 pasien dievaluasi, masingmasing. Kombinasi sulfonilurea, metformin, dan linagliptin signifikan mengurangi HbA1c dari awal dibandingkan dengan sulfonilurea, metformin, dan plasebo pada 24 minggu (0,7% vs 0,1%, masing-masing; nilai P tidak disebutkan). Penambahan linagliptin ke sulfonilurea dan metformin juga secara signifikan menurunkan kadar glukosa plasma puasa dari baseline (4,6 mg / dL), dibandingkan dengan penambahan plasebo. (Sebesar 8,1 mg / dL, nilai P tidak lain)
6

Terapi penyelamatan yang diperlukan sebesar 5,8% dari kelompok linagliptin dan sebesar 13,0% dari kelompok plasebo. Perubahan berat badan dari awal tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan. 6 Go to:

KESELAMATAN KLINIS
Data keamanan Dini linagliptin disediakan oleh beberapa studi dosis-mulai. 10 , 13 - 17 Mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas linagliptin pada sukarelawan pria sehat, Httner dkk. menemukan bahwa linagliptin ditoleransi sampai dosis 600 mg. 16 Kejadian narkoba AE adalah serupa untuk linagliptin dan plasebo (30% vs 31%, masing-masing). Linagliptin (1, 2,5, 5, atau 10 mg) juga ditoleransi dalam suatu riset terhadap pria dengan diabetes tipe-2. 10 Dalam studi ini, tingkat AE lebih rendah untuk linagliptin daripada plasebo (54% vs 75% , masing-masing), dan tidak ada AE serius atau episode hipoglikemik terjadi pada kedua kelompok perlakuan. Demikian pula, dalam sebuah studi linagliptin (1-10 mg) pada pria Jepang yang sehat, ada AE dianggap narkoba, dan tidak ada episode hipoglikemia. 17 Keamanan klinis linagliptin telah dinilai lebih dari 4.000 pasien yang menderita diabetes tipe2. 6 Dalam uji coba terkontrol plasebo, nasopharyngitis adalah AE yang terjadi dalam setidaknya 5% dari pasien linagliptin (n = 2.566) dan lebih sering daripada pada pasien plasebo (n = 1.183) (5,8% vs 5,5%, masing-masing). AE lain yang dilaporkan dalam studi klinis linagliptin termasuk hipersensitivitas dan mialgia. Dalam linagliptin program ujicoba klinis, pankreatitis terjadi pada 8 dari 4.687 pasien yang menerima linagliptin dan tidak ada 1.183 pasien yang menerima plasebo. 6

Hipoglikemia
Hipoglikemia jarang terjadi selama pengobatan dengan linagliptin. Menurut label produk, kejadian - hipoglikemia adalah serupa untuk linagliptin dan plasebo bila linagliptin diberikan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan metformin atau pioglitazone dalam uji-terkontrol plasebo. 6 Dalam sebuah studi monoterapi dengan linagliptin (5 mg) pada pasien cukup dikendalikan dengan diabetes tipe-2, 0,6% dari kelompok linagliptin dan 0,3% dari kelompok plasebo mengalami kejadian hipoglikemik. 19 Dalam studi terkontrol plasebo lain linagliptin monoterapi (1, 5, atau 10 mg), tidak ada episode hipoglikemia dilaporkan pada pasien dengan diabetes tipe-2. 10 Dalam studi terapi kombinasi awal dengan linagliptin dan pioglitazone pada pasien dengan cukup terkontrol diabetes tipe-2, 1,2% dari kelompok pengobatan aktif hipoglikemia yang berpengalaman

dibandingkan dengan 0% dari kelompok plasebo. 23 Demikian pula, studi linagliptin, ketika ditambahkan ke metformin, melaporkan tidak ada kejadian hipoglikemik untuk linagliptin atau kelompok plasebo. 21

Berat Badan
DPP-4 inhibitor muncul memiliki efek netral pada berat. 21 , 23 Forst et al. dilaporkan berarti kehilangan berat badan sebesar 0,15, 0,57, dan 1,27 kg dengan linagliptin 1 mg, 5 mg, dan 10 mg, masing-masing. 21 Sebaliknya, dalam sebuah studi oleh Gomis dkk., terapi kombinasi dengan pioglitazone linagliptin dan menyebabkan kenaikan berat badan secara signifikan lebih besar 24 minggu pengobatan dibandingkan dengan plasebo ditambah pioglitazone (2,3 vs 1,2 kg, masing-masing; P = 0,01), namun perubahan dari baseline yang minimal. 23 Penurunan berat badan yang sama diamati untuk linagliptin / metformin dibandingkan dengan plasebo / metformin dalam studi 24-minggu. 6 Selanjutnya, tidak ada perbedaan signifikan dalam berat badan antara linagliptin ditambah sulfonilurea, dibandingkan dengan plasebo ditambah sulfonilurea dalam studi 18-minggu. 6

QT Interval Perpanjangan
Tidak ada perubahan signifikan dalam parameter elektrokardiografi diamati dalam studi klinis linagliptin. 17 , 21 - 23 Dalam acak, plasebo-terkontrol, double-blind, studi crossover periode empat, Ring et al. dievaluasi potensi linagliptin untuk memperpanjang interval QT pada dosis terapi dan supratherapeutic. 24 Sebanyak 44 pasien ditugaskan untuk menerima dosis tunggal linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 kali dosis yang dianjurkan), moksifloksasin (Avelox, Merck ) 400 mg, atau plasebo. Baik dosis 5 mg maupun 100-mg dosis linagliptin meningkatkan interval QT, dikoreksi untuk denyut jantung. Linagliptin ditahan dengan baik, dan tidak ada elektrokardiografi (EKG) perubahan klinis yang relevan atau perubahan yang relevan dalam parameter keamanan lainnya. Go to:

KONTRAINDIKASI
Linagliptin tidak boleh diresepkan untuk pasien dengan riwayat reaksi hipersensitivitas terhadap obat ini, seperti urtikaria, angioedema, atau hiperreaktivitas bronkus. 6 Go to:

DOSIS DAN ADMINISTRASI


Dosis yang dianjurkan adalah linagliptin 5 mg sekali sehari. 6 Tablet dapat diambil dengan atau tanpa makanan. 6 Tidak ada penyesuaian dosis diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal atau hati. 6 , 25 Dosis jadwal untuk tiga tersedia DPP-4 inhibitor disajikan pada Tabel 2 . 6 - 8

Tabel 2 Jadwal Dosis Perbandingan DPP-4 Inhibitor Go to:

INTERAKSI OBAT
Kemanjuran linagliptin dapat dikurangi bila obat ini dipakai bersamaan dengan kuat CYP3A4 atau P-glikoprotein induser (misalnya, rifampisin). Oleh karena itu, penggunaan pengobatan alternatif sangat dianjurkan. 6 Sulfonylureas harus digunakan dengan hati-hati selama pengobatan dengan linagliptin. 26 Karakteristik farmakokinetik linagliptin tidak diubah dengan pemberian simvastatin (Zocor, Merck), digoxin (Lanoxin, Glaxo SmithKline-), glyburide, warfarin (Coumadin), metformin, atau pioglitazone. 27 - 32 Go to:

BIAYA
Harga grosir rata-rata (AWP) dari linagliptin adalah $ 8,12 per tablet, sehingga perkiraan biaya pasokan 30-hari adalah $ 243,60. AWP dari pasokan 30-hari sitagliptin atau saxagliptin adalah mirip dengan linagliptin. 33 Go to:

P & T KOMITE PERTIMBANGAN


Linagliptin adalah DPP-4 inhibitor terbaru yang akan disetujui untuk pengobatan diabetes tipe-2. Ini memberikan penghambatan berkepanjangan DPP-4 enzim (lebih dari 80% pada 24 jam setelah dosis). 10 Namun, efek klinis penghambatan berkepanjangan tersebut tidak diketahui. Linagliptin dikaitkan dengan hanya pengurangan moderat dalam HbA1c (sebesar 0,4% dan 0,69% dalam studi klinis penting) 6 , 19 dan lebih cocok sebagai add-on terapi kombinasi daripada sebagai pengobatan agen tunggal. The HbA1c pengurangan mencatat dengan linagliptin monoterapi yang serupa dengan yang diamati dengan saxagliptin dan sitagliptin. 7 ,
8

Tidak seperti saxagliptin dan sitagliptin, linagliptin tidak memerlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal. Selain itu, penyesuaian dosis dengan linagliptin dan saxagliptin tidak diperlukan pada gangguan hati, tetapi mereka diperlukan untuk sitagliptin. Karena dosis linagliptin tidak perlu disesuaikan pada pasien dengan disfungsi ginjal atau hati, hanya satu kekuatan dosis diperlukan dalam pengaturan perawatan kesehatan. Secara teoritis, ini harus menghasilkan kesalahan pengobatan lebih sedikit, yang dinyatakan bisa terjadi ketika obat tersedia dalam beberapa kekuatan yang berbeda.

Potensi linagliptin untuk interaksi obat-obat dengan CYP3A4 kuat dan induser P-glikoprotein dapat membatasi penggunaan klinis. Pelabelan produk saat ini, bagaimanapun, tidak termasuk rekomendasi untuk menyesuaikan dosis ketika linagliptin diambil dengan CYP3A4 kuat atau induser P-glikoprotein. 6 Seperti DPP-4 inhibitor lainnya, linagliptin adalah obat Kehamilan Kategori B, dan itu harus digunakan selama kehamilan hanya jika jelas diperlukan. Keamanan dan efektivitas linagliptin belum didirikan pada pasien usia 18 tahun dan lebih muda. 6 Keamanan jangka panjang saat ini tersedia DPP-4 inhibitor belum ditentukan. Go to:

KESIMPULAN
Diabetes dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan, dan beberapa pasien mungkin tidak dapat mencapai kontrol glikemik meskipun diet yang tepat dan olahraga. Linagliptin, baru DPP-4 inhibitor, menawarkan pilihan lain untuk pengobatan cukup dikendalikan diabetes tipe-2 pada pasien yang sudah menerima metformin atau sulfonilurea. Linagliptin menurunkan HbA 1c nilai sebesar 0,4% menjadi 0,7% sebagai monoterapi atau kombinasi dengan metformin, sulfonilurea, atau pioglitazone. Penurunan ini mirip dengan pengurangan diamati dengan sitagliptin dan saxagliptin. Penurunan HbA1c dicapai dengan linagliptin, bagaimanapun, adalah kurang dari yang dicapai dengan metformin, sulfonilurea, atau pioglitazone. Penyesuaian dosis untuk gangguan ginjal atau hati yang tidak perlu dengan linagliptin. Selain itu, linagliptin memiliki waktu paruh yang panjang (di atas 100 jam), yang menghasilkan DPP-4 24 jam profil penghambatan. Hipoglikemia jarang berkembang pada pasien dengan diabetes tipe-2 selama pengobatan dengan linagliptin, dan obat memiliki efek netral pada berat. Tidak ada interaksi obat yang signifikan secara klinis diamati ketika linagliptin itu dipakai bersamaan dengan warfarin, digoksin, atau simvastatin. Uji klinis tambahan diperlukan untuk lebih menggambarkan profil klinis linagliptin dalam terapi kombinasi. Obat ini dapat menjadi pilihan yang tepat, namun, pada pasien yang sedang dirawat dengan metformin atau sulfonilurea, pada mereka yang membutuhkan kontrol glikemik, atau mereka yang menginginkan agen berat netral. Linagliptin juga dapat digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati.

REFERENSI
. 1, 2011 National Diabetes Fact Sheet Tersedia di: www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet11.htm . Diakses 2 Juli 2011. . 2 Kim S. Beban rawat inap terutama karena diabetes yang tidak terkontrol: Implikasi pelayanan kesehatan dasar yang tidak memadai di Amerika Serikat Diabetes Care 2007; 30 :1281-1282 [... PubMed ] . 3 Ringkasan Eksekutif: Standar perawatan medis pada diabetes, Diabetes Care 2011 2011; 34 (Suppl 1):.. S11-S61 [. PMC artikel bebas ] [ PubMed ] 4. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Kontrol glikemik dengan diet, sulfonilurea, metformin, atau insulin pada pasien dengan diabetes tipe-2 mellitus: Persyaratan Progresif untuk beberapa terapi (UKPDS 49) JAMA 1999; 281 :2005-2012 [.. PubMed ] 5. FDA FDA menyetujui pengobatan baru untuk diabetes tipe-2. 2 Mei 2011. Tersedia di: www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm253501.htm . Diakses 15 Agustus 2011. . 6 Tradjenta (linagliptin), memasukkan paket Ridgefield, Conn:. Boehringer Ingelheim, Juli, 2011. Tersedia di: http://bidocs.boehringer-ingelheim.com . Diakses 1 Juli 2011. . 7 ONGLYZA (saxagliptin), memasukkan paket Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, Feb 2011.. Tersedia di: http://pack-ageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza.pdf . Diakses 31 Mei 2011. Januvia 8 (sitagliptin), memasukkan paket Whitehouse Station, NJ: Merck, April, 2011... Tersedia di: www.merck.com / produk / usa / pi_circulars / j / Januvia / januvia_pi.pdf . Diakses 31 Mei 2011. Gerich J. DPP-4 inhibitor 9:.?.. Apa mungkin differentiators klinis Diabetes Res Clin Pract 2010; 90 :131-140 [ PubMed ] 10. Heise T, Graefe-Mody Uni Eropa, Huttner S, et al. Farmakokinetik, farmakodinamik dan tolerabilitas dosis oral beberapa dari linagliptin, sebuah dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, pada pasien diabetes tipe-2 laki-laki Diabetes Obesitas Metab 2009;... 11 :786-794 [ PubMed ] 11. Thomas L, M Eckhardt, Langkopf E, et al. (BI 1356), novel berbasis xanthine dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, memiliki potensi unggul dan durasi yang lebih lama dibandingkan dengan tindakan dipeptidyl peptidase-4 inhibitor lainnya J Pharmacol Exp Ther 2008;... 325 :175-182 [ PubMed ] 12. Deacon CF, Holst JJ. . Exp Opin linagliptin, yang berbasis xanthine dipeptidyl peptidase4 inhibitor dengan profil yang tidak biasa untuk pengobatan diabetes tipe-2 Invest Obat 2010;. 19 :133-140 [. PubMed ] 13. Retlich S, Duval V, Ring A, et al. . Farmakokinetik dan farmakodinamik meningkatnya dosis tunggal intravena (0,5 mg-10 mg) dan penentuan bioavailabilitas mutlak dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin (BI 1356) pada subjek pria sehat Clin Pharmacokinet 2010;.. 49 :829-840 [ PubMed ] 14. Blech S, Ludwig-Schwellinger E, Grafe-Mody Uni Eropa, et al. Metabolisme dan disposisi oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, pada manusia Obat Metab dispos 2010;.. 38 :667-678 [. PubMed ] 15. Retlich R, Duval V, Graefe-Mody U, et al. Dampak disposisi obat target dimediasi pada farmakokinetik linagliptin dan DPP-4 penghambatan dalam tipe-2 pasien diabetes J Clin Pharmacol 2010;.. 50 :873-885 [. PubMed ] 16. Httner S, Graefe-Mody Uni Eropa, Withopf B, et al. Keamanan, ditahan, farmakokinetik, dan farmakodinamik dari dosis oral tunggal B1 1356, penghambat dipeptidyl peptidase 4, pada sukarelawan pria sehat J Clin Pharmacol 2008;... :1171-48 1178 [ PubMed ] 17. Sarashina A, Sesoko S, M Nakashima, et al. Linagliptin, sebuah dipeptidyl peptidase-4 inhibitor dalam pengembangan untuk pengobatan diabetes mellitus tipe-2: Sebuah fase I,

acak, double-blind, plasebo-terkontrol dosis meningkat tunggal dan ganda pada subyek dewasa yang sehat laki-laki Jepang Clin Ther.. 2010; 32 :1188-1204 [. PubMed ] 18. Fura A, A Khanna, Vyas V, et al. Farmakokinetik dari dipeptidyl peptidase 4 inhibitor saxagliptin pada tikus, anjing, dan monyet dan proyeksi klinis Obat Metab dispos 2009;... :1164-37 1171 [ PubMed ] 19. Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Pengaruh linagliptin monoterapi pada kontrol glikemik dan tanda fungsi beta-sel pada pasien dengan diabetes yang tidak cukup terkontrol tipe-2:... Sebuah uji coba terkontrol secara acak Diabetes Obesitas Metab 2011; 13 :258-267 [ PubMed ] 20. Rendell M, Chrysant SG. Review dari keamanan dan kemanjuran linagliptin sebagai addon terapi metformin pada pasien dengan diabetes tipe-2: A, double-blind, placebo-controlled secara acak Pascasarjana Med 2011; 123 :183-186 [... PubMed ] 21. Forst T, Uhlig-Laske B, Ring A, et al. Linagliptin (BI 1256), ampuh dan selektif DPP-4 inhibitor, aman dan manjur dalam kombinasi dengan metformin pada pasien dengan diabetes yang tidak cukup terkontrol tipe-2 Diabetes Med 2010;... :1409-27 1419 [ PubMed ] 22. Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I, et al. Keamanan dan kemanjuran linagliptin sebagai add-on terapi metformin pada pasien dengan diabetes tipe-2:... Sebuah Obesitas Metab Diabetes acak, double-blind, placebo-controlled 2011; 13 :65-74 [ PubMed ] 23. Gomis R, Espadero RM, Jones R, et al. Efikasi dan keamanan terapi kombinasi awal dengan linagliptin dan pioglitazone pada pasien dengan diabetes yang tidak cukup terkontrol tipe-2:... Sebuah Diabetes acak, double-blind, placebo-controlled Obesitas Metab 2011; 13 :653-661 [ PubMed ] 24. Cincin A, Port A, Graefe-Mody Uni Eropa, et al. DPP-4 inhibitor linagliptin tidak memperpanjang interval QT pada dosis terapi dan supratherapeutic Br J Clin Pharmacol 2011;.. 72 :39-50 [. PMC artikel bebas ] [ PubMed ] 25 Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, et al.. Pengaruh gangguan ginjal terhadap farmakokinetika yang dipeptidyl Diabetes peptidase-4 inhibitor linagliptin Obesitas Metab 2011;.. 13 (10) :939-946 [. PubMed ] Interaksi obat antara 26 glipizide XL dan linagliptin Tersedia di:.. www.drugs.com/druginteractions/glipizide-xl-with-linagliptin-1179-3473-3322-0.html . Diakses 12 Oktober 2011. 27 Graefe-Mody U, Rose P, Ring A, et al.. Penilaian interaksi farmakokinetik antara novel DPP-4 inhibitor linagliptin dan sulfonilurea, glyburide, pada subyek sehat Obat Metab Pharmacokinet 2011;... 26 :123-129 [ PubMed ] 28. Scheen AJ. Dipeptidylpeptidase-4 inhibitor (gliptins):... Fokus pada interaksi obat-obat Clin Pharmacokinet 2010; 49 :573-588 [ PubMed ] Graefe-Mody EU 29., Padula S, Ring A, et al. Evaluasi potensi interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik mapan antara linagliptin DPP-4 inhibitor dan metformin pada subyek sehat Curr Med Res Opin 2009;... :1963-25 1972 [ PubMed ] Graefe-Mody Uni Eropa, Merek T, Ring 30. A, et al. Pengaruh linagliptin pada farmakokinetik dan farmakodinamik warfarin pada sukarelawan sehat Int J Clin Pharmacol Ther 2011;.. 49 :300-310 [. PubMed ] 31. Friedrich C, Ring A, Merek T, et al. . Evaluasi interaksi farmakokinetik setelah dosis oral berganda linagliptin dan digoxin pada sukarelawan sehat Eur J Obat Metab Pharmacokinet 2011;. 36 :17-24 [. PubMed ] 32 Graefe-Mody U, Huettner S, Sthle H, et al.. Pengaruh linagliptin (BI 1356) terhadap farmakokinetika steady-state simvastatin Int J Clin Pharmacol Ther 2010;.. 48 :367-374 [. PubMed ] 33 Buku Merah Online melalui Micromedex.. Tersedia di: www.thomsonhc.com dan www.redbook.com . Diakses 2 Juli 2011.