Anda di halaman 1dari 2

Reseptor pertama yang diidentifikasi sebagai toll-like receptor adalah TLR4, seperti TLR1, meski pertama ditemukan pada

tahun 1994, namun diklasifikasikan sebagai TLR oleh Rock dkk setelah dideskripsikan oleh Charles Janeway, Ruslan Medzhitov, dan Paula Preston sebagai hTLR (human TLR) tahun 1997, satu tahun setelah Bautler dkk menunjukkan TLR4 mengenali LPS. Sejak itu telah banyak ditemukan fungsi TLR4 dalam sistem imun manusia dan banyak oula yang belum berhasil ditemukan. Ulasan ini terfokus pada peran TLR4, di antara jenis lain dalam kelompok TLR, untuk partisipasinya mengenali bakteri Gram negatif. Hal ini cukup penting mengingat bakteri gram negatif merupakan salah satu penyebab yang sering dari kejadian sepsis dengan angka mortalitas yang tinggi. Hampir 40% pasien sepsis berat terbukti disebabkan oleh bakteri gram negatif sementara bakteri gram positif menjadi penyebab dari 31% kasus sepsis. Peran dari TLR4 pada sepsis telah teruji dari beberapa penelitian, menunjukkan mencit dengan mutasi pada gen TLR4 mengalami resistensi tinggi terhadap LPS-induced sepsis namun juga memiliki kerentanan hebat pada infeksi gram negatif. Peran LPS & TLR4 dalam pelepasan sinyal dan regulasinya LPS merupakan konstituen utama dari membran sel bakteri gram negatif. Terdiri dari 3 bagian, lipid A, inti oligosakarida, dan antigen O polisakarida. LPS menyebabkan terlepasnya sitokin-sitokin tertentu dari sel imun inang, seperti TNF-alfa, IL-6, dan IL1B. LPS diidentifikasi sebagai faktor penyebab pada banyak kasus sepsis dan shock sepsis LPS mempunyai peran besar dalam pengenalan bakteri Gram negatif. Pertama-tama, LPS dipindahkan ke permukaan sel imun inang oleh protein plasma bernama LBP, yang terikat pada CD14. CD14 melepaskan LPS pada kompleks MD2/TLR4. Kemudian LPS terikat dengan MD2 yang menempel di TLR4. Setelah LPS-MD2/TLR4 terbentuk, terjadi dimerisasi TLR4 mengakibatkan aktivasi TLR4. TLR4 intraseluler (TIR : Toll/IL-1 receptor) mengalami hubungan dengan molekul sinyal yang ditransmisi seperti MyD88, TIRAP (TIR-domain-containing Adaptor Protein), TRIF (TIR domaincontaining adaptor inducing IFN-B) dan TRAM (TRIF-Related Adaptor Molecule). Sinyal-sinyal tersebut mengikuti 2 jalur yang berbeda menuju sitoplasma hingga mencapai nukleus. Jalur pertama adalah bergantung TIRA-MyD88 (yang dipergunakan oleh semua TLRs kecuali TLR3) dan aktivasi NFkB dan MAPKs (ERK-1/2, JNK, P38) menyebabkan terlepasnya beberapa sitokin dan molekul-molekul inflamasi (IL-6, TNF-alfa, IL-8, IL-12, dll), sedangkan yang kedua adalah MyD88 independent (menggunakan TRAM-TRIF dan digunakan oleh TLR-3, TLR-4, TLR-7 & TLR-9) dan aktivasi IRF-3 (IFN Response Factor-3) menyebabkan produksi IFNs tipe I. Penelitian terakhir menunjukkan sitokin Th2, seperti IL-4, juga diproduksi akibat dari aktivasi TLR4 oleh LPS. Namun produksi IL4 tidak secepat sitokin Th1. Tampaknya perlu kedua jalur, MyD88 dependant dan MyD88 independent di waktu yang sama, dibandingkan sitokin Th1 yang hanya memerlukan salah satunya untuk bisa diproduksi. Ligan endogen TLR4 Gagasan membedakan antara inti dan bukan inti selalu menjadi hal dasar dalam imunologi, yang maknanya sistem imun hanya dapat teraktivasi oleh molekul eksogen sedangkan di sisi lain, molekul endogen tidak mampu memicu terjadinya ktivasi. Namun hal ini tidak dapat menerangkan semua respon imun dan homeostasis imun pada kondisi tertentu. Maka kemudian dihipotesakan bahwa beberapa molekul endogen tertentu juga berinteraksi dengan sistem imun dan faktanya mereka juga dapat mengaktivasi. Jadi tahun 1994 Matzinger mengusulkan danger model dimana sistem imun tidak terstimulasi oleh bukan inti tapi oleh danger signals tertentu sehingga memperkenalkan istilah DAMP.

DAMP (Danger Associated Molecular Patterns) merupakan sinyal yang mampu mengaktifkan sistem imun inang. Kelompok molekul ini termasuk alarmins, yang merupakan danger signal dari sel-sel yang rusak, dan PAMPs yang merupakan molekul eksogen yang dapat dikenali sistem imun. Mengingat TLR dapat diaktivasi oleh DAMPs endogen, hal ini memungkinkan bahwa molekulmolekul tersebut, diantara molekul lainnya, mempunyai peran dalam kejadian sepsis. HMGB-1 adalah protein intraseluler yang dilepaskan di ekstraseluler setelah sel mati atau rusak namun tidak setelah terjadi apoptosis. Selanjutnya, molekul ini juga dilepaskan oleh sel imunokompeten. Telah disebutkan bahwa efekdari HMGB-1 pada kerusakan, kondisi peradangan dan sepsis diinduksi dari interaksinya dengan TLR-2, TLR4 atau keduanya. Sinyal melalui TLR2 dan 4 memperbesar respon inflamasi dengan induksi produksi sitokin dan menyebabkan kerusakan organ yang semakin berat. Peran potensial HMGB-1 pada patogenesis sepsis didukung dengan adanya penelitian yang menunjukkan bahwa mutasi gen HMGB-1 berhubungan dengan menurunnya angka survival rate pasien sepsis. Meskipun HMGB-1 selalu ada pada kondisi sepsis, kadarnya dalam plasma tidak selalu berhubungan dengan makna klinis yang ditimbulkan maupun kemampuan survivalnya. TLR4 merupakan bagian dari lingkaran setan yang mendesak respon inflamasi dalam mengenali DAMP, MIP2, dan netrofil elastase juga merupakan komponen dari lingkaran setan tersebut. Intinya, selama sepsis netrofil tertarik ke paru-paru dan liver oleh kemokin tertentu, dimana mereka mensekresi elastase. Netrofil elastase menyebabkan kerusakan jaringan tapi selain itu, netrofil elastase berikatan dengan TLR4 dan ikut serta dalam aktivasi, yang mengarah pada meningkatnya inflamasi melalui produksi kemokin. Inilah yang kemudian menutup lingkaran setan. Hal ini menunjukkan salah satu mekanisme dari kerusakan jaringan dan MODS (Multi Organ Dysfunction Syndrome) pada sepsis. Tampaknya juga terdapat interaksi antara TLR-4 dan sistem komplemen. Beberapa sitokin yang diproduksi melalui aktivasi TLR menyebabkan regulasi meningkat pada ekspresi c5aR dan C3aR, semen tara komponen c5a dari sistem komplemen justru menyebabkan regulasi menurun pada respon TLR-4 mediated. Prospek klinis Melihat TLR4 sebagai penunjuk komponen yang sangat penting dalam patogenesis sepsis gram negatif, maka hal ini cukup bermakna untuk mempergunakannya dalam pertimbangan diagnosis dan atau prognosis dari sepsis. Sayangnya penelitian terbaru mengalami data yang tidak sesuai. Beberapa penelitian ada yang menyebutkan ekspresi TLR4 mengalami peningkatan pada sepsis, sementara penelitian lain menyebutkan ekspresi TLR4 tidak mengalami perbedaan antara yang sehat dan pasien sepsis. Selama ekspresi CD14, kebanyakan peneliti setuju bahwa CD14 mengalami peningkatan pada sepsis. Beberapa peneliti berpendapat bahwa yang meningkat adalah CD14 yang cair, sedangkan membran CD14 mengalami penurunan. Keberfungsian TLR4/CD14 selama sepsis menjadi penanda yang manarik, beberapa penelitian menunjukkan bahwa selama ekspresi TLR4/CD14 meningkat pada pasien sepsis, penurunan kadar molekul-molekul ini menandakan makna klinis . Begitu pula dengan kadar ekspresi gen dari reseptor TLR pada monosit menunjukkan korelasi dengan kondisi sepsis. Ekspresi terendah terjadi pada shock sepsis, diikuti dengan sepsis berat. Artinya, ekspresi protein TLR dapat dihubungkan dengan tingkat keparahan sepsis. Kemudian, tampaknya pasien sepsis dengan kadar TLR4/CD14 rendah dapat dikhawatirkan terjadinya kematian akibat sepsis. Dari seluruh penjelasan tersebut, kadar ekspresi TLR4/CD14 dapat memberikan prognosis dan atau diagnosis sepsis, setelah efek mekanisme patogenesis pada sepsis dijelaskan.