Sulfas e Quinolonas

Integrantes: Guilherme Paulo Torresini Isabella Bacil Ferreira Karine Bahri de Oliveira Penna Kelly Benikes Ferreira Luiz Felipe Abdalla Marlia Couto Ricardo Eiras Junior Rodrigo Braga

Viviane Meyer

Sumrio
Sulfas 1. Introduo --------------------------------------------------------- pg.3 2. Histria das sulfas ----------------------------------------------- pg.3 3. Mecanismo de ao das sulfas e trimetropim -------------- pg.4 4. Mecanismo de resistncia -------------------------------------- pg.5 5. Espectro de ao ------------------------------------------------ pg.6 6. Farmacocintica -------------------------------------------------- pg.7 6.1. Absoro -------------------------------------------------------- pg.7 6.2. Distribuio ----------------------------------------------------- pg.7 6.3. Excreo e metabolismo ------------------------------------- pg.7 7. Propriedades farmacolgicas das sulfas individuais ------ pg.8

Sulfonas ------------------------------------------------------ pg.13

8. Efeitos Adversos ------------------------------------------------ pg.14 9. Interaes medicamentosas --------------------------------- pg.15

Quinolonas 1. Introduo e Histria das quinolonas ---------------------- pg.17 2. Mecanismo de ao ------------------------------------------- pg.18

3. Mecanismo de resistncia ------------------------------------ pg.19 4. Espectro de ao ----------------------------------------------- pg.22 5. Farmacocintica ------------------------------------------------ pg.22 5.1. Absoro e metabolismo ----------------------------------- pg.22 5.2. Distribuio --------------------------------------------------- pg.23 5.3. Excreo ------------------------------------------------------ pg.23 6. Indicaes teraputicas -------------------------------------- pg.24 7. Efeitos Adversos ----------------------------------------------- pg.26 8. Interaes medicamentosas -------------------------------- pg.27 Bibliografia --------------------------------------------------------- pg.30

Sulfas

1. Introduo
O termo sulfa, ou sulfonamida, refere-se a substncias derivadas da para-aminobenzenossulfonamida (sulfanilamida). Todos os requisitos bsicos para a ao antimicrobiana esto presentas na prpria sulfanilamida, de modo que as variaes qumicas, fsicas, farmacolgicas e antimicrobianas entre os seus derivados se devem ligao de substituintes ao seu grupo amido ou amino.

2. Histria das Sulfas

As sulfonamidas foram os primeiros quimioterpicos sistmicos eficazes utilizados na preveno e cura de infeces bacterianas em seres humanos. Em 1932, pesquisas de corantes azo contendo um grupo sulfonamida pela Bayer (membro do conglomerado I.G. Farbenindustrie) levou criao de uma patente alem para Klarer e Mietzch sobre vrias substncias, inclusive o Prontosil, ou sulfamidocrisoidina. Em 1935, Dogmak, diretor da I.G., publicou estudos sobre o uso da substncia no tratamento de camundongos com infeces estreptoccicas e outras infeces, revelando, deste modo, seu valor quimiotraico. Esta descoberta lhe valeu, em 1938, o Prmio Nobel de Medicina. Ainda no fim de 1935, pesquisadores do Instituto Pasteur descobriram que o Prontosil era na verdade uma pr-droga, sendo a sulfanilamida, uma substncia mais simples e incolor, seu metablito ativo. Avanos na utilidade clnica do Prontosil e sulfanilamida foram feitos por Colebrook e Kenny, em 1936, que descreveram seu uso na sepse puerperal, bem como por Buttle & co, no mesmo ano, que descreveram seu uso em infeces meningocccicas. Tentativas de descobrir derivados mais potentes da substncia levaram ao surgimento da sulfapiridina em 1938, a primeira droga a ser efetiva no tratamento das pneumonias pneumoccicas e com maior espectro antimicrobiano para a poca. Depois vieram a sulfatiazolina e a sulfadiazina que reduziram a cianose e os vmitos causados pelas sulfas mais antigas. O advento da penicilina e outros antibiticos, bem como o desenvolvimento de resistncia por vrias bactrias s sulfonamidas levou a uma grande reduo no seu uso. No entanto, no fim da dcada de 1970, a introduo da combinao sulfametoxasoltrimetoprim levou a um retorno de um maior uso deste medicamento.

3. Mecanismo de ao das sulfonamidas e trimetroprima

As sulfonamidas e a trimetoprima so agentes antibacterianos que atuam sobre o metabolismo celular. Esses quimioterpicos inibem competitivamente diferentes enzimas envolvidas nos dois passos da biossntese do cido flico. Produtos da via de sntese de cido flico funcionam como coenzimas para as reaes de transferncia de um carbono, essenciais sntese de purinas e, assim, sntese de DNA. O cido flico constitudo por trs componentes estruturais que incluem cido p-aminobenzico (PABA), pteridina e glutamato. As sulfonamidas so anlogos estruturais e antagonistas competitivos do PABA, impedindo sua utilizao normal pelas bactrias no primeiro passo na sntese de folato, em que ocorre incorporao de PABA pteridina pela enzima diidropterico sintetase para a formao de cido diidropterico, precursor imediato do cido flico. Os microrganismos sensveis s sulfonamidas so aqueles que precisam sintetizar seu prprio cido flico. Portanto as bactrias capazes de utilizar folato pr formado e as clulas de mamferos, incapazes de sintetizar cido flico, necessitando de suprimento exgeno da vitamina pr-formada, no so afetados. As sulfonamidas, em geral, exercem apenas efeito bacteriosttico, inibindo o crescimento bacteriano, sendo os mecanismos de defesa celular e humoral do hospedeiro indispensveis erradicao final da infeco. O trimetoprim um anlogo estrutural da pteridina e um poderoso inibidor competitivo seletivo da diidrofolato redutase microbiana, enzima responsvel pela converso de diidrofolato em tetraidrofolato, necessrio para as reaes de transferncia de um carbono.

A trimetoprima cerca de 50000 vezes menos eficiente na inibio da enzima de mamferos. A administrao simultnea de sulfonamida e trimetoprim induz bloqueios seqenciais na via de sntese do tetraidrofolato do microrganismo a partir de molculas precursoras, produzindo efeitos antimicrobianos sinrgicos. Isso pode resultar em efeito bactericida.

4. Mecanismos de resistncia
Algumas bactrias no possuem as enzimas necessrias para a sntese de folato a partir do PABA, utilizando fontes externas de folato. Deste modo, no so sensveis s sulfonamidas, o que chamado de resistncia intrnseca. As bactrias que so sensveis podem adquirir resistncia a partir de mutaes de genes residentes ou aquisio de novos genes, que so disseminados atravs de plasmdios. Em geral, essa resistncia costuma ser persistente e irreversvel e no envolve resistncia a frmacos de outras classes. As mutaes podem levar resistncia por induzir a produo de uma enzima da sntese do cido flico (diidropteroato sintase) com menor afinidade pelas sulfonamidas, reduzir a permeabilidade das bactrias entrada do frmaco, induzir uma via metablica alternativa para a sntese de folato, aumentar a produo de um antagonista do frmaco, ou aumentar a produo de PABA. Alguns estafilococos resistentes podem sintetizar uma quantidade 70 vezes maior de PABA, porm a produo aumentada de PABA no um achado freqente nas bactrias resistentes. O principal mecanismo de resistncia s sulfas, assim como trimetoprima, a aquisio de genes codificados em plasmdios, que produzem uma enzima menos sensvel ao frmaco. No caso de resistncia s sulfas, a enzima a diidropteroato sintase com baixa

afinidade pelas sulfonamidas, que inibida menos rapidamente por estes frmacos.

5. Espectro de ao
As sulfonamidas constituem a primeira classe de substncias com atividade contra bactrias gram-positivas e gram-negativas introduzida na teraputica humana. Todas apresentam espectro antimicrobiano semelhante, agindo sobre microrganismos bacterianos, fungos e protozorios. Ao incio de seu emprego na clnica, as sulfas mostravam atividade sobre ampla gama de bactrias incluindo estreptococos, estafilococos, neisserias, hemofilos, brucelas, vibries, pasteurelas, salmonelas, shigelas e outras enterobacterias, actinomicetos, clamdias. Entretanto, esse espectro de ao sofreu influncia da resistncia bacteriana adquirida, de modo que bactrias como Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis e Salmonella typhi no respondem mais a essa terapia. Em relao aos agentes infecciosos no-bacterianos, as sulfas revelam ao teraputica contra Paracoccidioides brasiliensis, Toxoplasma gondii, Isospora belli, Nocardia e Pneumocystis jiroveci. Sua ao especialmente notvel quando associada com pirimetamina ou trimetoprima.

6. Farmacocintica
6.1. Absoro As sulfonamidas sofrem absoro de 70 a 100% aps administrao oral, atingindo nveis plasmticos mximos em 2 a 6 horas e podem ser detectadas na urina 30 minutos aps sua ingesto. O intestino

delgado o principal local de absoro, porm parte do frmaco absorvida no estmago.

6.2. Distribuio Esses frmacos ligam-se em graus variveis s protenas plasmticas, especialmente a albumina e distribuem-se por todos os tecidos do corpo, penetrando facilmente nos lquidos pleural, peritonial, sinovial, ocular e outros lquidos corporais semelhantes, estando na forma ativa no-ligada, j que o contedo de protenas desses lquidos habitualmente baixo. Aps administrao sistmica de doses adequadas, atingem concentraes no lquido cefalorraquidiano que podem ser eficazes contra infeces nas meninges. No entanto, so raramente utilizadas para esse fim devido ao aparecimento de microorganismos resistentes as sulfonamidas. Atravessam rapidamente a placenta, alcanando a circulao fetal podendo causar efeitos antibacterianos e txicos, devendo seu uso durante a gravidez ser reservado apenas para situaes definidas de grande benefcio.

6.3. Metabolismo e excreo O metabolismo heptico, gerando a sulfonamida N4- acetilada que o principal metablito. A acetilao no vantajosa j que os produtos metablicos carecem de atividade antimicrobiana mas persistem com a potencialidade txica. A eliminao das sulfonamidas do organismo se d em parte na forma de frmaco inalterado e em parte como produtos metablicos. A maior

parte excretada na urina, de modo que a meia-vida desses frmacos depende da funo renal. Na urina cida, as sulfonamidas mais antigas so insolveis e podem precipitar, produzindo depsitos cristalinos passveis de causar obstruo urinria. Pequenas quantidades so eliminadas na bile, sofrendo reabsoro intestinal e podem ser encontradas no leite materno.

7. Propriedades farmacolgicas das sulfonamidas individuais

As sulfonamidas so classificadas em 4 grupos, com base na velocidade de absoro e excreo: Agentes absorvidos e excretados rapidamente : sulfissoxazol, sulfametoxazol e sulfadiazina. Agentes pouco absorvidos via oral e, por conseguinte, ativos na luz intestinal: sulfassalazina. Sulfonamidas utilizadas principalmente para a aplicao tpica: sulfacetamida, mafenida e sulfadiazina de prata. Sulfonamidas de ao longa, que sofrem absoro rpida mas so excretadas lentamente: sulfadoxina.

Sulfonamidas de absoro e eliminao rpidas Sulfissoxazol Possui excelente atividade antibacteriana, elevada solubilidade, eliminando grande parte da toxicidade renal e diminuindo o risco de hematria e cristalria. Liga-se extensamente a protenas plasmticas. As concentraes urinrias do frmaco ultrapassam acentuadamente

as do sangue e podem ser bactericidas. O sulfissoxazol diolamina disponvel para uso ocular tpico. O acetil sulfissoxazol no tem sabor e portanto preferido para uso oral em crianas. Em combinao com a fenazopiridina, so anti-spticos das vias urinarias e analgsico. A urina torna-se vermelha alaranjada devido a essa combinao. No comercializado no Brasil. Sulfametoxazol Apresenta taxas de absoro entrica e excreo urinrias mais lentas que o sulfissoxazol. Atinge nveis sricos em duas horas, os quais so mantidos por 12 horas. Difunde-se adequadamente por todo o organismo, alcanando nveis teraputicos na bile e no lquor. Deve-se tomar precaues para evitar a ocorrncia de cristalria j que h elevada percentagem da forma acetilada e relativamente insolvel na urina. a sulfonamida mais utilizada em associao com o trimetoprim. Essa combinacao chamada de cotrimoxazol e resulta em um efeito sinrgico desses dois frmacos, sendo capaz de agir contra microrganismos resistentes aos componentes isoladamente e por isso sua associao substituiu com vantagem o emprego das sulfamidas isoladas nas infeces bacterianas. Portanto, a introduo dessa combinacao constitui um importante progresso no desenvolvimento de antimicrobianos clinicamente eficazes. Aps administrao de uma dose oral da combinao, o trimetoprim absorvido mais rapidamente, atingindo concentraes mximas em cerca de 2 horas enquanto o sulfametoxazol somente aps 4 horas. A meia-vida srica das drogas de cerca de 12 horas. A associao contm a proporo de uma parte de trimetoprim para cinco partes da sulfa.

Ambas so eliminadas por via renal, por filtrao glomerular e a maior parte do sulfametoxazol eliminada sob a forma de metablico inativo. Ambos atingem concentrao no lquor, com o sulfametoxazol alcanando nveis correspondentes a 20% a 60% da concentrao sangnea e o trimetoprim 15% a 20%, variando com a dose usada. Cerca de 40% do trimetoprim ligam-se a protenas plasmticas, enquanto que para o sulfametoxazol esse valor de 65%. O cotrimoxazol utilizado em diversos quadros infecciosos, especialmente nas infeces urinrias e prostatites, por sua ao sobre a E.coli e elevada concentrao nas vias urinrias e prstata. Tambm indicado para infeces brnquicas agudas e agudizadas, por sua atividade sobre o Haemophilus influenzae e pneumococos, e como droga alternativa para o tratamento da febre tifide (ceftriaxona ou fluoroquinolonas so preferidos) e da shigelose. o medicamento de escolha para o tratamento e profilaxia das infeces pelo Pneumocystis jiroveci. O cotrimoxazol tambm eficaz para profilaxia primaria da toxoplasmose cerebral em pacientes com AIDS, para tratamento de meningites por meningococo, pneumococo, brucela e listeria. Outras indicaes teraputicas para o cotrimoxazol constituem a paracoccidioidomicose, infeces causadas por Nocardia, brucelose, doena de Whipple, infeco por Stenotrophomonas maltophilia, parasitos intestinais Cyclospora e Isospora, ganulomatose de Wegener, cancro mole, linfogranuloma venero, donovanose, melioidose, infeces por Ca-MRSA, endocardite bacteriana causada pela Burkholderia (Pseudomonas) cepacia.

Sulfadiazina Administrada via oral, sofre rpida absoro pelo trato gastrointestinal, com obteno de concentraes sanguneas mximas aps 3 a 6

horas. Sua absoro facilitada em pH alcalino e quase completa quando administrada junto a substncias alcalinas como bicarbonato de sdio. Cerca de 55% ligam-se a protenas plasmticas. Distruibui-se em todos os lquidos e tecidos orgnicos, inclusive humor aquoso, lgrima e lquido cefalorraquidiano. Atravessa as membranas celulares, exercendo ao intracelular. facilmente excretada pelos rins por filtrao glomerular tanto na foma livre quanto na forma acetilada. A administrao de lcalis acelera a depurao renal de ambas as formas ao diminuir a reabsoro tubular. eliminada parcialmente pela bile. Deve-se garantir uma ingesto adequada de lquidos para obter um debito urinrio de pelo menos 1200 ml em adultos, com quantidade correspondente em crianas ou administrar bicarbonato de sdio para reduzir o risco de cristalria. A sulfadiazina associada a pirimetamina constitui a teraputica mais utilizada no Brasil e em outros pases para o tratamento das formas agudas graves da toxoplasmose, da encefalite toxoplasmica em pacientes com AIDS, da toxoplasmose congnita, da uveite toxoplasmica. indicada na teraputica de manuteno de pacientes com AIDS para evitar recada da toxoplasmose cerebral, agindo tambm na preveno da pneumonia por P.jiroveci nestes pacientes. Pode ser utulizada em associao ao trimetoprim (cotrimazina) para o tratamento de infeces urinrias e em otites e sinusites.

Sulfonamidas pouco absorvidas Sulfassalazina

Pouco absorvida pelo trato gastrointestinal sendo utilizadas na terapida da colite ulcerativa, enterite regional, doena de Crohn. degradada por bactrias intestinais em sulfapiridina que responsvel pela toxicidade e em 5-aminossalicilato que o agente eficaz na doena intestinal inflamatria por inibir prostaglandinas no local. No comercializada no Brasil.

Sulfonamidas para uso tpico Sulfacetamida o derivado N-acetil substitudo da famlia sulfanilamida. As solues do sal sdico do frmaco so extensamente utilizadas no tratamento de infeces oftlmicas pois penetra nos lquidos e tecidos oculares em alta concentrao, no so irritantes para os olhos. No utilizada no Brasil.

Sulfadiazina de prata ou Sulfadiazina argntica uma substncia apresentada sob a forma de creme, para uso tpico utilizado para reduzir a colonizao microbiana e a incidncia de infeces de feridas decorrentes de queimaduras, bem como infeces ginecolgicas vaginais. No deve ser utilizada no tratamento de uma infeco profunda estabelecida. A droga tem ao sobre bactrias gram-positivas e gram-negativas, inclusive sobre Pseudomonas aeruginosa e a Candida albicans. A prata liberada da preparao lentamente em concentraes txicas para os microorganismos. Apesar da pouca absoro da prata, a concentrao plasmtica de sulfadiazina pode aproximar-se dos

nveis teraputicos se uma grande rea de superfcie estiver envolvida.

Mafenida Comercializada na forma de acetato de mafenida. Eficaz na preveno da colonizao de queimaduras por bactrias Gram-negativas e Gram-positivas. No deve ser utilizada no tratamento de infeco profunda estabelecida. O creme aplicado1 ou 2 vezes ao dia sobre a pele queimada, em uma camada de 1 a 2 mm de espessura. Antes da aplicao deve-se limpar e remover resduos da ferida. A terapia mantida at que se possa efetuar o enxerto de pele. Sofre rpida absoro sistmica, alcanado concentraes plasmticas mximas em 2 a 4 horas. No comercializada no Brasil.

Sulfonamidas de ao longa Sulfadoxina Possui uma meia-vida particularmente longa de 7 a 9 dias devido a lenta eliminao renal. Sofre metabolizacao mnima, circulando sob a forma livre cerca de 92% da dose absorvida. absorvida via oral e pode ser administrada via intravenosa. til em tratamentos de longa durao como no tracoma e na paracoccidioidomicose. Disponvel em associao a pirimetamina no tratamento da toxoplasmose. No mais recomendada para tratamento da malria pelo Plasmodium falciparum, considerando a resistncia deste plasmdio a esta droga.

Sulfonas

Sulfonas so substncias sintticas formadas por um ncleo sulfonil combinado a dois tomos de carbono, enquanto que as sulfonamidas possuem esse ncleo ligado a um carbono e a um grupo aminado. So principalmente usadas no tratamento da hansenase, por ser uma substncia ativa (exerce ao bacteriosttica) contra M. Leprae. Seu mecanismo de ao semelhante ao das Sulfonamidas, atua na inibio sntese do cido flico em microrganismos susceptveis. Seu principal exemplo a Dapsona, que o principal frmaco em uso clnico visto que possui baixa toxicidade nas doses recomendadas, absoro por via oral, baixo custo, boa eficcia e rara ocorrncia de resistncia ao bacilo Hansen. a nica disponvel no Brasil. Ela demonstra atividade tambm no tratamento e profilaxia da malria pelo P.falciparum e da infeco pelo Pneumocystis jiroveci, no tratamento da leishmaniose cutnea, da dermatite herpetiforme, do pioderma gangrenoso e de erupes eczematiformes.

8. Efeitos adversos
Seus efeitos adversos so variados, com incidncia global de 5% e certas formas txicas podem estar relacionadas a diferenas individuais de metabolismo das Sulfonamidas. Acredita-se que todas as sulfonamidas, incluindo sulfas antimicrobianas, diurticos, diazxido e as sulfonilurias hipoglicemiantes, exibam uma parcial alergenicidade cruzada. Porm, as evidncias disso no so extensas. Reaes de hipersensibilidade

Exantemas cutneos (erisipelide, escarlatiniforme, petequiais, purpricos, penfigides e morbiliformes so encontrados), dermatite esfoliativa, fotossensibilidade, urticria. Frequentemente observa-se febre, prurido e mal-estar associados. Distrbios no Trato urinrio As sulfonamidas podem precipitar na urina, particularmente em ph cido ou neutro, produzindo cristalria, hematria ou at mesmo obstruo. Trata-se de um problema raro com as sulfonamidas mais solveis, como por exemplo o sulfissoxazol. A sulfadiazina, quando administrada em grandes doses, particularmente se o aporte de lquido for precrio, pode causar cristalria. A cristalria tratada pela administrao de bicarbonato de sdio para alcalinizar a urina e os lquidos, mantendo uma hidratao adequada. Distrbios Hematopoiticos Pode causar quadros de Anemia Hemoltica Aguda, nem sempre aparentes. Por fenmeno de sensibilizao ou por deficincia na atividade da enzima glicose 6-fosfato-desidrogenase dos eritrcitos. Agranulocitose com reverso do quadro aps semanas ou meses, aps interrupo do uso. Anemia aplsica: raro, provavelmente decorrente de mielotoxicidade direta, podendo ser fatal. Outros efeitos adversos Vmitos e diarria, alm de estomatite, conjuntivite, artrite, distrbios hematopoiticos, hepatite e, raramente, poliarterite nodosa e psicose.

A sndrome de Stevens-Johnson, apesar de incomum (ocorre em menos de 1% dos tratamentos), constitui um caso grave e que pode ser fatal. Ela leva a erupes cutneas e mucosas. Tambm podem causar kernicterus no recm-nascido.

9. Interaes medicamentosas
As sulfonamidas podem potencializar os efeitos de alguns frmacos, o que parece ser principalmente em decorrncia da inibio do metabolismo heptico e pelo deslocamento do frmaco da albumina. Dentre estes esto anticoagulantes orais (como a varfarina), hipoglicemiantes orais, fenitona, digoxina, metotrexato e tiopental. Alm disso, prolonga o efeito do lcool por interferir na sua metabolizao. As sulfonamidas podem reduzir o efeito dos anticoncepcionais orais, antidepressivos tricclicos e ciclosporina. A associao com trimetoprima apresenta efeito sinrgico, como j descrito anteriormente. Anticidos podem diminuir a absoro de sulfas. A pirimetamina em doses acima de 25 mg/semana, concomitante com SMZ + TMP pode desenvolver anemia megaloblstica. Pacientes idosos tratados com diurticos, principalmente tiazdicos, tem aumento da incidncia de trombocitopenia com prpura.

Quinolonas

1. Introduo e Histria
A histria das quinolonas foi marcada pela descoberta acidental do cido nalidxico por Lesher e cols., em 1962, durante a sntese da cloroquina, um composto antimalrico. Ele foi introduzido na teraputica de algumas infeces em 1963. Foi constatado, posteriormente, que este produto era provido de atividade antibacteriana. O desenvolvimento das quinolonas teve como incentivo a identificao da enzima dna-girase, por Gellert e col., em 1976, levando melhor compreenso do mecanismo de ao destes frmacos. Outra contribuio foi a capacidade de manipular o ncleo quinolnico, levando ao desenvolvimento de vrias quinolonas substitudas nas mais diversas posies, procurando melhorar suas propriedades farmacocinticas, diminuir o metabolismo e aumentar a atividade antibacteriana. Nos anos de 1980, foram sintetizados os derivados fluorados e piperaznicos, que ampliaram de modo acentuado a potncia e o espectro antibacteriano desses compostos. Atualmente, as quinolonas de mais ampla utilizao so anlogos fluorados sintticos do cido nalidxico, as fluoroquinolonas. As quinolonas possuem diferentes classificaes, no entanto, as classificaes so confusas e no houve consenso entre as diversas fontes consultadas. Segue a classificao em geraes, destacandose que o prprio grupamento de quinolonas dentro de cada gerao no consensual. As de 1 gerao so quinolonas no fluoradas e

possuem ao sobre enterobactrias, sem atividade antipseudomonas ou Gram-positivos, com uso limitado ao trato urinrio, graas a sua rpida excreo (portanto, no exerce efeitos sistmicos). A esse grupo, pertencem o cido Nalidxico, cido Oxolnixo e a Cinoxacina, entre outros. A incluso de um tomo de flor na posio 6 e um grupo piperazinil na posio 7 geraram as quinolonas de segunda gerao que ampliam o espectro contra pseudomonas, com atividade ainda limitada para os tratos urinrio e intestinal. A esse grupo pertencem o Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino, entre outros. Quinolonas de 3 gerao atuam contra Gram-negativos (incluindo pseudomonas) e estafilococos, estendendo sua atuao para tratamentos sistmicos. Elas so derivados difluorados do cido nalidixico. So exemplos desse grupo o Levofloxacino, Gatifloxacino, entre outros. Os derivados trifluorados do cido nalidxico so as quinolonas de 4 gerao, que possuem extensa atividade contra bactrias Gram negativos e Gram positivos, incluindo anaerbias. A esse grupo pertencem o Trovofloxacino e o Moxifloxacino. As quinolonas podem ainda ser classificadas de acordo com seus aspectos qumicos e propriedades biolgicas, mas essas divises no sero abordadas.

2. Mecanismo de Ao
O cromossomo bacteriano formado por uma molcula de DNA circular, nica e longa. Sua estrutura forma alas para ter tamanho reduzido e superespirais negativos para evitar o emaranhado entre as alas. Os processos de replicao e transcrio do DNA, fenmenos essenciais para a proliferao bacteriana, geram problemas topolgicos na estrutura. Esses problemas incluem tenso na forquilha

de replicao e superespirilizao positiva e comprometem a progresso do processo. Esses problemas so resolvidos pela, dentre outras enzimas, DNA girase e Topoisomerase IV. A DNA girase introduz superespirais negativos e retira os positivos da molcula de DNA. Topoisomerase IV separa as duas fitas filhas aps a replicao do DNA. As quinolonas ligam-se DNA girase e Topoisomerase IV alterando a conformao e inibindo essas enzimas. Alm disso, as quinolonas formam um complexo medicamento-enzima-DNA, promovendo um efeito txico onde o DNA passa a ocupar um espao maior do que o comportado pelos limites fsicos da bactria. Outro efeito txico se d pela liberao das extremidades livres do DNA, o que gera a sntese descontrolada de RNAm e protenas, a produo de exonucleases e a degradao cromossomial. Desta forma, conclumos que as quinolonas promovem tanto um efeito bacteriosttico quanto bactericida. Em bactrias Gram-positivas, as quinolonas ligam-se preferencialmente Topoisomerase IV, enquanto que nas Gramnegativas elas se ligam preferencialmente DNA girase.

3. Mecanismo de Resistncia
As quinolonas surgem como perspectiva de serem drogas de largo espectro de atividade antibacteriana, com possibilidade de administrao oral para cobrir P.aeruginosa e M.R.S.A., apresentando um perfil de efeitos adversos bem favorvel. Contudo, em 1989-1990, poucos anos aps sua introduo clnica, surgem na literatura os primeiros dados preocupantes relativos no s sua fraca atividade in vivo contra S. pneumoniae, como tambm ao

rpido desenvolvimento de cepas resistentes, em particular de S. aureus. O padro de resistncia mltiplo e observado no s em meio hospitalar, mas tambm em ambulatrio, sugerindo assim, uma utilizao no apropriada. Sendo estruturalmente relacionadas ao cido nalidxico, elas compartilham seu mecanismo de ao farmacolgica: a inibio da DNA-girase, enzima responsvel pela manuteno da dupla hlice do DNA, resultando em uma sntese protica descontrolada. A categoria resistente implica que um isolado no inibido nas concentraes atingidas quando do uso de doses habituais do antimicrobiano e/ou apresenta concentrao inibitria mnima que se encontra em uma faixa na qual mecanismos de resistncia (p. ex. beta-lactamases) esto provavelmente presentes e a eficcia do antimicrobiano no foi demonstrada em estudos clnicos. A resistncia bacteriana s quinolonas , essencialmente, resultante de mutantes cromossmicos alterao da subunidade A da DNAgirase e do lipopolissacardeo constituinte da parede celular, responsvel pela permeabilidade ou impermeabilidade da bactria droga. Dessa forma, a alterao da DNA-girase faz com que a bactria passe a no sofrer ao do antimicrobiano. As causas so mutaes cromossmicas nos genes(gyrA e o parC) que so responsveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) e alterao da permeabilidade droga pela membrana celular bacteriana (porinas). possvel a existncia de um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da clula (bomba de efluxo). A infeco do trato urinrio est em segundo lugar dentre os processos infecciosos nos Estados Unidos, respondendo por cerca de sete milhes de episdios anuais. A E. coli responde por 50 a 80% dos casos e o Staphylococcus saprophyticus representa de 5 a 15%

dos episdios entre mulheres jovens. A droga de escolha para casos comunitrios o co-trimoxazol, sendo substitudo por uma quinolona quando a resistncia excede 20%. Entretanto, estudos recentes do National Health Research Institute de Taiwan e da Universidad de La Rioja, Logroo (Espanha) sugerem a emergncia de alto nvel de resistncia a estes antibiticos pode comprometer esta opo teraputica. Estudos por biologia molecular dos mecanismos de resistncia, empregando mtodos do PCR, para determinar a seqncia de DNA nas cepas de E. coli resistentes a ciprofloxacina (11,3% de alto nvel e 21,7% de baixo nvel) identificadas em 44 hospitais de Taiwan, permitiram determinar o loco gentico envolvido na mutao, que produz topoisomerases com ligao reduzida s quinolonas. Sobre a primeira enzima j eram conhecidas mutaes que induziam baixo nvel de resistncia, que se associadas seqencialmente mutao na segunda enzima, levam ao desenvolvimento de alto nvel de resistncia, fazendo com que se redimensione a importncia clnica da resistncia de baixo nvel a estes antibiticos. A resistncia s quinolonas tem aumentado acentuadamente nos ltimos anos, principalmente da E. coli e da K. penumoniae, que representam acima de 25,0% das infeces hospitalares. Equipe da universidade da Pensilvnia comparou 123 pacientes com infeces resistentes a estes antibiticos a um grupo de 70 pacientes com infeces susceptveis. As principais topografias envolvidas nas infeces resistentes foram urinria (68,0%) e corrente sangnea (13,0%). Os fatores de risco independentes foram (os nmeros entre parnteses correspondem ao Odds Ratio e ao intervalo de confiana): uso recente de quinolonas (5,25; 1,81-15,26); internao prvia em unidades para pacientes crnicos (3,65; 1,64-8,15); uso recente de aminoglicosdeos (8,86; 1,71-45,99); idade avanada (1,03; 1,01-106). Assim, os esforos para controlar a resistncia s quinolonas devem

focar a reduo do uso inapropriado destes antibiticos e dos aminoglicosdeos. Globalmente, a emergncia de resistncia s quinolonas freqente com: S. aureus, S. epidermidis, Staphylococcus coagulase negativos e enterococcus (casos de superinfeco por enterococcus so documentados na literatura) . Em relao ao S. pneumoniae e ao Mycoplasma pneumoniae, a resistncia varivel.

4. Espectro de Ao
As fluoroquinolonas so importantes bactericidas de bactrias gramnegativas , como por exemplo bacilos entricos (Escherichia coli , Salmonella, Shigella, Enterobacter), Campylobacter (presente no trato intestinal de animais de alimentao e animais domsticos), Neisseria (meningococo), Pseudomonas. As concentraes inibitrias mnimas (CIM) das fluoroquinolonas para 90% desses microorganismos so quase sempre inferiores a 0,2 g/mL (com excreo do ciprofloxacino contra Pseudomonas aeruginosa que de 0,5-6 g/mL). Alm disso, as fluoroquinolonas tambm tm ao contra bactrias gram-positivas como estafilococos, at mesmo os MRSA (com CIM semelhantes aos dos bacilos gram-negativos). A atividade contra estreptococos (incluindo S. pneumoniae) limitada algumas quinolonas, que so grepafloxacino, levofloxacino, clinafloxacino e moxifloxacino. Algumas bactrias intracelulares tambm podem ser inibidas pelas quinolonas fluoradas. Entre elas esto Clamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella e Mycobacterium ( incluindo a tuberculose e a hansenase, alm de micobactrias atpicas). Os agentes contra as micobactrias costumam ser o ciprofloxacino ou o ofloxacino, porm a

experincia clnica relacionando esses agentes com esses patgenos ainda limitada. Existem novas fluoroquinolonas com atividade contra bactrias anaerbias, incluindo o trovafloxacino, moxifloxacino, clinafloxacino, gatifloxacino e sitafloxacino.

5. Farmacocintica
5.1. Absoro e metabolismo As quinolonas so bem absorvidas quando em administrao oral e possuem ampla distribuio pelos tecidos corporais. Os nveis sricos mximos so alcanados em 1-3 horas aps administrao oral de 400 mg, e variam de 1,1( esparfloxacino) at 6,4 g/mL (levofloxacino). O norfloxacino possui nveis sricos baixos, limitando seu uso. O alimento no compromete a absoro oral, mas pode retardar o tempo para alcanar a concentrao srica mxima. Porm, retardada por ctions divalentes, incluindo anticidos.

5.2. Distribuio A biodisponibilidade dessa classe superior a 50%, chegando a 95% para alguns dos frmacos. A meia-vida srica varia de 3 (ciprofloxacino) at 20 horas (esparfloxacino). A meia-vida longa de alguns agentes como levofloxacino, esparfloxacino, moxifloxacino, permite que sejam administrados somente 1x ao dia. O volume de distribuio bastante elevado, sendo que as concentraes encontradas na urina, rins, pulmes, tecido prosttico, fezes, bile, macrfagos e neutrfilos so maiores do que os nveis do sangue. No LCR, no osso e no liquido prosttico, as concentraes so menores que a do sangue. Os nveis de ofloxacino no lquido asctico

aproximam-se dos sricos, e foi detectada presena no leito humano quando ingerida por mulheres lactantes.

5.3. Excreo As vias de eliminao diferem entra as quinolonas. Frmacos de depurao renal: ofloxacino, lemefloxacino, cinoxacino, ciprofloxacino, norfloxacino, enoxacino. Esses devem ter a dose ajustada em caso de insuficincia renal. Frmacos de depurao no-renal (sendo a eliminao principalmente biliar): pefloxacino, cido nalidxico, esparfloxacino, grepafloxacino e trovafloxacino.

6. Indicaes teraputicas
Infeces do trato urinrio(ITU): o cido nalidxico e o cinoxacino so teis apenas no tratamento das ITU causadas por microorganismos sensveis. As fluoroquinolonas so mais potentes e tem maior espectro de ao. Estudos indicaram que o norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino so to potentes quanto o sulfametoxazol- trimetropim no tratamento das ITU. Prostatite: norfloxacino, ciprofloxacino e ofloxacino tm sido eficazes no tratamento da prostatite por bactrias sensveis. Doenas sexualmente transmissveis: no possuem ao contra Treponema pallidum, porm tm atividade contra Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis e Haemophilus ducreyi. Na uretrite/cervicite causadas por clamdias, 7 dias de ofloxacino ou esparfloxacino so alternativas para o tratamento com betalactmicos. A administrao de uma dose nica oral de cipro ou ofloxacino eficaz para o tratamento de gonorria, sendo alternativa ao tratamento com betalactmicos. A doena

inflamatria plvica (DIP) vem sendo tratada de maneira eficaz com 14 dias de ofloxacino em associao com um antibitico com atividade forte contra anaerbios (clindamicina ou metronidazol). O cancride (causado por H. ducreyi) pode ser tratado com 3 dias de ciprofloxacino. Infeces gastrointestinais e abdominais: tratamento da diarria do viajante (causada principalmete pela E.coli enterotoxignica), reduzindo a durao da diarria em 1-3 dias. O norfloxacino, o ciprofloxacino e o ofloxacino so eficazes quando administrados por 5 dias para o tratamento da shigelose, assim como para reduzir a durao da diarria da clera. Esses mesmos agentes curam pacientes com febre entrica causada por Salmonella typhi, alm de serem eficazes com pacientes com AIDS que apresentam infeces bacterimicas no-tifides, eliminando seu estado de portador fecal crnico. No devem ser utilizados para infeces por cepas de E. coli produtoras de toxina Shiga. Infeces do trato respiratrio: muitas das novas fluoroquinolonas (levofloxacino, trovafloxacino, moxifloxacino) exibem excelente atividade contra S. pneumoniae, sendo sua eficcia igual aos betalactmicos. As fluoroquinolonas (principalmente o cipo e o levofloxacino) exibem tambm atividade muito boa contra outros patgenos respiratrios, sendo eficazes no tratamento da pneumonia atpica (causada por clamdias, mycoplasma e legionella), assim como na erradicao de H.influenzae e Maroxella catarrhalis do escarro. A infeco por Pseudomonas tambm pode ser tratada com fluoroquinolonas. Por esses fatos, as fluoroquinolonas tm sido cada vez mais utilizadas no tratamento de infeces das vias areas superiores e inferiores. Infeces sseas, articulares e de tecidos moles: o tratamento da osteomielite crnica com predomnio de bastonetes gram-

negativos e/ou S.aureus tem sido realizado com aproximadamente 75% de eficcia por fluoroquinolonas (principalmente o ciprofloxacino), com um tratamento prolongado durando at 4-6 semanas ou at mais. Nas infeces dos ps em diabticos, que costumam ser causados por uma mistura de bastonetes gram-negativos, anaerbios, estreptococos e estafilococos, o ciprofloxacino em combinao com clindamicina ou metronidazol uma escolha razovel no tratamento dessas infeces. Outras infeces: quinolonas podem ser usadas como parte de esquemas teraputicos, como por exemplo, no tratamento da tuberculose multirresistente, bem como no tratamento de infeces micobacterianas atpicas. Em pacientes neutropnicos, que apresentam febre, a combinao de uma fluoroquinolona com um amigonoglicosdeo comparvel a combinao deste com um betalactmico.

Assim, de acordo com o que foi visto podemos dizer que as fluoroquinolonas so bastante utilizadas na prtica clnica tanto como primeira escolha como alternativa de outros antibiticos. Possuem amplo espectro de ao, agindo tanto em bactrias gram-negativas quanto em gram-positivas e podem ser usadas para tratamento de variados tecidos corporais. Com a chegada das novas fluoroquinolonas isso se tornou ainda mais possvel, e com novos estudos e a verdadeira aplicao na clnica, acredita-se que estas podem gerar um grande avano no tratamento de algumas infeces bacterianas.

7. Efeitos adversos

As fluorquinolonas so extremamente bem toleradas, havendo referncia de efeitos adversos em 5-10 % dos pacientes que as utilizaram. Havendo esses efeitos, na maioria das vezes a queixa relacionado com sintomas gastrointestinais como diarria, nuseas, vmitos e dor abdominal. Em certos casos, observa-se desenvolvimento de efeitos txicos ao sistema nervoso central, dependendo da dose e em freqncias variveis como: sonolncia, cefalia, tontura, fadiga, insnia, depresso e at convulso. Reaes de hipersensibilidade no so comuns, mas podem se manifestar na forma de urticria, eosinofilia, erupes maculopapulares e febre. Pode ocorrer anormalidades das provas de funo heptica. H relatos sobre a ocorrncia de fotossensibilidade com uso especialmente de lomefloxacino e perfloxacino. No uso de gatifloxacino, levofloxacino, gemifloxacino e moxifloxacino pode ocorrer prolongamento do QTc, devendo-se evitar ou utilizar com cautela o emprego desses agentes em pacientes com prolongamento desse intervalo(QTc) j conhecido previamente ou hipopotassemia corrigida, em pacientes em uso de agentes antiarrtmicos da classe IA (p.ex., quinidina ou procainamida) ou da classe III (sotalol, ibutilida, amiodarona), e nos casos de pacientes em uso de outros frmacos que comprovadamente aumentem o intervalo QTc (eritromicina, antidepressivos tricclicos). O gatifloxacino foi associcado hiperglicemia em pacientes em uso de hipoglicemiantes orais, havendo alguns casos fatais. Alm desses efeitos, as fluorquinolonas ainda podem provocar leses em cartilagens e ser causa de artropatia. Assim sendo, no recomenda-se o uso rotineiro em indivduos menores de 18 anos. A artropatia reversvel, e existe um consenso que esses quimioterpicos podem ser usados em crianas em alguns casos tratamento de infeces por Pseudomonas em pacientes com fibrose

cstica. Uma complicao rara a tendinite, relatada em adultos e sendo potencialmente mais grave, havendo risco de ruptura do tendo. Portanto, devem ser evitadas durante a gravidez na ausncia de dados especficos que comprovem sua segurana.

8. Interaes Medicamentosas
Os AINES podem aumentar o deslocamento do GABA de seus receptores pelas quinolonas. Podem potencializar, tambm, os efeitos estimulantes das quinolonas sobre o SNC, tendo-se relatado a ocorrncia de convulses em pacientes tratados com enoxacino e fembufeno. O ciprofloxacino, greplafoxacino, pefloxacino e enoxacino inibem o metabolismo da teofilina, podendo ocorre toxicidade em conseqncia das concentraes elevadas da metilxantina. Quinolonas, incluindo o norfloxacino, podem potencializar os efeitos da varfarina, um anticoagulante para administrao oral, e seus derivados. Quando esses produtos so administrados concomitantemente, o tempo de protrombina ou outros testes de coagulao apropriados devem ser rigorosamente monitorados. Administrao concomitante de quinolonas, incluindo norfloxacino, com gliburida (agente sulfoniluria), tem, em raros casos, resultado em hipoglicemia grave. Dessa forma, recomendado o monitoramento de glicose quando esses agentes so coadministrados. Nveis plasmticos elevados de ciclosporina, quando utilizada concomitantemente com norfloxacino, tambm foram relatados; portanto, os nveis sricos de ciclosporina devem ser monitorados e os

ajustes posolgicos apropriados realizados, se esses medicamentos forem usados simultaneamente. Polivitamnicos, produtos contendo ferro ou zinco, anticidos, sucralfatos, didanosina (em comprimidos mastigveis, tamponados, ou em p para soluo oral peditrica) no devem ser administrados ao mesmo tempo ou com intervalo inferior a duas horas da administrao de norfloxacino, pois esses medicamentos podem interferir com a absoro e resultar em nveis mais baixos de norfloxacino no plasma e na urina. Algumas quinolonas, incluindo o norfloxacino, tambm demonstraram interferir com o metabolismo da cafena, o que pode levar reduo da depurao da cafena e ao prolongamento de sua meia-vida plasmtica. Dados em animais mostram que as quinolonas, em combinao com fembufeno, podem levar a convulses; portanto, a administrao concomitante de quinolonas e fembufeno deve ser evitada. A administrao concomitante de ciprofloxacino pode inibir o transporte tubular renal do metotrexato, podendo levar ao aumento dos nveis plasmticos de metotrexato. Isto pode aumentar o risco de reaes txicas associadas ao metotrexato. Portanto, os pacientes sob tratamento com metotrexato devem ser monitorados cuidadosamente em caso de indicao de terapia concomitante com ciprofloxacino.

Bibliografia

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Laurence L. Brunton, Goodman & Gilman's, As bases farmacolgicas da teraputica. 9a. ed. Rio Janeiro, Guanabara Koogan

Bertram G. Katzung (2007). Farmacologia Bsica e Clnica. 10 edio, Editora Lange

FAUCI, et al. Harrison Medicina Interna. 17 edio. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2008, 1380 p., 2 volumes.

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