Anda di halaman 1dari 14

JOURNAL READING

Psychoneuroendocrinology:
Tinjauan Sistematis Kegiatan Dari Aksis HipotalamusHipofisis-Adrenal Dalam Psikosis Episode Pertama
Susana Borges, Charlotte Gayer-Anderson, Valeria Mondelli

Lisawati Sutrisno

(0810710067)

Nur Izzaty Bt M.A. (0810714043)

Pembimbing: dr. H. Roekani Hadisepoetro, Sp.KJ (K)

SMF ILMU KESEHATAN JIWA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA RS SAIFUL ANWAR MALANG 2013

Tinjauan Sistematis Kegiatan Dari Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal Dalam Psikosis Episode Pertama
Susana Borges, Charlotte Gayer-Anderson, Valeria Mondelli

Ringkasan: Sampai sekarang studi tentang aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA)pada psikosis telah menunjukkan temuan tidak konsisten. Inkonsistensi ini sering dianggap berasal dari efek lamanya penyakit dan pengobatan kronis dengan obat-obatan psikotropika dari subjek yang diteliti (psikosis kronis). Dalam tahun-tahun terakhir, beberapa studi telah difokuskan pada subjek di episode psikosis mereka yangpertama untuk mengatasi pembaur yang mungkin.Tujuan dari makalah ini adalah untuk meninjau literatur yang menyelidiki aktivitas aksis HPA di episode pertama psikosis. Temuan dari studi ini mendukung keberadaan hiperaktivitas HPA axis dan respon tumpul aksis HPA pada stress di awal psikosis. Jalur biologis yang mungkin menghubungkan kelainan aksis HPA pada pengembangan psikosis dibahas.

1. Pendahuluan Dalam dekade terakhir, model kerentanan stres telah mendominasiteori tentang etiologi dan pathogenesis psikosis(Walker dan Diforio, 1997; Walker et al, 2008;. MyinGermeysdan van Os, 2007). Menurut model ini, predisposisifaktor biologis meningkatkan sensitivitas beberapa individuterhadap stress dan dengan demikian membuat mereka lebih rentan untuk mengembangkanpsikosis dalam keadaan stress (Walker dan Diforio,1997; Walker et al, 2008;. Myin-Germeys dan van Os, 2007).Studi tentang aksis hipotalamushipofisis-adrenal (HPA),sistem biologis utama yang terlibat dalam respon stress, adalah pusat untuk mencapai pemahaman yang lebih baik dari mekanisme biologidi sebalik hubungan antara stres dan psikosisdan menyebabkan terjadinya psikosis. Aktivitas aksis HPAdiaktifkan oleh pelepasan corticotropin releasing hormone (CRH) dan vasopresin (AVP), disintesis di hipotalamus,yang mengaktifkan sekresi adrenokortikotropikhormone (ACTH) dari kelenjar hipofise, yang pada akhirnya merangsangsekresi kortisol dari kelenjar adrenal. Kortisol kemudianberinteraksi dengan reseptor dalam beberapa jaringan sasaran, termasukjuga aksis HPA, di mana ia bertanggung jawab untuk umpan balikpenghambatan sekresi ACTH dari hipofisis dan CRH dari hipotalamus (ditinjau oleh Pariante dan Lightman,2008). Beberapa studi neuroendokrinologi sebelumnya telah melaporkan bahwa pasien dalam fase skizofrenia akut atau psikosis afektif memiliki aktivitas aksis HPA basal yang tinggi seperti yang ditunjukkan oleh kortisol dan kadar ACTH, sekresi non-supresi kortisol

oleh deksametason dalam tes supresi deksametason, dan dalam deksametason / CRH uji (Sachar et al, 1970; Ryan et al, 2003, 2004b,Tandon et al, 1991; Lammers et al, 1995; Herz et al, 1985). Namun, dalam studi lain pada pasien dengan skizofrenia kronis belum ditemukan kadar kortisol basal yang tinggi atau peningkatan tingkat stress pada tes penekanan deksametason, terutama jika pasien berobat dan stabil pada klinis (Tandon et al., 1991). Memang, belajar pasien episode pertama psikosis memberikan kesempatan untuk menghindari kemungkinan efek pembauran dari lamanya penyakit dan pengobatan kronis dengan obat-obatan psikotropika dan memberikanpemahaman lebih baik terhadap kelainan biologis pada onset terjadinya gangguan. Tujuan dari makalah ini adalah untuk meninjau temuan utama pada aktivitas aksis HPA di psikosis episode pertama dan untuk membahas kemungkinan implikasi dari kelainan aksis HPA untuk etiopathogenesis dari psikosis. 2. Metode Kami telah melakukan pencarian sistematis dari literaturmenggunakan sumbersumber berikut: PubMed, PsycINFO, Ovid dari Medlinedan The Cochrane Library. Katakata kunci yang dicari didatabase menggunakan pencarian profil berikut:'' Kortisol DAN psikosisepisode pertama '', '' hipofisis dan psikosis pertama'','' Kortisol dan Skizofrenia'','' hipofisis dan Skizofrenia''. Pencarian literature termasuk makalah yang diterbitkan setelah tahun 1985 dan sampai dengan Oktober 2012. Selanjutnya pencarian tangan dilakukan untuk memastikan bahwa semua makalah yang relevan dimasukkan. Kami memilih semua dokumen asli yang mengukur kadar kortisol atau volume hipofisis pada pasien psikosisepisodepertamadan skizofrenia. Kami mengecualikan studi yang melaporkan tingkat kortisol dari sampel yang sudah diterbitkan. Menggunakan judul dan abstrak kami hanya memilih makalah yang ditulisdalam bahasa Inggris. Dari total 538 makalah, 22 melaporkan tingkat kortisoldari sampel yang sudah diterbitkan, 10 adalah konferensi abstrak dan 6 artikel review, dan hanya 16 artikel mencapai kriteria inklusi dan termasuk dalam tinjauan ini. Dari total 447 makalah melaporkan temuan-temuan dari studi menyelidiki volume hipofisis pada pasien dengan psikosis pertamaepisode dan skizofrenia dan menggunakan kriteria yang sama seperti di atas, kita memasukkan 11 makalah. 3. Hasil 3.1. Studi pada tingkat kortisol dalam psikosis episode pertama Ringkasan dari studi tentang kadar kortisol dalam psikosis episode pertama dapat dilihat pada Tabel 1. Studi pertama menyelidikikadar kortisol dalam skizofrenia episode

pertama kembali ke tahun 1996(Abel dkk., 1996). Dalam penelitian ini penulis menunjukkan kadar kortisol plasma lebih tinggi ketika membandingkan pasien dengan kontrol sehat, menunjukkan hiperaktif basal aksis HPA dalam pasien. Semua pasien, kecuali satu, adalah naifobat. Hanya beberapa tahun kemudian, dua studi dikonfirmasi tingkat kortisol lebih tinggi di psikosis episode pertama (Ryan et al., 2003, 2004a). Secara khusus, Ryan dan rekan menilai tingkat plasma kortisol dalam pasien dengan obat naifpadaskizofrenia episode pertamadan usia dan jenis kelamin kontrolnya, mengambil darahsampel pada satu titik waktu hanya siang hari (pukul 8 pagi setelah puasa semalam). Tiga studi belakangan jugamelaporkan garis dasar kadar kortisol plasma yang lebih tinggi pada pasiendengan psikosis episode pertama bila dibandingkan dengan kontrol yang cocok (Walsh et al, 2005;. Spelman et al, 2007;.. Kale et al,2010). Namun, tidak semua studi telah mengkonfirmasi garis dasartinggi kadar kortisol dalampsikosis episode pertama. Memang, empat penelitian tentang obat bebas / obat naif atau pasien psikosis episode pertama yang minimal diterapi tidak menemukan perbedaan dalam serum ataukadar kortisol plasma dikumpulkan pada satu titik waktu ketikadibandingkan dengan usia dan jenis kelamin-cocok kontrol (Strous et al.,2004; Garner et al, 2011;. Van Venrooij et al, 2010;.Garcia-Rizo et al., 2012).Temuan tidak konsisten inimungkin sebagian karena prosedur metodologis yang berbeda.Memang, seperti yang disarankan oleh penulis lain (Ryan et al.,2004b), prosedur didasarkan pada sampel tunggal untuk penilaian kortisol merupakan pembatasan, karena mungkin tidak memberikanperkiraan yang akurat dari kadar kortisol dan aktivitas aksis HPA.

Untuk mengatasi keterbatasan ini mungkin, Ryan et al. (2004b), menyelidik

12

pasien naf obat dengan psikosis episode pertama dan 12 usia dan jenis kelamin kontrolnya, mengukur kortisol plasma dan kadar ACTH, mengumpulkan sampel darahsetiap 20 menit (1:00-4:00). Dalam perjanjian dengan studi mereka sebelumnya, pasien dengan skizofrenia episode pertama menyajikan kortisol dan sekresi ACTH yang lebih tinggi selamaseluruh periode sampel dibandingkan dengan kontrol, mendukungkehadiran axis HPA yang hiperaktif dalam kondisi ini. Sesuai dengan temuan ini, dua penelitian lain yang memilikisampel air liur dibandingkan di beberapa titik pada waktu siang (bangun, siang, sore hari dan malam) antara pasien naif obat atau mereka yang kurang dari tiga minggupengobatan antipsikotik, dan kontrolsehat, telah menemukantingkat kortisol diurnal lebih tinggi pada pasien (Gunduz-Bruceet al, 2007;. Mondelli et al, 2010a). Sebaliknya, satu-satunya studi lain yang mengumpulkan kadar kortisol saliva diurnal dibeberapa titik waktu siang hari pada pasien episode pertamadan kontrol menemukan bahwa konsentrasi kortisol tidak menemukanperbedaan dalam tingkat kortisol pada setiap titik waktu tertentu tetapimenunjukkan penurunan tajam dalam tingkat kortisol siang hari pada pasien dibandingkan dengan kontrol, menunjukkansensitivitasHPA

axis yang berbeda pada siang hari (Hempel et al., 2010). Sebagian besarpasien dalam studi kedua diobati dengan obat-obatan antipsikotik. Temuan lainnya, di luar yang mendasari tingkatkortisol basal, juga telah mendukung peran kelainan axis HPA padapatofisiologi psikosis. Memang, pasien psikosis episode pertamamenyajikan respon kortisol lebih tinggi untuk metoclopramide ini disebabkan pengeluaran AVP dibandingkan kontrol, bahkan dalamadanya peningkatan AVP yang sama, menunjukkan besarrespon pituitari untuk pengeluaran AVP pada psikosis (Walshet al., 2005). Selain itu, penurunan kadar kortisol dari waktu ke waktutelah terbukti secara langsung berhubungan dengan peningkatandepresi dan gejala psikotik psikosis episode pertama,mendukung keterlibatan aktivitas aksis HPA dalam pengembangangejala psikotik (Garner et al., 2011). Untuk lebih memahami peran aktivitas aksis HPA pada episode psikosis, kami juga melakukan penelitian untuk mengujiaktivitas dinamis dari sumbu HPA menunjukkan bahwa pasien psikosis episode pertamamemiliki respon kebangkitan kortisol yang tumpulketika dibandingkan dengan kontrol sehat (Mondelliet al., 2010a). Menariknya temuan ini dikonfirmasioleh sebuah studi baru-baru ini diterbitkan di mana, bagaimanapun, sebuahrespon kebangkitan kortisol yang lemah dilaporkan hanyapada pria, tapi tidak perempuan, dengan pasien psikosis episode pertama (Pruessner et al., 2012). Hal ini penting untuk menekankan bahwa ini adalah pertama kalinya bahwa sebuahrespon kebangkitan tumpul dijelaskan dalam kontekstingkat kortisol diurnal lebih tinggi.Pasien Euthymic atau akutdengan depresi berat, kondisi biasanya ditandai dengantingkat kortisol tinggi pada siang hari (Pariante dan Lightman,2008), cenderung menunjukkan peningkatan respon kebangkitan kortisol(Bhagwagar et al., 2003, 2005). Sebaliknya, subyekdengan sindrom kelelahan kronis (Roberts et al., 2004),dan gangguan stres pasca-trauma (Rohleder et al, 2004.;Wessa et al., 2006), kondisi biasanya ditandai dengantingkat kortisol lebih rendah selama siang hari (Cleare, 2003; Yehuda,2001), juga cenderung menunjukkan penurunan respon kebangkitan kortisol (Roberts et al., 2004). Hal ini menunjukkan bahwa disfungsi aksis HPAdalam psikosis bukan hanya berkorelasi dengan depresiatau gejala psikopatologis umum lainnya namun memilikiprofil tertentu, mungkin terkait dengan latar belakang genetik yang berbedaatau lintasan perkembangan yang berbeda dari kelainan stres. Respon kebangkitan kortisol memang dianggap sebagaiukuran yang dapat diandalkan untuk reaktivitas akut dari sumbu HPA, dantemuan respon kebangkitan tumpul

kortisol muncul dalamperjanjian dengan sebuah penelitian terbaru melaporkan respon tumpul kortisol terhadap stres psikologis (public speaking) psikosis episode pertama (van Venrooij et al., 2010), lebih lanjut mendukungsebuah respon HPA abnormal terhadap sumbu stres dalam kondisi ini.Menariknya kita juga baru-baru menunjukkan bahwa lebih tumpul respon kebangkitan kortisol dikaitkan dengan fungsi kognitif yang lebih burukdalam psikosis episode pertama, dan khususnyadengan defisit lebih parah dalam memori verbal dan pengolahankecepatan (Aas et al., 2011).Selain itu, Tanggapan kebangkitan kortisoljuga telah ditemukan terkait dengan gejala klinispsikosis episode pertama (Belvederi et al., 2012).Khususnya, pasien dengan skizofrenia episode pertama, yangterutama tampaknya respon kebangkitan kortisol diprediksioleh tingkat keparahan gejala positif.Sebaliknya, pada mereka denganpsikosis depresif, respon kebangkitan kortisol bukan diprediksi oleh kegembiraan, disorganisasi dan gejala depresi(Belvederi et al., 2012). Selain itu, beberapa penelitian sekarang memperluas temuandari respon kebangkitan kortisol yang dilemahkan dengan psikosis episodepertamauntuk kemungkinan kaitan dengan paparan awalkesulitan (Pruessner et al., 2012), dan dengan demikian menunjukkanmekanisme neurobiologis yang mungkin dalam mendukung pertumbuhan dan temuan yang kuat bahwa kesulitan anak mengarah kepeningkatan risiko psikosis (Varese et al., 2012).Hanya satu studi meneliti respon kortisol terhadaptes penekanan deksametason pada pasien dengan episode pertamaskizofrenia, penulis mempelajari pasien pada saatmasuk ke rumah sakit (sebelum memulai pengobatan antipsikotik),pada saat debit, dan lagi setelah 1 tahun dantidak memiliki kelompok pembanding kontrol yang sehat (Ceskovaet al., 2006). Tingkat non-penekanan adalah 17,9% padadasar sebelum memulai pengobatan, 5,3% pada saatdebit, dan 16% setelah satu tahun (Ceskova et al., 2006). Dikesepakatan dengan literatur pada skizofrenia kronis, tingkatdeksametason nonsupresilebih tinggi dalam obat bebasdan pasien tanpa pengobatan.Kenaikan tingkat nonsuppressionsetelah 1 tahun dijelaskan sebagai konsekuensi yang mungkin tentang kemerosotan klinis dan tidak sesuai denganpengobatan (Ceskova et al., 2006). 3.2. Studi pada volume hipofisis di psikosis episode pertama Kelenjar pituitari memainkan peran penting dalam peraturan dari sumbu HPA.Volume kelenjar pituitari dapat mengubahdalam ukuran sebagai konsekuensi dari kedua perubahan fisiologis dan patologisdalam pola sekresi hormon.Menariknya,dalam depresi berat, hiperaktif axis HPA telahterkait dengan peningkatan volume kelenjar pituitary

(Axelsonet al., 1992).Ringkasan dari studi pada volume hipofisis di episode pertama pertamaditunjukkan pada Tabel 2. Empat dari tinjauan studi menilai volume hipofisis pada pasien dengan psikosis episode pertama melaporkan volume hipofisis yang lebih besar pada pasienbila dibandingkan dengan kontrol sehat, lebih lanjut mendukung kehadiran hiperaktivitas HPA axis pada awal psikosis(Pariante et al, 2004, 2005;. Buschlen et al, 2011;.Takahashiet al., 2011). Namun, penelitian lain melaporkan lebih kecil atau tidak adaperbedaan yang signifikan dalam volume hipofisis antara episode pertama psikosis dan control sehat (MacMaster et al, 2007.;Nicolo et al, 2010;. Gruner dkk, 2012;. Klomp et al, 2012.;Habets et al., 2012). Sebuah penjelasan yang mungkin untuk temuan tidak konsisten(Dengan pengecualian Nicolo et al, 2010;. Habets et al,.2012), adalah bahwa berbeda dengan studi di atas, studi inimenilai pasien dengan episode pertama skizofrenia (Mac-Guru et al, 2007;. Gruner dkk, 2012;.Klomp et al, 2012) yang menurut definisi cenderung memiliki durasi yang lebih lamapenyakit. Habets et al. (2012) dibandingkan volume yang hipofisisantara mereka dengan durasi penyakit kurang dari lima tahun (FEP), orang-orang dengan psikosis mapan, dan kontrol yang sehat,dan menemukan bahwa pasien episode pertama telah mengalami peningkatan volume hipofisis dibandingkan dengan kontrol, yang pada gilirannya telah mengalami peningkatan volume hipofisis dibandingkan dengan mereka denganpenyakit yang sudah ada, meskipun perbedaan ini secara statistik tidaksignifikan, yang mungkin karena kecilukuran sampel yang telah digunakan (N = 10 pada kedua kelompok pasien).Memang, durasi penyakit yang lebih lama telah disarankan untukdikaitkan dengan pengurangan volume hipofisis mungkin akibat kelelahan sumbu aktivasi HPA (Upadhyayaet al, 2007;. Pariante et al, 2004). Pertimbangan lain yang harus dilakukan, dan kemungkinanpenjelasan untuk temuan yang tidak konsisten adalah bahwa penggunaanobat antipsikotik telah ditemukan mempengaruhi volume hipofisis, mungkin oleh stimulasi sel mensekresi prolactin. Prolaktinenhancing antipsikotik telah terbukti berhubungan dengan volume hipofisis yang lebih besar (Parianteet al, 2005;. MacMaster et al, 2007;.Pariante, 2008),sementara sebuah studi longitudinal telah menunjukkan bahwa obat prolactin sparing mengurangi volume hipofisis waktu ke waktu secara dosis-respons (Nicolo et al., 2010).Oleh karena itu, volume hipofisis meningkat terkait dengan durasi panjang penyakit dapat menjadi tidak terdeteksi jika digabungkan dengan penggunaan obat yang meningkatkan prolaktin.

Studi yang dilakukan selama ini dalam psikosis, jelas menunjukkan bahwa hipofisis adalah organ dinamis, yang berubah menurut tahapan yang berbeda dari gangguan psikotik, di respon baik gangguan itu sendiri, dan pengobatan dengan antipsikotik.Secara khusus, seperti sebelumnya disarankan (Pariante, 2008)volume hipofisismeningkat selama fase prodromal mengarah keonset psikosis (Garner et al., 2005), dan lebih besar (dengan 10-20% dibandingkan dengan kontrol) jika dinilai selama 12 bulan pertama setelah onset psikosis (Pariante et al, 2004, 2005.; Takahashi et al., 2011). Efek ini bukan karena pengobatan antipsikotik, karena itu hadir dalam antipsikotik-naif subyek prodromal (Garner et al., 2005) serta dalam pasien bebas neuroleptik dengan psikosis episode pertama (Pariante et al, 2005.; Buschlen et al., 2011), dan kemungkinan untuk mencerminkan hiperaktif HPA axis. Menariknya, volume hipofisis lebih besar pada orang berisiko tinggi mengembangkan psikosis dengan onset psikosis, menunjukkan tidak hanya itu axis HPA yanghiperaktif sudah hadir sebelum timbulnya psikosis, tetapi bahwa ini juga dapat memprediksi subyek yang akan membuat transisi ke psikosis (Garner et al., 2005). Temuan ini telah didukung oleh penelitian lain, yang menunjukkan lebih besar volume hipofisis di episode pertama pasien psikosis dan subyek yang berisiko tinggi mengembangkan psikosis, yang di kemudian hari psikosis dikembangkan, bila dibandingkan dengan kontrol yang sehat atau dengan subyek berisiko tinggi yang tidak membuat transisi ke psikosis (Buschlen et al., 2011). Selain itu, dalam penelitian uang lebih baru tentang episode pasien psikosis episode pertama dengan obat naif menemukan bahwa volume hipofisis yang lebih besar pada awal dikaitkan dengan kurang perbaikan gejala psikotik setelah 12 minggu pengobatan antipsikotik (Garner et al., 2009), sementara pembesaran hipofisis lebih besar selama tiga tahun telah dikaitkan dengan kurangnyapeningkatan gejala psikotik di follow-up (Takahashi et al., 2011), lebih lanjut mendukung peran aksis HPA hiperaktif pada hasil klinis dari pasien tersebut.

4. Diskusi Kajian sistematis menyoroti bahwa penemuan bukti yang menunjukkan bahwa individu dengan episode pertama psikosis menunjukkan pola tertentu HPA axis hiperaktif, ditunjukkan oleh tingkat kortisol awal yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol, dan respon tumpul kebangkitan kortisol.Selain itu, studi MRI menunjukkan bahwa individu tersebut juga menunjukkan suatu pembesaran hipofisis dibandingkan dengan kontrol yang sehat tak lama setelah onset psikosis, mendukung HPA axis hiperaktif dalam sampel ini. 4.1. HPA axis hiperaktif: konsekuensi dari onset penyakit, atau penanda kerentanan? Pertanyaannya tetap namun apakah aksis HPA normal berrespon terhadap stres di sampel episode pertama psikosis disebabkan oleh terjadinya gangguan, karena sifat stres dari pengalaman psikotik atau efek dari pengalaman stress masuk rumah sakit, atau sebaliknya, apakah peningkatan respon stres ada sebelum onset penyakit, dan merupakan penanda kerentanan biologis. Beberapa baris awal titik bukti untuk hipotesis kedua. Studi respon biologis pada individu Ultra Risiko tinggi untuk psikosis memungkinkan untuk penyelidikan apakah sumbu HPA normal berrespon terhadap stres ada sebelumonset penyakit sementara mengurangi pembauran terkait dengan rawat inap. Peningkatan bukti menunjukkan bahwa orang-orang di dalam risiko untuk psikosis, tingkat kortisol yang lebih tinggi dikaitkan dengan prodromal dan / atau gejala psikotik (Mittal dan Walker, 2011;. Corcoran et al, 2012), dan sebagaimana telah disorot, sebuah hipofisis yang lebih besar pada awal pada mereka yang diprediksi berisiko transisi ke penyakit (Garner et

al, 2005;.. Buschlen et al, 2011). Selain itu, untuk mendukung temuan dari episode pertama sampel psikosis, penelitian telah menemukan perubahan dalam fungsi sumbu HPA dengan Schizotypal Personality Disorder (SPQ; Mitropolou et al, 2004;.Mittal et al, 2007) dan individu sehat pada sifat schizotypal (misalnya Hori et al., 2011), sehingga mengurangi pembauran terkait dengan rawat inap, obat, dan konsekuensi psikososial dari diagnosis psikiatri (Mednick dan McNeil, 1968). Terakhir, seperti ditinjau oleh Aiello et al. (2012), dalam individu dengan genetic yangberesiko tinggi psikosis (yaitu dalam terpengaruh keluarga pasien dengan psikosis), penelitian telah menunjukkan peningkatan kadar ACTH dalam respon terhadap stres (Brunelin et al., 2008), serta peningkatan kadar kortisol pada awal dan dalam respon terhadap stres harian negatif (Collip et al., 2011). Menariknya, kami telah menemukan bahwa juga kerabat tingkat pertama pasien dengan skizofrenia menyajikan volume hipofisis yang lebih besar dibandingkan dengan kontrol (Mondelli et al., 2008).Meskipun studi tentang aktivitas aksis HPA dalam jumlah yang terbatas, hasil ini menunjukkan keluarga, mungkin genetik, lebih rentan untuk hiper-aktivitas aksis HPA dalam skizofrenia. 4.2. Hubungan antara aksis HPA dan timbulnya psikosis Untuk memahami bagaimana kelainan pada aksis HPA mungkin terlibat dalam timbulnya psikosis, kita akan membahas beberapa jalur biologis utama yang relevan dipengaruhi oleh aktivitas HPA axis dan bagaimana ini mungkin memainkan peran dalam pengembangan gejala psikotik. Salah satu mekanisme yang paling relevan untuk memahami hubungan antara aktivitas aksis HPA dan onset psikosis adalah hubungan sinergis antara glukokortikoid dan dopamin.Memang, gagasan bahwa Sistem dopaminergic yang terlibat dalam pengembangan gejala psikotik adalah mapan.Menariknya, penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa penambahan sekresi aktivitas glukokortikoid dopamine di daerah otak tertentu, terutama sistem mesolimbic (ditinjau oleh Walker et al., 2008).Mekanisme molekul di balik efek ini masih belum jelas, dan saat ini fokus penelitian, terutama pada hewan model. Mekanisme lain yang mungkin terlibat dalam asosiasi antara kelainan HPA axis dan onset psikosis melibatkan studi menemukan respon tumpul sumbu HPA ke stress (Mondelli et al, 2010a,.. van Venrooij et al, 2010). Bahkan di hadapan hiperaktif HPA axis siang hari, aktivasi gangguan dari HPA axis dalam situasi stres kritis bisa merupakan salah satu mekanisme yang menyebabkan pengembangan psikopatologi. Menurut Roelofs et al. (2007), respon tumpul kortisol terhadap stres akut dapat membahayakan kinerja kognitif

yang optimal dan perilaku pendekatan-menghindari dalam situasi di mana mungkin penting untuk berfungsimaksimal. Selain itu, kortisol telah dilaporkan menumpulkanrespons sistem saraf simpatik diaktifkan oleh stres pada manusia (Raison dan Miller, 2003). Menariknya, meski kortisol respon terhadap stres psikologis tumpul pada pertama episode psikosis, respon sistem saraf simpatik pada stres telah terbukti dipertahankan pada subyek yang sama(Van Venrooij et al., 2010). Oleh karena itu, adalah mungkin untuk menyarankan itu, di hadapan kondisi stres, kurangnya kortisol respon tidak dapat menahan aktivasi simpatik sistem saraf, sehingga meningkatkan gairah yang persisten dan eksaserbasi akibat gejala psikotik. Glukokortikoid juga dapat mempengaruhi neuroplastisitas (Penurunan neurogenesis dan renovasi dendrit saraf), mempengaruhi tingkat neurotrophins, seperti BDNF, dan melalui interaksi mereka dengan sitokin pro-inflamasi, rangsang neurotransmiter asam amino dan reseptor NMDA (Ditinjau oleh McEwen, 2000). Hal ini sangat penting karena sejumlah studi telah menunjukkan perubahan volume otak pada awal psikosis, atau selama masa transisi ke psikosis, menunjukkan peran penting untuk neuroplastisitas, terutama di daerah otak tertentu, dalam pengembangan psikosis (Takahashi et al, 2009;. Cahn et al, 2009).. Memang, baru-baru ini menunjukkan bahwa tingkat cortisol tinggi berhubungan dengan volume hipokampus yang lebih kecil di episode pertama psikosis, lebih lanjut mendukung juga jalur ini biologis mungkin untuk menjelaskan hubungan antara HPA axis hiperaktif dan onset psikosis (Mondelli dkk., 2010b, 2011). 4.3. Pertimbangan metodologis 4.3.1. Koleksi kortisol Kadar kortisol bervariasi siang hari, mencapai puncaknya pada waktu bangun di pagi hari, dan penurunan di sore hari dan malam. Sayangnya sebagian besar studi dalam makalah ini mengukur kadar kortisol menggunakan satu sampel plasma, yang tidak mengambil kira variabilitas sirkadian kortisol dan mungkin juga telah dikacaukan oleh peningkatan kortisol akibat rasa sakit / penderitaan injeksi (Kirschbaum dan Hellhammer, 1994). Pengukuran kortisol dari air liur telah diusulkan sebagai metode pilihan dalam penelitian stres karena menghindari variasi potensial karena stres prosedur mengambil darah, dan memungkinkan koleksi di beberapa titik waktu siang hari tanpa prosedur invasif (Hellhammer et al., 2009). Hanya beberapa studi telah sampai kadar kortisol sekarang dinilai pada beberapa titik waktu siang hari di episode pertama psikosis (Ryan et al, 2004b;. Gunduz-Bruce et al,

2007;. Hempel et al, 2010;. Mondelli et al, 2010a,. Pruessner et al, 2012). Salah satu studi telah menunjukkan penurunan tajam dalam tingkat kortisol siang hari di episode pertama psikosis, lebih menyoroti pentingnya mempelajari kortisol ritme diurnal pada pasien ini (Hempel et al., 2010).Penelitian baru juga menyarankan bahwa waktu kebangkitan bisa mempengaruhi tingkat respon kebangkitan kortisol, dan oleh karena itu hal ini harus diperhitungkan dalam studi masa depan untuk menilai respon kortisol kebangkitan (Pruessner et al.,2012). 4.3.2. Pengaruh obat terhadap kadar kortisol Sebagian besar studi menilai kadar kortisol dalam episode pertama psikosis dilakukan padapasien obat naf atau bebas pengobatan (Abel dkk, 1996;. Ryan et al, 2003, 2004a, b;. Strous et al, 2004;. Walsh et al, 2005;. Spelman et al, 2007;. Kale et al, 2010;.van Venrooij et al, 2010;.. Garcia-Rizo et al, 2012). Namun, lima dari tinjauan studi disertakan pasien yang diobati dengan obat antipsikotik. Karena durasi pengobatan antipsikotik dan jenis antipsikotik berbeda di seluruh subyek dalam penelitian yang samaserta seluruh studi yang berbeda, sulit untuk menarikkesimpulan yang pasti tentang pengaruh pengobatan antipsikotik pada tingkat kortisol dalam episode pertama psikosis. Memang, penelitian sebelumnya pada pasien dengan skizofrenia kronis telah menunjukkan bahwa baik generasi pertama dan kedua antipsikotik mempengaruhi tingkat kortisol, dan meningkatkan bukti yang menyarankan bahwa antipsikotik generasi kedua mengurangi kortisol ke tingkat yang lebih besar daripada yang generasi pertama (Zhang et al, 2005;. Popovic et al, 2007;. Jakoveljevic et al, 2007.;Tanaka et al., 2008). Menariknya, generasi kedua, tetapi tidak generasi pertama, antipsikotik juga telah ditunjukkan untuk secara signifikan mengurangi tingkat kortisol dalam kontrol sehat, menunjukkan bahwa efek ini dapat mendahului, atau mandiri dari, efek dari obat antipsikotik pada gejala psikotik (Cohrs et al., 2006). Studi longitudinal pada masa depan diperlukan untuk menjelaskan pengaruh pengobatan antipsikotik, serta kemungkinan efek rawat inap, pada aktivitas aksis HPA di episode pertama psikosis, dan kemungkinan hubungan dengan hasil klinis. 5. Kesimpulan Kesimpulannya, timbulnya psikosis ditandai oleh axis HPA yang hiperaktif karena didukung oleh temuan tingkat kortisol yang tinggi dan volume hipofisis yang lebih besar. Dan pada penulis lain temuan ini juga menunjukkan respon HPA axis tumpul terhadap stres di episode pertama psikosis. Kedua kelainan ini dapat memainkanperan yang relevan tidak hanya dalam pengembangan psikosis, tetapi juga melalui dampaknya pada sistem

neurotransmitter seperti pada neurogenesis. Studi lebih lanjut aktivitas aksis HPA pada episode pertama psikosis dibutuhkan tidak hanya untuk membantu kami dalam mendapatkan pemahaman yang lebih jelas ethiopathogenesis pada kondisi serius ini, tetapi yang lebih penting, untuk memudahkan, di masa depan, desain strategi pencegahan serta pengembangan strategi pengobatan baru untuk individu yang terkena psikosis.

Peran sumber pendanaan : Sumber-sumber pendanaan tidak memainkan peran apa pun dalam koleksi, analisis atau interpretasi data. Konflik kepentingan :Tidak ada. Peran contributor : Semua penulis berkontribusi pada pengumpulan, analisis dan interpretasi dari data dan menulis naskah. Ucapan Terima Kasih : Penelitian ini telah didukung oleh London Selatan dan Maudsley NHS Foundation Trust& Institute of Psychiatry NIHR Pusat Penelitian Biomedis Kesehatan Mental, dan dari ECNP muda Scientist Award dan Hibah Starter Klinis, Dosen dari Akademi Ilmu Kedokteran, Wellcome Trust, dan British Heart Foundation V. Mondelli.