Anda di halaman 1dari 10

BAB 10 INHIBITOR KOLINESTERASE

Konsep Pokok 1. Penggunaan utama inhibitor kolinesterase atau disebut antikolinesterase adalah membalikkan hambatan otot non-depolarisasi. 2. Asetilkolin adalah neurotransmiter untuk seluruh sistem saraf parasimpatis (ganglion dan sel efektornya), sebagian sistem simpatis (ganglion, medulla adrenal, dan kelenjar ludah), beberapa neuron sistem saraf pusat, dan nervus somatis yang menginervasi otot skeletal. 3. Transmisi neuromuskuler dihambat ketika relaksan otot non-depolarisasi berkompetisi dengan asetilkolin untuk berikatan dengan reseptor kolinergik nikotinik. Inhibitor kolinesterase secara tidak langsung meningkatkan kadar asetilkolin yang mampu berkompetisi dengan agen non-depolarisasi, sehingga menyeimbangkan transmisi neuromuskuler. 4. Dalam dosis berlebihan, inhibitor asetilkolinesterase dapat secara paradoks meningkatkan hambatan neuromuskuler non-depolarisasi. Sebagai tambahan, obat ini dapat memperpanjang depolarisasi hambatan suksinilkolin. 5. Pemanjangan kerja relaksan otot non-depolarisasi akibat insufisiensi hepar maupun renal akan diiringi dengan peningkatan durasi kerja kolinesterase inhibitor. 6. Waktu yang diperlukan untuk pembalikkan total hambatan non-depolarisasi tergantung beberapa faktor, termasuk jenis dan dosis inhibitor kolinesterase, agen relaksan otot yang dilawan, dan lama hambatan sebelum diberikan inhibitor. 7. Agen pembalik harus diberikan secara rutin pada pasien yang direlaksasi ototnya menggunakan agen non-depolarisasi, kecuali jika secara klinis dapat ditunjukkan pembalikkan penuh proses relaksasi, atau rencana pascaoperasi meliputi intubasi dan relaksasi. 8. Dalam pengawasan proses pemulihan pasien dari hambatan neuromuskuler, nilai klinisnya adalah tetanus yang dipertahankan selama 5 detik sebagai respon

stimulus 100 Hz pada pasien teranestesi atau pasien yang sadar mampu mempertahankan mengangkat kepala. Jika tidak ada satupun yang dicapai, pasien harus tetap diintubasi dan diberikan ventilasi kontinu.

Penggunaan

klinis

primer

inhibitor

kolinesterase,

juga

disebut

antikolinesterase, adalah membalik hambatan otot relaksan non-depolarisasi. Akan tetapi, kelompok obat ini dapat berikatan dengan reseptor kolinergik pada end-plate neuromuskuler. Bab ini menjelaskan farmakologi kolinergik,

mekanisme inhibisi asetilkolinesterase, dan kemungkinan farmakologi klinis inhibitor kolinesterase yang sering digunakan (neostignin, edrofonium,

piridostigmin, dan fisostigmin). Farmakologi Kolinergik Istilah kolinergik mengacu pada dampak neurotransmiter asetilkolin, seperti efek adrenergik pada noradrenalin (norepinefrin). Asetilkolin disintesis di akhiran saraf oleh enzimkolin asetiltransferase, yang mengkatalisis reaksi asetilkoenzim A dan kolin. Setelah pelepasannya, asetilkolin dihidrolisis dengan cepat oleh asetilkolinesterase (kolinesterase sejati) menjadi asetat dan kolin. Asetilkolin adalah neurotransmiter untuk seluruh sistem saraf parasimpatis (ganglion dan sel efektornya), sebagian sistem simpatis (ganglion, medulla adrenal, dan kelenjar ludah), beberapa neuron sistem saraf pusat, dan nervus somatis yang menginervasi otot skeletal. Reseptor kolinergik telah dibagi dalam 2 kelompok besar berdasarkan reaksi terhadap alkaloid muskarinik dan nikotin. Nikotin menstimulasi ganglion otonom dan reseptor otot skeleton (reseptor nikotinik), sedang muskarin mengaktifkan sel efektor pada end-organ pada otot polos bronkiale, kelenjar salivasi, dan nodus SA (reseptor muskarinik). Sistem saraf pusat memiliki kedua jenis reseptor, nikotinik dan muskarinik. Reseptor nikotinik dihambat oleh relaksan otot, dan reseptor muskarinik dihambat oleh obat antikolinergik seperti atropin. Walaupun reseptor nikotinik dan muskarinik berbeda responnya dalam menghadapi agen agonis (nikotin dan muskarin) dan beberapa antagonis (atropin, pancuronium), keduanya bereaksi terhadap asetilkolin. Agonis kolinergik yang

tersedia dalam praktek melawan hidrolisis oleh kolinesterase. Metakolin dan betanekol adalah agonis muskarinik primer, sedang karbakol memiliki kedua kemampuan agonis terhadap muskarinik dan nikotinik. Metakolin inhalasi digunakan dalam uji provokasi asma, betannekol digunakan dalam atonia vesica urinaria, dan karbakol digunakan secara topikal untuk glaukoma sudut lebar. Dalam membalik hambatan neuromuskuler, tujuan utamanya adalah memaksimalkan muskariniknya. Mekanisme Kerja Transimisi neuromuskuler normal biasanya amat tergantung pada pengikatan dengan reseptor kolinergik nikotinik pada end plate motorik. Relaksan otot non-depolarisasi berkompetisi dengan asetilkolin untuk berikatan dengan reseptor ini, sehingga mampu menghambat transmisi neuromuskuler. Pembalikan hambatan tergantung difusi bertingkat, metabolisme redistribusi, dan ekskresi agen relaksan otot dari tubuh (secara spontan) atau dengan memasukan agen pembalik yang spesifik (secara farmakologis). Inhibitor kolinesterase secara tidak langsung meningkatkan kadar asetilkolin yang mampu berkompetisi dengan agen non-depolarisasi, sehingga menyeimbangkan transmisi neuromuskuler. Inhibitor kolinesterase menonaktifkan asetilkolinesterase dengan berikatan reversibel dengan enzim tersebut. Stabilitas ikatan mempengaruhi durasi kerja, gaya tarik elektrostatik dan ikatan hidrogen pada edrofonium bersifat jangka pendek, sedangkan ikatan kovalen neostigmin dan piridostigmin lebih lama. Organofosfat. Merupakan kelas tersendiri dalam inhibitor kolinesterase, yang membentuk ikatan yang sangat stabil dan ireversibel terhadap enzim asetilkolinesterase. Digunakan dalam oftalmologi, dan lebih sering lagi sebagai pestisida. Lama kerja agen golongan ini yang digunakan dalam anestesi mungkin paling dipengaruhi kecepatan eliminasi obat dari plasma darah. Perbedaan durasi dapat diminimalisir dengan penyesuaian dosis. Inhibitor kolinesterase juga digunakan dalam diagnosis dan terapi miasthenia gravis. transmisi nikotinik dan meminimalkan efek samping

Mekanisme mengembalikan

kerja

lainnya

inhibitor

kolinesterase

adalah

dalam

fungsi

neuromuskuler.

Edrofonium

tampaknya

memiliki

kemampuan prejunctional untuk meningkatkan pelepasan asetilkolin. Neostigmin memiliki efek agonis langsung (namun lemah) terhadap reseptor nikotinik. Pergerakan asetilkolin dan pengeluarannya dari sel saraf juga meningkat (melalui mekanisme presinaps). Dalam dosis berlebih, inhibitor kolinesterase secara paradoks

meningkatkan hambatan neuromuskuler non-depolarisasi. Neostigmin dalam dosis tinggi dapat menyebabkan hambatan channel asetilkolin. Sebagai tambahan, obat-obat ini memperpanjang hambatan depolarisasi suksinilkolin. Dua

mekanisme yang dapat menjelaskan efek yang disebut terakhir: peningkatan asetilkolin (yang akan meningkatkan depolarisasi end-plate motorik) dan hambatan aktivitas pseudokolinesterase. Neostigmin dan kadang piridostigmin, menunjukkan aktivitas pseudokolinesterase yang terbatas. Edrofonium hanya memiliki sedikit, kadang tidak ada efek pseudokolinesterase. Karenanya, walaupun neostigmin dapat memperlambat metabolisme mivacurium,

keseluruhan efeknya adalah meningkatkan kecepatan pembalikan hambatan mivacurium. Dalam dosis besar, neostigmin dapat menyebabkan hambatan neuromuskuler depolarisasi yang lemah.

Farmakologi Klinis Karakteristik Farmakologis Umum Peningkatan asetilkolin sebagai akibat inhibitor kolinesterase tidak hanya mempengaruhi reseptor nikotinik otot lurik saja. Inhibitor kolinesterase dapat bertindak pada reseptor kolinergik dari beberapa sistem organ, termasuk di antaranya : Reseptor Kardiovaskuler. Efek muskarinik yang predominan pada jantung adalah bradikardi yang mirip dengan yang diakibatkan nervus vagus, dan dapat melanjut menjadi sinus arest. Efek ini telah dilaporkan pada jantung yang

baru saja ditransplantasikan (didenervasi), tetapi lebih sering nampak pada jantung yang telah ditransplantasikan lebih dari 6 bulan sebelumnya (telah reinervasi). Reseptor Pulmoner. Stimulasi muskarinik dapat mengakibatkan

terjadinya bronkospasme (kontraksi otot polos) dan meningkatkan sekresi traktus respiratorius. Reseptor Serebral. Physostigmin adalah inhibitor kolinesterase yang dapat melewati sawar darah otak, dan menyebabkan difusi aktif pada EEG dengan menyebabkan reseptor muskarinik dan nikotinik dalam SSP terstimulasi. Inaktivasi reseptor asetilkolin nikotinik dapat berperan dalam anestesi umum. Reseptor Gastrointestinal. Stimulasi muskarinik meningkatkan aktivitas peristaltik (esofagus, gaster, dan intestinum) serta sekresi glandula (saliva serta parietal). Kebocoran anastomosis usus besar perioperasi, mual dan muntah serta inkontinensia fekal, telah dikaitkan dengan penggunaan inhibitor kolinesterase. Efek samping muskarinik yang tidak diinginkan diminimalisir dengan pemberian obat antikolinergik sebelum atau setelahnya seperti sulfas atropin atau glikopirolat. Durasi kerja semua inhibitor kolinesterase hampir sama. Klirens terjadi akibat metabolisme hepatik (25-50%) dan ekskresi ginjal (50-75%). Karenanya, tindakan pemanjangan aksi relaksan otot non-depolarisasi pada pasien dengan insufisiensi renal atau hepatik akan dibarengi dengan peningkatan durasi kerja inhibitor kolinesterase. Kebutuhan dosis inhibitor kolinesterase tergantung pada derajat hambatan neuromuskuler yang ingin dibalik. Hal ini biasanya dihitung menggunakan stimulator saraf perifer. Sebagai contoh, pada keadaan tidak adanya respons tetani yang didapatkan dalam stimulator saraf tepi, tidak ada dosis inhibitor kolinesterase yang cukup besar untuk mampu membalikkan keadaan hambatan tersebut. Hambatan sangat intensif seperti stimulasi tetani 50 Hz selama 5 menit yang tidak menghasilkan twitch tunggal yang dapat diraba juga tidak dapat dibalikkan. Dosis inhibitor kolinesterase yang berlebihan dapat memperpanjang proses pemulihan. Beberapa bukti pemulihan spontan (seperti pada twitch pertama

setelah stimulus TOF) akan nampak sebelum terjadi pemulihan. Hitungan postetani (jumlah twitch pertama yang dapat diraba setelah stimulus tetanus) biasanya berhubungan dengan waktu kembalinya setelah twitch pertama yang dapat diraba setelah stimulus TOF. Agen kerja sedang, seperti atracurium dan vecuronium, jumlah twitch pertama yang dapat diraba setelah stimulus tetanus tampak 10 menit sebelum pemulihan spontan yang ditunjukkan dengan twitch pertama yang dapat diraba setelah stimulus TOF. Sebaliknya, agen kerja lama seperti pancuronium, twitch pertama yang dapat diraba setelah stimulus TOF tampak 40 menit setelah twitch pertama yang dapat diraba setelah stimulus tetani. Waktu yang dibutuhkan untuk kembali dari hambatan non-depolarisasi tergantung pada beberapa faktor, termasuk dosis dan pilihan inhibitor kolinesterase yang digunakan, jenis relaksan otot yang dipakai, dan luasnya hambatan yang akan dilawan. Contohnya, pembalikan dengan edrofonium lebih cepat daripada neostigmin, dosis besar neostigmin menyebabkan pembalikan lebih cepat daripada dosis kecilnya, relaksan kerja sedang dapat dibalikkan lebih cepat daripada relaksan kerja lama, dan blok dangkal lebih mudah dibalikkan daripada blok dalam (tingginya twitch >10%). Relaksan otot kerja sedang dan cepat membutuhkan dosis inhibitor kolinesterase yang lebih rendah (dengan derajat hambatan yang sama) daripada agen kerja lama, dan tahap ekskresi atau metabolisme membantu proses pembalikkan secara proporsional pada agen relaksan otot kerja cepat dan sedang. Keuntungan ini dapat menghilang pada kondisi-kondisi tertentu terutama berkaitan dengan penyakit organ tahap berat (penggunaan vecuronium pada pasien dengan gagal hepar) atau defisiensi enzim (mivacurium pada pasien dengan pseudokolinesterase homozigot atipikal). Tergantung dosis relaksan ototnya, pemulihan spontan sampai tingkat farmakologis membutuhkan waktu lebih dari 1 jam pada agen relaksan kerja lambat karena proses metabolismenya yang tidak signifikan dan proses eliminasinya yang berjalan lambat. Faktor yang dihubungkan dengan proses pembalikan yang lebih cepat juga dihubungkan dengan insidensi paralisis residual yang lebih rendah pada ruangan pemulihan dan resiko komplikasi pascaoperasi respirasi yang lebih rendah.

Agen pembalik harus diberikan secara rutin pada pasien yang direlaksasi ototnya menggunakan agen non-depolarisasi, kecuali jika secara klinis dapat ditunjukkan pembalikkan penuh proses relaksasi, atau adanya rencana pascaoperasi yang meliputi intubasi dan relaksasi. Stimulator saraf tepi harus digunakan untuk mengawasi kecepatan dan kemampuan proses pembalikkan. Umumnya, semakin tinggi frekuensi stimulasi, semakin besar sensitivitas uji ini (100 Hz tetanus > 50 Hz tetanus atau TOF > tingginya twitch-tunggal). Karena stimulasi saraf perifer bersifat tidak nyaman, stimulasi double-burst dan tes fungsi neuromuskuler alternatif digunakan pada pasien yang sadar. Ada juga perbedaan sensitivitas (mempertahankan

pengangkatan kepala > kekuatan inspirasi > kapasitas vital > volume tidal). Karenanya, end-points pemulihan yang diinginkan adalah respons tetani selama 5 detik dengan stimulus 100 Hz pada pasien teranestesi, atau mempertahankan pengangkatan kepala pada pasien yang sadar. Jika tidak ada satupun syarat tersebut, pasien harus tetap diintubasi dan ventilasi dipertahankan.

Inhibitor Kolinesterase Spesifik Neostigmin Struktur Fisik Neostigmin terdiri dari struktur karbamat dan kelompok amonium kuaterner. Karbamat dapat berikatan kovalen dengan asetilkolinesterase. Amonium kuarterner menyebabkan strukturnya tidak larut lemak, sehingga tidak dapat melewati sawar darah otak. Dosis & Pengemasan Dosis maksimal yang direkomendasikan adalah 0,08 mg/kg (sampai 5 mg pada dewasa), tetapi jumlah yang lebih kecil sudah mencukupi. Neostigmin biasanya dikemas dalam larutan 1mg/mL sebanyak 10 mL, juga tersedia konsentrasi 0,5 dan 0,25 mg/mL. Pertimbangan Klinis Dampak neostigmin (0,04 mg/kg) tampak dalam 5-10 menit, memuncak setelah 10 menit, dan bertahan selama sekitar 1 jam. Jika tidak terjadi

pembalikkan penuh dalam 10 menit setelah diberikan dosis 0,08 mg/kg, waktunya mungkin bervariasi tergantung agen non-depolarisasi yang digunakan dan intensitas hambatan yang dilawan. Dalam prakteknya, banyak klinisi

menggunakan dosis 0,04 mg/kg jika hambatan nya ringan-sedang, dan dosis 0,08 mg/kg jika paralisis berat. Anak dan pasien usia lanjut tampaknya lebih sensitif terhadap dampaknya, awitan pembalikkan lebih cepat dan membutuhkan dosis lebih kecil. Durasi kerjanya diperpanjang pada pasien geriartri. Efek samping muskarinik diminimalisir dengan pemberian agen antikolinergik sebelum atau setelahnya. Awitan kerja glikopirolat (0,2 mg glikopirolat setiap 1 mg neostigmin) sesuai dengan neostigmin dan berkaitan dengan insidensi takikardi yang lebih rendah, daripada dengan pemberian atropin (0,4 mg atropin setiap 1 mg neostigmin). Telah dilaporkan bahwa neostigmin dapat melintasi plasentayang mengakibatkan bradikardi pada fetus. Karenanya, atropin mungkin merupakan pilihan anti kolinergik yang lebih baik daripada glikopirolat pada wanita hamil yang diberikan neostigmin. Neostigmin juga digunakan untuk menerapi miasthenia gravis, atonia VU, dan ileus paralitik. Neostigmin (50-100 g) digunakan sebagai tambahan anestesi intrathekal untuk memperpanjang hambatan sensorimotorik, yang mungkin diakibatkan penguraian asetilkolin spinal. Akan tetapi, efek samping yang mungkin terjadi, mual muntah, inkontinensia fekal, pemanjangan waktu di ruang pemulihan, dan bradikardi yang resisten terhadap pemberian atropin terjadi pada dosis yang lebih tinggi (200 g). Piridostigmin Struktur Fisik Piridostigmin secara struktural mirip dengan neostigmin, kecuali amonium kuarterner dimasukkan dalam cincin fenol. Piridostigmin memiliki ikatan kovalen neostigmin terhadap asetilkolinesterase dan sifat tidak larut lemaknya. Dosis & Pengemasan Piridostigmin sebanding dengan potensi 20% neostigmin, dan dapat diberikan sampai 0,4 mg/kg (pada dewasa total 20 mg). tersedia dalam kemasan 5 mg/mL. Pertimbangan Klinis

Awitan kerja piridostigmin lebih lambat (10-15 menit) dan durasinya sedikit lebih panjang (> 2jam). Glikopirolat (0,05 mg per 1 mg piridostigmin) atau atropin (0,1 mg per 1 mg piridostigmin) harus diberikan untuk mencegah bradikardia. Glikopirolat lebih disukai karena awitan kerjanya lebih lambat sehingga lebih sesuai dengan piridostigmin, dan dengan resiko takikardi lebih sedikit. Edrofonium Struktur Fisik Tidak memiliki kelompok karbamat, edrofonium berikatan non-kovalen dengan enzim asetilkolinesterase. Kelompok amonium kuarterner membatasi kelarutan lemak. Dosis & Pengemasan Edrofonium 10% kurang poten dibandingkan neostigmin. Dosis yang direkomendasikan sebesar 0,5-1 mg/kg. Edrofonium disediakan dalam bentuk kombinasi dengan atropin (10 mg edrofonium dan 0,14 mg atropin/ mL) Pertimbangan Klinis Edrofonium memiliki onset kerja paling cepat (1-2 menit) dan durasi kerja paling pendek dari semua inhibitor kolinesterase. Dosis lebih tinggi akan memperpanjang durasi kerjanya sampai melebihi 1 jam. Pasien dengan usia sangat muda dan sangat tua tidak lebih sensitif terhadap efeknya (tidak seperti pada neostigmin). Edrofonium mungkin tidak seefektif neostigmin dalam membalikkan proses hambatan neuromuskuler dalam, tetapi lebih efektif dalam menghambat mivacurium. Pada dosis yang sebanding, efek muskarinik edrofonium kurang nyata jika dibandingkan dengan neostigmin atau

piridostigmin, sehingga anti kolinergik yang dibutuhkan hanya setengahnya. Awitan kerjanya seimbang dengan atropin (0,014 mg atropin untuk 1 mg edrofonium). Walaupun glikopirolat (0,007 mg per 1 mg edrofonium) juga dapat digunakan, sebaiknya diberikan beberapa menit sebelum edrofonium untuk menghindari kemungkinan terjadinya bradikardia. Fisostigmin Struktur Fisik

Fisostigmin adalah amina tersier, memiliki kelompok karbamat, tetapi tidak memiliki amonium kuarterner. Karenanya, agen ini larut lemak dan merupakan satu-satunya inhibitor kolinesterase yang dapat melewati sawar darah otak. Dosis & Pengemasan Dosis fisostigmin sebesar 0,01-0,03 mg/kg. dikemas dalam solusi dengan konsentrasi 1 mg/mL. Pertimbangan Klinis Kelarutan lemak dan kemampuannya memasuki SSP membatasi kegunaan fisostigmin sebagai agen pembalik untuk hambatan non-depolarisasi, tetapi efektif dalam terapi toksisitas anti kolinergik sentral yang disebabkan overdosis atropin dan skopolamin. Sebagai tambahan, fisostigmin membalikkan depresi SSP dan delirium yang berhubungan dengan penggunaan benzodiazepin dan anestesi inhalasi. Fisostigmin (0,04 mg/kg) terbukti efektif dalam pencegahan menggigil pascaoperasi. Dapat melawan secara parsial depresi nafas yang diakibatkan morfin, mungkin karena morfin melawan pelepasan asetilkolin di otak. Efek ini bersifat sementara, dan dosis lanjutan mungkin diperlukan. Bradikardia jarang terjadi pada jangkauan dosis yang direkomendasikan, tetapi perlu dipersiapkan atropin atau glikopirolat. Karena glikopirolat tidak melintasi sawar darah otak, tidak dapat membalikkan efek fisostigmin di SSP. Kemungkinan efek samping muskarinik lainnya adalah salivasi berlebihan, muntah, dan kejang. Berkebalikan dengan inhibitor kolinesterase lainnya, fisostigmin dimetabolisme hampir menyeluruh oleh esterase plasma, sehingga ekskresi melalui ginjalnya hampir tidak bermakna.

Anda mungkin juga menyukai