8

BAB II KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, PREMIS DAN HIPOTESIS

2.1 Kajian Pustaka 2.1.1 Definisi Penyakit Graves Penyakit Graves merupakan suatu gangguan autoimun pada kelenjar tiroid akibat adanya interaksi genetik dan lingkungan, dengan karakteristik ditemukannya

antibodi terhadap reseptor TSH (Thyrotropin Stimulating Hormone Receptor Antibody / TSHR-Ab), dan ditandai oleh keadaan hipertiroidisme yang disertai dengan pembesaran kelenjar tiroid difus, oftalmopati dan dermopati.1-7

2.1.2 Anatomi Kelenjar Tiroid Kelenjar tiroid berada di bagian anteroinferior leher pada kompartemen infrahioid, di dalam ruang yang dibatasi oleh otot, trakea, esophagus, arteri karotis dan vena jugular. Kelenjar tiroid terdiri dari 2 lobus yang terdapat di sepanjang sisi lateral trakea dan dihubungkan oleh ismus di bagian tengah. Ismus merupakan suatu struktur tipis di atas dinding anterior trakea pada level 1/3 tengah dan bawah kelenjar tiroid. Kapsula fibrosa menggantungkan kelenjar ini pada fasia pretrakhea sehingga gerakan menelan selalu diikuti dengan gerakan terangkatnya kelenjar tiroid kearah kranial.18-20 Ukuran dan bentuk lobus tiroid bervariasi pada orang normal. Pada individu yang tinggi, lobus lateral memiliki bentuk yang memanjang secara longitudinal pada potongan sagital, sementara pada individu yang pendek tampak berbentuk lebih oval.

Berat rata-rata kelenjar tiroid pada dewasa 15-20 gram, dan ukuran sekitar 4 x 2 x 1 cm.1-2, 18-20 Vaskularisasi kelenjar tiroid berasal dari A. tiroidea superior (cabang A.karotis eksterna) dan A. tiroidea inferior (cabang A. subklavia). Setiap folikel tiroid diselubungi oleh jala-jala kapiler dan jala-jala limfatik sedangkan sistem venanya berasal dari pleksus perifolikular.18-19

Gambar 2.1. Pembuluh darah tiroid Dikutip dari: Christop her D . 2 1

2.1.3 Sonoanatomi Kelenjar Tiroid Pemeriksaan USG tiroid pada umumnya tidak memerlukan persiapan khusus. Tranduser yang dipakai adalah jenis linier (7,5-13 MHz). Pemeriksaan kelenjar tiroid dimulai dari bagian anterior ke posterior pada potongan transversal kemudian potongan longitudinal.22 Parenkim tiroid yang normal memiliki ekogenitas menengah sampai tinggi yang homogen, sehingga adanya lesi kistik atau lesi hipoekoik fokal relatif mudah

10

terdeteksi. Garis hiperekoik tipis yang menempel pada lobus tiroid adalah kapsul fibrosa, dan seringkali dapat diidentifikasi pada USG. Trakea terlihat di bagian posterior kelenjar tiroid. Esofagus tampak di bagian posterior dan sebelah kiri trakea, di bagian posterior lobus kiri tiroid. Pembuluh-pembuluh darah utama leher berjalan di bagian posterolateral dari lobus tiroid.20,22 Ukuran tiroid pada orang dewasa adalah : panjang 40-70 mm, lebar 10-30 mm, tebal 10-20 mm, ukuran ismus kurang dari 5 mm. Volume kelenjar tiroid pada lakilaki kurang dari 25 ml, pada wanita kurang dari 20 ml.22

Gambar 2.2 A. Gambaran ultrasonografi tiroid potongan transversal. B. Struktur anatomi kelenjar tiroid. Tr: trakea, C: arteri karotis komunis, J: vena jugular. Dikutip dari Rumack.20

2.1.4 Histopatologi Secara mikroskopis kelenjar tiroid terdiri atas banyak folikel berbentuk bundar dengan diameter antara 50-500 m, dinding terdiri dari lapisan sel epitel tunggal dengan puncak menghadap ke dalam lumen, sedangkan basisnya menghadap kearah membrane basalis. Folikel ini berkelompok sebanyak kira-kira 40 buah dan

11

membentuk lobulus yang mendapat darah dari end artery. Setiap folikel berisi cairan pekat, koloid, sebagian besar terdiri atas protein khususnya glikoprotein tiroglobulin. Hormon utama yaitu tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3) tersimpan juga dalam koloid sebagai bagian molekul tiroglobulin. Hormon ini hanya akan dibebaskan apabila ikatan dengan tiroglobulin ini dipecah oleh enzim khusus.7,18,19 Kelenjar tiroid termasuk salah satu organ tubuh manusia yang peka dan dapat bereaksi serta berfungsi lebih aktif pada masa pubertas, kehamilan dan stress. Dalam keadaan ini kelenjar tiroid mengalami beberapa perubahan yaitu terjadinya hiperplasia epitel, resorpsi zat-zat koloid (tiroglobulin), sel-sel folikel menjadi lebih banyak. Bila rangsangan telah lewat maka akan terjadi involusi sel-sel kelenjar, sebaliknya bila involusi tidak terjadi, maka akan terjadi keadaan hipertrofi dan hiperplasia, dan kelenjar tiroid menjadi noduler. Apabila keadaan stress atau misalnya defisiensi yodium berulang, maka akan terjadi involusi tidak sempurna, sehingga timbul gambaran noduler dan disebut struma adenomatous atau struma nodosa.7

2.1.5 Fisiologi kelenjar tiroid Penerimaan iodida oleh kelenjar dan metabolisme menjadi bentuk aktif (iodin) dipengaruhi oleh Thyrotropin Stimulating Hormon (TSH) yang diproduksi kelenjar hipofise anterior (thyrotropin hormon), dan dengan sistem auto-regulasi dalam kelenjar tiroid sendiri. Iodin selanjutnya akan diikat oleh makroglobulin yaitu tirosin membentuk 3 monoiodotyrosin (MIT) dan 3,5 diodotyrosin (DIT). 2-DIT akan

12

membentuk tetraiodotyrosin (T4), sedangkan 1-MIT dengan 1-DIT membentuk triodothyronine (T3).7,23,24 Kelenjar tiroid diatur secara ketat melalui sistem hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Hipotalamus menghasilkan TRH yang akan merangsang sel-sel tirotropik di hipofisis anterior untuk mengeluarkan TSH. Penurunan kadar hormon tiroid akan meningkatkan produksi TSH basal dan menstimulasi TRH yang dimediasi oleh TSH. Kadar hormon tiroid yang tinggi secara langsung akan menekan sekresi TSH dan menghambat stimulasi TRH terhadap TSH.7,18,24 Pada orang sehat, kadar T3 dan T4 dipertahankan dalam batas normal oleh TSH. Bila kadar hormon tiroid turun, produksi TSH akan meningkat, sebaliknya ketika kadar hormon tiroid meningkat, produksi TSH akan menurun, hubungan ini disebut umpan balik negatif.7,18,24

Gambar 2.3 Homeostasis dalam sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid dan mekanisme kerja hormon tiroid. Dikutip dari Robbin5

13

2.1.6 Epidemiologi Penyakit Graves sebagai penyakit autoimun terbanyak di Amerika Serikat mempunyai insidensi 100 - 200 kasus per 100.000 populasi pertahun.1 Tidak

ditemukan data yang pasti mengenai insidensi penyakit Graves di Indonesia. Perbandingan kejadian penyakit Graves antara wanita dengan pria sekitar 8:1, dapat timbul pada segala umur tetapi lebih sering ditemukan pada usia 20-40 tahun.4-7 Insidensi kanker tiroid pada penyakit Graves pada literatur dilaporkan sangat bervariasi. Faktor utama yang mempengaruhi perbedaan prevalensi nodul adalah metode yang dipilih untuk mendeteksi nodul tersebut yaitu pemeriksaan fisik, sidik tiroid, ultrasonografi atau kombinasi ketiganya. Insidensi keganasan pada penyakit Graves disertai nodul dilaporkan meningkat dalam beberapa tahun terakhir dikarenakan penggunaan ultrasonografi pada pemeriksaan skrining nodul tiroid pada penyakit Graves.25

2.1.7 Etiologi Penyakit Graves merupakan penyakit autoimun, yang disebabkan berbagai mekanisme imun, seperti:4,18,24 a. Ekspresi dari antigen virus b. Spesifitas reaksi silang antara sel antigen yang berbeda dengan agen infeksius atau superantigen c. Perubahan sel T, antibodi idiotipik menjadi antibodi patogen d. Ekspresi dari antigen HLA kelas II pada sel epitel tiroid

14

Berbagai gen penyakit tiroid autoimun telah dapat diidentifikasi diantaranya adalah CD40, CTLA-4, HLA-DR, tiroglobulin, TSH reseptor dan PTPN22. Beberapa diantaranya spesifik terhadap penyakit Graves.4,18,24 Faktor lingkungan berhubungan dengan infeksi, intake Iodium, stress, jenis kelamin, steroid dan toksin.1,2

2.1.8 Patogenesis Penyakit Graves Adam dan Purves mengidentifikasi serum penderita sebagai thyroid-stimulating factor dan disebut long acting thyroid stimulator (LATS) karena aktivitasnya yang terus menerus. LATS kemudian diketahui sebagai Imunoglobulin G yang mengikat dan merangsang TSH reseptor pada membran sel tiroid.1 Tubuh menghasilkan antibodi terhadap reseptor TSH yang dianggap antigen. Tiroid spesifik sel T adalah bentuk infiltrat kelenjar tiroid dan mengaktifkan sel B untuk menghasilkan TSH receptor stimulating antibody (TSAb). TSAb berikatan dengan reseptor TSH di sel folikular pada kelenjar tiroid dan menstimulasinya secara tidak terkendali, menimbulkan proliferasi dan sekresi hormon tiroid sehingga terjadi pembesaran kelenjar tiroid serta menimbulkan gejala klinis hipertiroidisme.1,3,18,26 Antibodi yang mengikat reseptor TSH dapat meneruskan sinyal, disebut TSH receptor stimulating antibody dan tidak meneruskan sinyal disebut sebagai TSH receptor blocking. Keduanya ditemukan pada penyakit Graves.1,3,6 Pada penyakit Graves TSAb bertindak sebagai TSH agonis, berkompetisi dengan TSH hipofisis, sehingga tiroid akan dirangsang secara terus menerus oleh TSAb,

15

akibatnya, kendali hipofisis atas tiroid menjadi hilang. Fungsi kelenjar meningkat disebabkan karena meningkatnya TSAb yang berpengaruh terhadap reseptor TSH, peningkatannya sesuai dengan aktivitas adenil siklase membran sel tiroid.1-3,6

2.1.9 Gejala dan tanda Klinis Pada penyakit Graves terdapat dua kelompok gambaran utama yaitu tiroidal dan ekstratiroidal, dan keduanya mungkin saja tidak terlihat. Ciri-ciri tiroidal berupa goiter akibat hiperplasia kelenjar tiroid, dan hipertiroidisme akibat sekresi hormon tiroid yang berlebihan. Gejala-gejala hipertiroidisme berupa manifestasi

hipermetabolisme dan aktivitas simpatis yang berlebihan. Pasien mengeluh lelah, gemetar, tidak tahan panas, keringat semakin banyak bila kulit panas, kulit lembab, berat badan menurun, sering disertai dengan nafsu makan meningkat, palpitasi dan takikardia, diare, kelemahan serta atrofi otot.4,7,24,27 Manifestasi ekstratiroidal berupa oftalmopati dan infiltrasi kulit lokal yang biasanya terbatas pada tungkai bawah. Oftalmopati yang ditemukan pada 50% sampai 80% pasien ditandai dengan mata melotot, fisura palpebra melebar, kedipan berkurang, lid lag (keterlambatan kelopak mata dalam mengikuti gerakan mata), dan kegagalan konvergensi. Jaringan orbita dan otot-otot mata diinfiltrasi oleh limfosit, sel mast dan sel-sel plasma yang mengakibatkan eksoftalmus (proptosis bola mata), okulopati kongestif dan kelemahan gerakan ekstraokuler.4,7,24,27

16

2.1.10 Pemeriksaan Fungsi Kelenjar Tiroid Diantara berbagai pemeriksaan fungsi tiroid, kadar TSH merupakan pilihan utama untuk menyaring gangguan fungsi tiroid. Pemeriksaan kadar TSH merupakan pemeriksaan yang paling sensitif untuk gangguan tiroid, karena kadarnya meningkat secara eksponensial dibanding penurunan T3 dan T4 dan mencerminkan respon kelenjar hipofisis terhadap T4 dan T3 bebas.28 Tiroglobulin (Tg) merupakan salah satu protein utama tiroid yang berperan dalam sintesis dan penyimpanan hormon tiroid. Peningkatan kadar Tg terjadi terutama pada karsinoma tiroid berdiferensiasi baik. Tg berasal dari tiroid, mencapai sirkulasi melalui proses transitosis atau langsung akibat adanya kebocoran. TSH merangsang pelepasan Tg ke dalam sirkulasi. Penentuan kadar Tg terutama diperlukan sebagai pananda tumor.18
Tabel 2.1 Pemeriksaan laboratorium fungsi tiroid Pemeriksaan T4 total T4 bebas T3 bebas Reverse T3 Stimulasi TRH TSH Tiroglobulin Uptake yodium TBG Antibodi TPO TSHR-ab Kegunaan Nilai Rujukan Mengukur T4 dalam darah 64-154 pmol/L Mengukur T4 bebas yang aktif 10-30 pmol/L Mengukur T3 dalam darah 3,7-6,5 pmol/L Evaluasi utilisasi T4 di jaringan 0,14-0,54 Membedakan kelainan primer / pmol/L sekunder Positif Mengukur TSH dalam darah 0,3-5,0 mIU/L Monitor penyakit dan respon terapi < 30 mg/dL Evaluasi produksi hormon tiroid 10-45 per 24 Memperkirakan FT4 dalam darah jam Mencari antibodi 13-30 mg/dL Mencari antibodi Negatif Negatif

Dikutip dari : Demers dkk.29

17

2.11 Penyakit Graves dengan nodul Insidensi nodul tiroid pada penyakit Graves dilaporkan dari literatur sebanyak 2025%.30 Insidensi keganasan pada penyakit Graves disertai nodul dilaporkan meningkat dalam beberapa tahun terakhir dikarenakan penggunaan ultrasonografi pada pemeriksaan skrining nodul tiroid pada penyakit Graves.25 Nodul tiroid sering ditemukan pada penyakit Graves dengan tampilan yang bervariasi. Secara klinis nodul berbatas tegas. Dapat berupa struma uninodosa atau soliter apabila nodulnya hanya satu, juga dapat berbentuk multinodosa atau multipel bila nodul lebih dari satu. Keberadaan nodul keganasan.26,29 Hubungan penyakit Graves dengan keganasan belum jelas, namun keganasan dengan dilatarbelakangi penyakit Graves secara klinisnya cukup agresif. Saat ini pasien-pasien nodul tiroid pada penyakit Graves yang mengalami keganasan tidak jarang dijumpai, walaupun belum ada kesepakatan mengenai teori yang menjelaskan hubungan keduanya secara klinis.26 Semua nodul hendaknya dicurigai mengandung potensi ganas sampai dapat dibuktikan sebaliknya. Pada studi penelitian di Madrid, dari 153 penderita penyakit Graves 28,1% mempunyai nodul dan 9,3% didiagnosa telah menjadi ganas. Pacini dkk. menemukan ada 6 (7%) dari 86 penderita penyakit Graves mengandung nodul keganasan.31 mengkhawatirkan adanya

18

Belfiore (1990) menemukan insidensi nodul tiroid pada penyakit Graves bervariasi sekitar 10-33,6%. Insidensi keganasan kelenjar tiroid dari nodul-nodul ini sekitar 3,815%. 32 Cantalmessa (1999), menyebutkan angka prevalensi nodul tiroid pada pasien Graves dengan Ultrasonografi 33,6% (106/315 kasus). Yang menarik dari penelitian itu lebih dari setengah pasien tersebut (n=57) timbul nodul selama masa follow-up. Hal ini memberikan kesan bahwa penyakit Graves berhubungan dengan pertumbuhan nodul tiroid.9 Umumnya nodul tiroid harus mencapai diameter minimal 1 cm untuk dapat terdeteksi melalui pemeriksaan fisik. Dengan demikian banyak nodul tiroid dengan diameter yang lebih kecil tidak dapat terdeteksi hanya melalui pemeriksaan fisik saja.24 Secara histopatologi nodul tiroid pada penyakit Graves dapat diklasifikasikan menjadi nodul jinak atau ganas. Nodul jinak antara lain adenoma folikular, nodul hiperplasia dan nodul inflamasi sedangkan nodul ganas antara lain karsinoma tiroid papilare, karsinoma tiroid folikular, karsinoma tiroid berdiferensiasi buruk, dan anaplastik.23

2.11.1 Nodul Tiroid Jinak Sebagian besar nodul tiroid bersifat jinak dan bukan nodul sejati karena merupakan pertumbuhan jaringan tiroid akibat siklus hiperplasia dan involusi. Proses

19

ini mengakibatkan fusi daerah-daerah yang terisi oleh folikel berisi cairan koloid dengan parenkim, membentuk nodul adenomatous atau koloid.25 a. Nodul Hiperplasia : Angka kejadian nodul hiperplasia berkisar 15-25% dari semua nodul tiroid. Nodul hiperplasia terbanyak adalah makronodular, yang mengalami degenerasi dengan akumulasi cairan serosa, zat-zat koloid, atau darah.23

Gambar 2.4 (A) Nodul hiperplasia. Terlihat nodul isoekoik homogen bentuk oval dengan halo tipis uniform. (B) Kista koloid. Gambaran khas kista koloid disertai fokus-fokus ekogenik yang merupakan mikrokristal disertai comet tail artifacts di bagian posterior. Dikutip dari Rumack.20

b. Adenoma Tiroid : Merupakan nodul tiroid terbanyak ( 42-77%), umumnya multipel. Pada USG tampak sebagai nodul solid hiper atau hipoekoik dengan halo disekitarnya.6

Gambar 2.5 Nodul jinak adenoma folikuler. Gambaran USG longitudinal menunjukkan nodul hiperekoik homogen bentuk bulat. Dikutip dari Rumack20

20

c. Nodul Inflamasi : Kejadian nodul inflamasi cukup jarang, biasanya berupa tiroiditis kronik yang fokal atau abses tiroid.23

2.11.2. Nodul Tiroid Ganas American Cancer Society memperkirakan bahwa sekitar 17.000 kasus baru muncul setiap tahunnya di Amerika Serikat dan sekitar 1.300 diantaranya mengakibatkan kematian. Lebih banyak ditemukan pada wanita dengan distribusi berkisar 2:1 sampai 3:1. Secara primer dijumpai pada dewasa muda dan usia pertengahan serta jarang ditemukan pada anak-anak.19 a. Karsinoma Tiroid Papilare : Merupakan bentuk tersering diantara tumor ganas tiroid (60%). Sering terjadi pada wanita muda, dekade kedua dan ketiga. Secara makroskopik gambarannya bervariasi dari lesi sklerotik yang ditemukan secara kebetulan (karsinoma mikro) atau tipe yang lebih besar dan tidak bersimpai tapi masih intraglandular (intratiroid), atau yang sudah menjalar ke jaringan sekitarnya. Dengan ukuran tumor yang sangat kecil sampai berukuran 10 cm.6,23 b. Karsinoma Tiroid Folikuler : Terbanyak kedua (25%) setelah karsinoma tiroid papilare akan tetapi lebih ganas. Dapat ditemukan pada semua usia, namun lebih banyak pada usia diatas 40 tahun dan umumnya pada wanita. Lebih sering unilateral daripada bilateral.6,23 c. Karsinoma Berdiferensiasi Buruk: Sering ditemukan pada usia tua (50-60 tahun). Insidensinya 4-7% dari seluruh keganasan tiroid. Asal mula tumor ini

21

masih menjadi kontroversial, sebagian tampaknya muncul dari karsinonia jenis papilari atau folikuler, sebagian lagi muncul secara de novo.6,23 d. Karsinoma Tiroid Anaplastik : Sangat ganas, dengan komposisi sel yang tidak terdiferensiasi. Mortalitasnya tinggi dengan rata-rata angka harapan hidup berkisar antara 6 sampai 9 bulan. Pasien biasanya datang dengan keluhan pembesaran pada kelenjar tiroid yang cepat.23

2.12 Patogenesis molekuler karsinoma tiroid pada Penyakit Graves Sel folikel epitel tiroid (tirosit) merespon terhadap substansi stimulus pertumbuhan, termasuk hormon, growth factors, sitokin, dan beberapa mitogen lainnya. Tirosit merespon faktor-faktor tersebut yang diperantarai oleh beberapa jalur transduksi signal yang berbeda. Setiap jalur menggambarkan sel reseptor permukaan yang berhubungan dengan kaskade signal transduksi sitoplasmik yang spesifik.25 Aktivasi jalur Thyrotropin (TSH) receptor/adenylate cylase/protein kinase A (PKA) akan menstimulasi proliferasi tirosit dan perubahan diferensiasi fenotip. Melalui ikatan TSH, reseptor TSH merubah formasi dan mengaktivasi stimulus pada protein Gs, dimana Gs merupakan komplek heterometrik yang mengandung komponen aktif (subunit , Gs) yang dikodekan melalui gen gsp. Pada keadaan inaktif, Gs terikat pada GDP. Pada fase aktif Gs berubah dari GTP menjadi GDP memisahkan diri dari 2 komponen kompleknya, dan mengaktivasi adenylate cyclase dan membangkitkan cAMP. Kemudian cAMP akan menyebabkan aktifnya PKA, yang merupakan mediator efek balik penurunan cAMP.25

22

Aktifasi mutasi dari reseptor TSH dan gen gsp sering ditemukan pada penyakit Graves dengan karakteristik ditemukannya autoantibodi terhadap reseptor TSH (TSAb) yang menyebabkan hipertiroid.9,25,30,33 Dilaporkan bahwa pada penyakit Graves dengan nodul tiroid dan karsinoma tiroid pertumbuhannya lebih agresif dibandingkan dengan keadaan eutiroid.25 TSAb merupakan gugus heterogen dan terikat pada epitop yang berbeda-beda pada reseptor TSH (TSHr). Lebih lanjut, variasi interaksi antara TSAb dan TSHr kemungkinan besar mengaktifasi berbagai efek mutasi pada reseptor, dan abnormal jalur signalnya akan mengaktifkan efek mutasi pada pertumbuhan dan fungsi tiroid. Mekanisme yang mungkin menjelaskan hubungannya dengan keberadaan TSAb, dimana antibodi ini dilaporkan menstimulasi baik pertumbuhan dan diferensiasi terjadinya karsinoma tiroid.33

Gambar 2.6 Jalur Thyrotropin (TSH) receptor/adenylatecylase/ PKA

Dikutip dari: Bauin.34

23

2.1.13 Patologi penyakit Graves dengan nodul Pada penyakit Graves ukuran kelenjar tiroid membesar karena adanya hipertrofi dan hiperplasia yang difus dari sel epitel folikel. Parenkim kelenjar tiroid biasanya halus dengan kapsul nya tetap utuh. Secara mikroskopik, sel-sel epitel folikel adalah epitel kolumnar yang lebih ramai dari normal yang mengakibatkan pembentukan papila kecil yang menonjol ke dalam lumen folikel. Koloid dalam lumen folikular pucat, dengan batas yang irreguler. Infiltrat limfoid, yang sebagian besar terdiri dari sel T dan sel B dengan sedikit sel plasma tampak di jaringan interstitium.23 Timbulnya nodul dapat terjadi jika ada rangsangan terhadap kelenjar tiroid yang menyebabkan sel-sel folikel menjadi lebih banyak (hiperplasi) yang jika rangsangan telah lewat akan mengalami keadaan involusi, dan jika involusi tidak terjadi secara sempurna akan menyebabkan hipertrofi dan hiperplasia lokal berupa terbentuknya suatu nodul.23

2.1.14 Pemeriksaan Diagnostik Nodul Tiroid pada Penyakit Graves Terdapat beberapa modalitas pemeriksaan penunjang yang dapat dipakai untuk membantu menegakkan diagnosis nodul tiroid pada penyakit Graves. Pemeriksaan diawali dari anamnesis dan pemeriksaan fisik secara seksama, laboratorium biokimia serta modalitas pencitraan seperti pemeriksaan foto polos jaringan lunak leher, USG dan CT Scan serta sidik kelenjar tiroid.11,35

24

2.1.14.1 Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan laboratorium yang umum untuk nodul tiroid pada penyakit Graves adalah TSH sensitive (TSHs), untuk menjaring adanya tirotoksikosis disamping pemeriksaan kadar T4 dan T3 serum. Didapatkan kadar fT4 dan fT3 yang meningkat disertai kadar TSH yang menurun.33 Pada keganasan, TSH diduga ikut berperan dalam merangsang proliferasi pertumbuhan sel-sel malignansi.18

2.1.14.2 Pemeriksaan Ultrasonografi (USG) Ultrasonografi pertama kali digunakan untuk mendiagnosis nodul tiroid pada tahun 1967 oleh Fujimoto. Metoda terbaru dengan USG dapat memperlihatkan secara real-time struktur-struktur sekecil diameter 2 mm, sehingga dapat tervisualisasi nodul-nodul yang sangat kecil. Teknik Doppler juga dapat dilakukan untuk membedakan struktur kistik dan vaskuler. Pemeriksaan USG lebih akurat dibandingkan teknik palpasi dalam mengidentifikasi nodul soliter atau nodul-nodul dominan pada struma multinoduler.10 Pada pemeriksaan USG gray scale penderita Graves dapat ditemukan pembesaran kelenjar tiroid yang simetris termasuk ismus dengan tekstur parenkim yang difus inhomogen, hal ini disebabkan karena banyaknya pembuluh darah intraparenkim. Pada pasien dengan usia muda parenkim akan memberikan gambaran hipoekhoik difus karena adanya infiltrasi limfositik yang luas yang disebabkan karena parenkim tiroid lebih banyak terdiri dari jaringan seluler, tanpa adanya substansi koloid. Pada

25

pemeriksaan USG Doppler sering didapatkan gambaran yang hipervaskuler yang dikenal sebagai thyroid inferno dan pada spectral Doppler akan didapatkan gambaran peak systolic velocity melebihi 70-120 cm/detik, yang melebihi dari kecepatan yang ditemukan pada penyakit tiroid lainnya.20,36 Menurut AACE, USG dengan frekuensi tinggi (7-13 Mhz) merupakan pemeriksaan yang paling sensitif untuk mendeteksi nodul tiroid, mengukur dimensi dengan akurat, mengidentifikasi struktur internal tiroid, dan mengevaluasi perubahan difus pada kelenjar tiroid, serta akurat memprediksi keganasan nodul.36 Gambaran USG dari nodul tiroid dapat menentukan apakah nodul tersebut dominan padat atau kistik, menilai bentuk dan batas nodul, ekogenitas nodul, dan mikrokalsifikasi serta jenis vaskularisasi intranodal.10,15,20 Beberapa penelitian menunjukkan insidensi keganasan yang rendah pada nodul kistik (0,5-3%). Nodul kistik yang secara klinis menghilang setelah evakuasi oleh FNA biasanya jinak. Nodul kistik > 2 cm, nodul dengan kandungan darah dan nodul yang muncul kembali setelah evakuasi FNA lebih cenderung kearah keganasan.10 Dengan memperhatikan multinodularitas, beberapa penelitian memperkirakan bahwa frekuensi keganasan pada struma multinodosa sekitar dari nodul soliter. Penelitian lain mengindikasikan bahwa adanya multinodularitas sebaiknya tidak dipertimbangkan sebagai indikator suatu lesi jinak dan nodul-nodul didalam struma multinoduler harus tetap dievaluasi sama dengan nodul soliter pada kelenjar normal. Menurut European Thyroid Cancer Taskforce, resiko terjadinya keganasan serupa diantara nodul soliter dan multinoduler.10

26

Gambaran USG secara umum pada nodul tiroid yang mengarah ke keganasan antara lain berupa massa yang dominan solid dengan ekogenitas yang relatif hipoekoik atau campuran hipoekoik dan isoekoik daripada jaringan kelenjar normal. Bentuk nodul bisa tidak bulat atau ukuran anteroposterior lebih besar daripada transversal. Batas antara nodul dengan jaringan sekitarnya bervariasi paling sering dengan batas kabur, irreguler atau sangat jarang dengan batas tegas dan teratur. Kalsifikasi dapat terlihat pada 50-80% kasus yang terlihat sebagai bagian yang hiperekoik dengan bayangan akustik pada bagian dalam nodul.16,17,20

Gambar 2.7 Karsinoma tiroid papilare. (A) Gambaran USG longitudinal menunjukkan nodul hipoekoik berukuran 7 mm dengan mikrokalsifikasi. (B) Gambaran patologi mikroskopik memperlihatkan mikrokalsifikasi atau psammoma bodies (tanda panah). Dikutip dari Rumack.20

Parameter USG yang dapat membantu dalam menilai karakteristik nodul jinak dan ganas, antara lain : 1. Ekogenisitas Meskipun kebanyakan lesi ganas cenderung hipoekoik, nodul jinak dapat juga hipoekoik. Namun, intensitas echo dipertimbangkan sangat berguna dalam penentuan diagnosis, keganasan dipertimbangkan sangat rendah pada lesi hiperekoik dan

27

anekoik. Pada penelitian yang melibatkan 401 pasien, 62% kasus keganasan menunjukkan nodul hipoekoik. Pada penelitian lainnya yang melibatkan 132 pasien, tidak ditemukan adanya nodul yang hiperekoik pada 14 pasien keganasan.10 2. Peripheral halo Merupakan suatu daerah yang intermediate dan lebih hipoekoik antara nodul dan jaringan tiroid disekitarnya. Dapat merepresentasikan suatu kapsul, jaringan tiroid yang atrofi atau terkompresi, inflamasi lokal atau edema. Ketika terlihat gambaran yang terputus, irregular atau tidak ditemukan adanya peripheral halo, nodul tersebut dipertimbangkan oleh beberapa ahli sebagai lesi yang mencurigakan ganas.10,20 3. Kalsifikasi Dapat merupa lesi amorphous, globular, nodular atau linear, dan dapat tampak pada adenoma dan karsinoma tanpa memiliki nilai diagnostik yang spesifik, kecuali pada kalsifikasi psammomatous, dimana beberapa ahli mempertimbangkan sebagai temuan yang patognomonik pada karsinoma tiroid papilare dan presentasi kecil pada karsinoma tiroid medulare. Meskipun hubungannya dengan keganasan masih kontroversial, keberadaan mikrokalsifikasi intrinsik secara statistik merupakan kriteria yang dipercaya dan meningkatkan kecurigaan adanya keganasan pada nodul tiroid.10,20 4. Lesi metastatik pada kelenjar getah bening leher KGB metastasis dari keganasan tiroid cenderung lebih bulat dan bulging, serta tidak tampak hilar echo .10 5. Aliran dan kecepatan vaskuler

28

Colour Doppler dapat menunjukkan aliran dan kecepatan vaskuler. Pemeriksaan ini dapat meningkatkan nilai prediksi keganasan pada lesi tiroid. Aliran darah intranoduler dapat terdeteksi dengan presentasi yang tinggi pada nodul ganas, meskipun belum ada penelitian yang dapat menunjukkan pola airan yang spesifik untuk keganasan.10 Berdasarkan gambaran USG nodul tiroid di atas, Koike dkk. mengernbangkan sistem skoring untuk memprediksi suatu nodul ganas atau jinak. Ciri-ciri USG yang dipakai dalam poin indeks menurut Koike dkk antara lain bentuk, tepi ekostruktur, ekogenitas, dan kalsifikasi pada nodul. Penjumlahan nilai indeks dievaluasi untuk memprediksi malignansi nodul tiroid, dan diperoleh sensitivitas untuk mendiagnosa keganasan tiroid sebesar 86,5%. Sebagian besar kriteria tipe lesi tersebut di atas dapat ditentukan dengan menggunakan alat USG gray scale yang umum tersedia, kecuali penentuan jenis vaskularisasi intranodal hanya dapat ditentukan dengan USG Doppler berwarna yang harganya relatif mahal dan tidak banyak tersedia.15 Papini dkk. menyebutkan kombinasi gambaran nodul hipoekoik batas irreguler atau kalsifikasi memiliki sensitivitas 87% untuk mengenali nodul ganas tiroid. Menurut Kim dkk., mikrokalsifikasi, tepi nodul yang berlobulasi, nodul yang hipoekoik dan bentuk yang lebih tinggi , masing-masing memiliki sensitivitas dan spesifisitas sebesar 93% dan 66% untuk nodul ganas tiroid. Penelitian Frates dkk. didapatkan nodul padat hipervaskular memiliki kecenderungan ganas sebesar 42%.32,33

29

Penelitian I.G. Gede M.A. di RSHS tahun 2008 juga menyimpulkan tingkat ketepatan USG gray scale lebih tinggi dibanding sidik tiroid. Sensitivitas dan spesifisitas USG lebih baik dibanding sidik tiroid dalam mendiagnosa keganasan nodul yaitu 87,0% dan 100% pada USG dan 21,7% dan 91,7% pada sidik tiroid. Meskipun USG belum dapat memastikan jenis keganasan nodul tiroid, tetapi dapat membantu klinisi mempertimbangkan kecurigaan keganasan.35 Keuntungan USG antara lain biaya rendah, pemeriksaan yang cepat, mendapatkan gambaran yang dinamis, kemungkinan untuk USG guiding, akses yang mudah serta modalitas pencitraan tanpa menggunakan radiasi. USG lebih sentitif dibandingkan pemeriksaan fisik dan skintigrafi dalam mendeteksi nodul tiroid. USG

memperihatkan gambaran struktural sekalipun kurang memberikan informasi mengenai fungsi dibandingkan skintigrafi tiroid.16,35

2.1.14.3 Pencitraan Sidik Kelenjar Tiroid Hasil pencitraan merupakan refleksi dari fungsi jaringan tiroid. Keganasan tiroid memberikan gambaran nodul dingin pada pencitraan sidik kelenjar tiroid. Sedangkan kelemahan dari pemeriksaan sidik kelenjar tiroid ini adalah tidak dapat digunakan pada wanita hamil atau pada anak. Fasilitas yang tersedia saat ini masih terbatas pada rumah sakit besar yang memiliki kedokteran nuklir, hanya dapat mendeteksi nodul dengan ukuran lebih dari 1 cm.11,21,35

30

2.1.14.4 Pemeriksaan Fine-Needle Aspiration Biopsy (FNAB) Pemeriksaan FNAB merupakan pemeriksaan diagnostik yang paling sering dilakukan untuk mengevaluasi nodul tiroid, terutama pada nodul tiroid dengan kecurigaan adanya keganasan. Pengambilan sampel dan interpretasi terhadap sediaan biopsi yang tepat dan benar sangat tergantung pada kemampuan para ahli patologi.20,35 Keberhasilan dari FNAB sangat tergantung dari operator yang melakukan tindakan aspirasi dan ahli patologi yang memeriksa hasil sitologi. Ditangan yang ahli, ketepatan diagnostik FNAB berkisar antara 70-80%, dengan negatif palsu keganasan antara 1-6%. Hasil FNAB diklasifikasikan oleh ahli patologi menjadi 4 kategori, yaitu ; hasil negatif (tidak ditemukan sel ganas), positif (ditemukan sel ganas), curiga ganas, dan non diagnostik.20,35 Keterbatasan pada teknik FNAB ini yaitu tidak spesifiknya pada hasil curiga ganas, yang secara primer disebabkan kurangnya kemampuan untuk membedakan adenoma folikular atau sel Hurthle atau suatu keganasan.15,20 FNAB yang dilakukan dengan menyertakan USG sebagai panduan untuk melakukan pengambilan biopsi jaringan nodul tiroid memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan FNAB tanpa panduan USG. Hasil pemeriksaan biopsi jarum halus memberikan kontribusi menurunkan jumlah penderita nodul tiroid yang harus menjalani tiroidektomi mencapai 25%.20

31

2.1.15 Penatalaksanaan Penyakit Graves Sampai saat ini belum ada konsensus yang jelas mengenai penatalaksanaan pemeriksaan nodul tiroid pada penyakit Graves dan kepentingannya untuk melakukan terapi pembedahan segera.37 Tujuan pengobatan hipertiroidisme pada penyakit Graves adalah membatasi produksi hormon tiroid yang berlebihan dengan cara menekan produksi dengan obat anti tiroid atau merusak jaringan tiroid dengan yodium radioaktif atau pembedahan dengan mengangkat sebagian atau seluruh jaringan tiroid.1,2,5,6

2.2 Kerangka Pemikiran Pasien dengan nodul tiroid pada penyakit Graves yang mengalami keganasan merupakan suatu kejadian yang tidak jarang dijumpai. Menurut Missrouri dkk, penyakit Graves dapat disertai dengan nodul, dan nodul tersebut dapat merupakan suatu faktor resiko terjadinya keganasan pada kelenjar tiroid yang dapat memperberat kondisi penderita dan menyebabkan kematian.19,31 USG dapat menilai nodul tiroid yang tidak terdeteksi pada pemeriksaan fisik, sidik kelenjar tiroid, dan teknik pencitraan lainnya. USG dapat mendeteksi lesi kistik sampai ukuran 2 mm dan 3 mm pada lesi solid. Pemeriksaan dengan menggunakan USG mempunyai sensitivitas 86,5-93% dan spesifitas 66-100% dalam mendeteksi nodul ganas.35 Dari beberapa penelitian sebelumnya didapatkan beberapa kriteria atau gambaran secara USG yang mengarah ke nodul ganas tiroid. Gambaran sonografi yang

32

mengarah ke keganasan tiroid antara lain nodul yang dominan padat, bentuk ireguler, hipoekoik, batas nodul yang kabur, jenis vaskularisasi intranodul yang bertambah, dan kalsifikasi.9,10,16,17 Berkenaan dengan insidensi nodul tiroid pada penyakit Graves, suatu penelitian prospektif pada 245 pasien, terindikasi bahwa 35% memiliki nodul tiroid dan setidaknya 3,3% menunjukkan keganasan tiroid, yang kebanyakan adalah karsinoma tiroid papilare (satu diantara 8 pasien teraba nodul). Dengan perkataan lain, 9,2% dari nodul tiroid pasien graves adalah ganas, dibandingkan dengan nodul tiroid ganas tanpa adanya Graves (5%). Mereka juga menyimpulkan bahwa resiko terjadinya keganasan adalah tinggi pada pasien berusia > 45 tahun, tanpa memperhatikan durasi atau derajat beratnya hipertiroidisme ataupun ukuran pembesaran kelenjar tiroid (struma).10 Karsinoma tiroid papilare seringkali menjadi penyebab kanker tiroid pada pasien Graves. Chung dkk (2010) melakukan penelitian mengenai gambaran ultrasonografi karsinoma tiroid papilare pada 41 pasien Graves dibandingkan dengan karsinoma tiroid papilare tanpa Graves (n= 110), yang menyimpulkan bahwa pada pasien dengan Graves lebih banyak temuan atipikal pada ultrasonografi, dimana kejadian hipoekogenisitas lebih rendah (80,5% berbanding 94,5%), hipervaskurisasi perinoduler lebih tinggi (43,9% berbanding 12,7%). Namun, pada kedua grup juga banyak memperlihatkan gambaran nodul ganas yang tipikal yaitu komposisi solid, batas tidak tegas, ekogenitas hipoekoik dan intranodular blood flow.15

33

Banyak penelitian telah menyebutkan bahwa ekogenitas dapat digunakan untuk membedakan nodul tiroid, dan disebutkan bahwa kebanyakan nodul ganas memiliki ekogenitas hipoekoik. Kombinasi gambaran nodul solid dengan ekogenitas hipoekoik memiliki sensitivitas 87% untuk mendeteksi adanya keganasan tiroid, namun memiliki spesifisitas yang rendah (15,6%-27%). 15,17 Adanya mikrokalsifikasi pada nodul tiroid dikatakan berhubungan dengan keganasan, merupakan gambaran yang paling spesifik pada keganasan tiroid, dengan spesifisitas 85,8%-95%.15,17 Ukuran nodul tidak dapat membantu untuk memprediksikan atau mengeksklusi keganasan. The Society of Radiologist in Ultrasound baru-baru ini

merekomendasikan penentuan FNA nodul tiroid agar didasari dari karakteristik USG dibandingkan ukuran nodul. Penelitian Papini dkk yang melakukan FNA pada 402 nodul tiroid dengan maksimal diameter 8-15 mm, ditemukan bahwa seleksi nodul untuk biopsi dengan ukuran lebih dari 1 cm akan terseleksi 325 nodul yang di FNA dengan deteksi keganasan 61%. Namun apabila digunakan satu atau lebih gambaran hipoekogenisitas, batas irregular, atau vaskularisasi intrinsik, hanya 125 nodul yang akan terpilih untuk di lakukan FNA, dan 87% keganasan akan terdeteksi.17 Koike dkk dari Noguchi Thyroid Clinic, Jepang membuat daftar nilai skoring berdasarkan karakteristik gambaran USG untuk suatu pedoman prediksi nodul ganas tiroid. Karakteristik gambaran USG yang dipakai adalah bentuk, tepi, ekostruktur, ekogenitas dan kalsifikasi pada nodul. Kelima karakteristik tersebut memiliki nilai yang secara statistik signifikan dalam menentukan keganasan. Penjumlahan nilai

34

indeks dievaluasi untuk memprediksi malignansi nodul tiroid, dan diperoleh sensitivitas untuk mendiagnosa keganasan tiroid pre operatif sebesar 81,8% dan spesifisitas 90,6%. 16 Kang dkk (2004) melakukan penelitian memakai sistem skoring menurut Koike dkk untuk menilai tiroid secara retrospektif, didapati sensitivitas 74,4% dan spesifisitas 88,9% untuk mendiagnosa nodul ganas tiroid bila terdapat indeks lebih besar atau sama dengan tiga.38 Adapun kegunaan sistem skoring ini adalah untuk memperbaiki ketajaman diagnosis keganasan pada tiroid berdasarkan pemeriksaan USG gray scale bukan dengan USG Doppler. Diagnosis ini penting untuk memperkuat kecurigaan kasus keganasan tiroid secara klinis, selain itu dapat memberikan pilihan bagi pasien dengan nodul tiroid untuk menentukan perlu tidaknya biopsi atau observasi.

2.3 Premis Berdasarkan kerangka pemikiran yang berhasil dikumpulkan dari berbagai kepustakaan, dirumuskan premis-premis sebagai berikut : Premis 1: Pada pemeriksaan fisik penderita penyakit Graves yang tidak ditemukan nodul saat palpasi, pada saat dilakukan pemeriksaan USG 40-50% ditemukan adanya nodul.

35

Premis 2 : Pada pasien Graves dengan nodul, ditemukan 9,2% adalah nodul ganas, dengan karsinoma tiroid papilare menjadi penyebab tersering, dan resiko terjadinya keganasan adalah tinggi pada pasien berusia > 45 tahun. Premis 3 : Gambaran sonografi gray scale yang mengarah ke keganasan tiroid antara lain nodul yang dominan padat, bentuk ireguler, hipoekoik, batas nodul yang kabur, dan kalsifikasi. Premis 4 : Gambaran USG gray scale karsinoma tiroid papilare pada penderita penyakit Graves banyak memperlihatkan gambaran nodul ganas yang tipikal yaitu komposisi solid, batas tidak tegas, dan ekogenitas hipoekoik. Premis 5 : Karakteristik gambaran USG berupa bentuk, tepi, ekostruktur, ekogenitas dan kalsifikasi pada nodul memiliki nilai yang secara statistik signifikan dalam menentukan keganasan tiroid. Kombinasi karakteristik tersebut dengan penjumlahan nilai indeks dapat memprediksi malignansi nodul tiroid, dan diperoleh sensitivitas untuk mendiagnosa keganasan tiroid sebesar 81,8% dan spesifisitas 90,6 %.

36

2.3 Hipotesis Berdasarkan premis-premis diatas, maka dapat dibuat hipotesis sebagai berikut : Pencitraan USG gray scale dengan metode skoring memiliki tingkat ketepatan secara bermakna dalam mendiagnosa keganasan nodul tiroid pada penyakit Graves.