DOWN SYNDROME DAN TERAPI GEN

1. PENDAHULUAN Penyebab ini baru diketahui pada tahun 1930-an oleh Waardenberg dan Blayer. Namun baru 30 tahun kemudian dapat dibuktikan kelebihan kromosom 21. Keadaan ini se ara akademis disebut !risomi 21. Nama Down Syndrome sendiri berasal dari nama seorang dokter yang pertama kali melaporkan kasus hambatan tumbuh kembang psikomotorik dan berakibat gangguan mental pada tahun 1"##. $okter tersebut adalah Dr. John Langdon Down dari %nggris. &ebelumnya kelainan genetika ini disebut sebagai "Monglismus", sebab memang penderitanya memiliki iri 'isik menyerupai ras (ongoloid. Karena berbau rasialis maka nama ini diganti men)adi Down Syndrome. !erlebih setelah tahun 19*9 diketahui bah+a kelainan genetika ini dapat ter)adi pada ras mana sa)a tanpa membedakan )enis kelamin. &e)ak bayi baru lahir atau neonatus, Down Syndrome bisa dideteksi. Bahkan kema)uan teknologi memungkinkan dilakukannya amniosentesis, yaitu pengambilan airan kandungan untuk diperiksa keadaan kromosom )anin bayinya. Berbagai teori telah dia)ukan untuk menerangkan berbagai kelainan klinis pada Down Syndrome. ,ntara lain adanya suatu produk yang disebut sebagai radikal bebas yang bersi'at toksik dalam )aringan. $alam keadaan normal pun dalam tubuh kita selalu terbentuk radikal bebas- tapi tubuh manusia normal dapat menetralisirnya. Pada kasus $o+n &yndrome karena ada ketidak seimbangan en.im tertentu maka ter)adi kelebihan radikal bebas. Penetralannya bisa dibantu dengan pemberian anti oksidan seperti /itamin 0. &ayangnya telah terbukti bah+a pemberian anti oksidan ini tidak terlalu membantu. 1al ini disebabkan oleh adanya 'aktor lain yang belum kita ketahui. &ampai saat ini pemi u kelainan kromosom belum bisa diungkap. $alam dunia kedokteran- $o+n &yndrome tidak bisa diobati se ara causatif karena

kromosom yang mengalami kelainan itu sudah menyebar ke seluruh tubuh. 2ang bisa dilakukan hanya memberi latihan dan terapi 'isioterapi agar otak dan organ tubuhnya bisa dirangsang ber'ungsi dengan baik. &ementara menurut berita dari BB3 Ne+s- tanda-tanda penyembuhaan Down Syndrome sudah mulai tampak dengan selesainya pemetaan gen kromosom 21 oleh sebuah konsorsium di 4erman dan 4epang pada (ei 2000.

2. MENGUAK KROMOSOM 21 Bagian kromosom 21 yang telah dianalisis komplit adalah rantai pan)ang (long arm) yang memiliki sekuens $N, sepan)ang 33.*5#.3#1 pasangan basa (base pair, bp6. $engan pan)ang total kira-kira 33-#* )uta bp maka korsumsium tersebut telah berhasil memetakan 99-7 8 dari seluruh kromosom 21. Kromosom 21 memiliki 22* gen dan *9 pseudogen. seudogen merupakan 9gen sampah9 yang sebelumnya pernah akti' tetapi

kemudian tidak akti' lagi akibat mutasi. $ari 22* gen yang berhasil dila ak- 127 persis sama dengan gen-gen yang telah dikenal sebelumnya- sedangkan 9" sisanya merupakan gen-gen yang baru pertama kali ditemukan. $ari ke 9" 9gen baru" tersebut- 13 mirip dengan gen-gen yang pernah diteliti- 17 merupakan gen yang memiliki kemiripan dengan sebagian +ilayah gen-gen yang telah dikenal- sedang #" sisanya merupakan unit transkripsi yang tidak memiliki kemiripan sama sekali dengan gen-gen yang sudah dikenal. $iantara ke 127 gen yang diketahui- 22 gen berukuran lebih dari 100 kb :1 kb setara dengan 1000 bp6- yang paling besar :gen $&3,(6 berukuran "50 kb. ;kuran ratarata gen pada kromosom 21 sebesar 39 kb.

<ambar 1. =oto Kromosom 21 dengan menggunakan mikroskop ele tron transmisi (!ee"es, #$$$)

Kromosom 21 :lihat <ambar 16 merupakan autosom kedua yang telah berhasil dipetakan melalui proyek genom manusia yang telah dimulai se)ak tahun 1990. ,utosom pertama yang berhasil dipetakan se ara komplit adalah kromosom 22 oleh konsorsium yang dipimpin Sanger%&enter, &ambridge. Berkebalikan dengan kromosom 21 yang miskin gen- kromosom 22 merupakan kromosom yang kaya gen. Pada rantai pan)ang kromosom 22 yang berukuran 33-5# (b :1(b setara dengan 1)uta bp6 telah berhasil ditemukan *5* gen. Kedua penemuan tersebut selaras dengan hasil pemetaan 30.1"1 gengen tunggal 0&! ('(pressed Se)uence *ags) yang dipilih se ara a ak. $engan asumsi bah+a kombinasi kedua kromosom tersebut mampu menggambarkan se ara garis besar kandungan gen dalam genom manusia- maka kelompok peneliti kromosom 21 menyimpulkan bah+a total )umlah gen manusia kemungkinan hanya sekitar 50.000 gen. Pendugaan tersebut )auh lebih rendah daripada pendapat yang selama ini diyakini yaitu antara 70.000 hingga 150.000 gen. $engan terungkapnya kedua kromosom tersebut maka sebenarnya baru sedikit yang kita ketahui mengenai genom manusia- karena keduanya hanya me+akili 770 gen atau kira-kira 2 8 dari seluruh gen yang kita miliki. Pengungkapan misteri kedua kromosom tersebut berhasil meletakkan dasar ka)ian terhadap kromosom-kromosom lain serta memper epat riset sehingga diperkirakan pemetaan seluruh genom manusia akan selesai pada tahun 2002 :dengan kualitas sebagaimana hasil pemetaan kromosom 216- demikian $r. 1elmut Bloe ker- salah satu anggota korsursium- dari <B=- Braunsh+eig. ,rsitektur kromosom merupakan 'aktor penting lainnya disamping )umlah dan ma am gen yang dimilikinya. !iap kromosom memiliki 'ragmen berulang (repeat unit), 'ragmen $N, ganda- dan brea+points. Kromosom 21- sebagaimana kromosom yang lain memiliki 'ragmen berulang berukuran 93 bp pada +ilayah telomer. Wilayah tersebut penting untuk mempela)ari e/olusi dan organisasi telomer baik 'ungsional maupun struktural. &atu penemuan penting dalam kromosom 21 adalah ditemukannya +ilayah sepan)ang 7 (b :pada posisi antara *-* hingga 12-* (b6 yang hanya memiliki 1 gen. Kromosom 21 )uga memiliki tiga +ilayah yang masing-masing berukuran 1 (b yang tidak mengandung gen sama sekali. 4ika +ilayah-+ilayah tersebut di)umlahkan maka praktis 1>3 +ilayah kromosom 21 hanya memiliki 1 gen sa)a. Kromosom 22 )uga memiliki +ilayah berukuran 2-* (b yang berdekatan dengan u)ung telomer- serta dua +ilayah lain yang masing-masing berukuran 1 (b yang tidak memiliki gen sama sekali. $iduga +ilayah-+ilayah miskin gen seperti itu terdapat )uga di kromosom mamalia

lainnya. Wilayah tersebut memiliki arti baik 'ungsional maupun arsitektural yang hingga saat ini belum diketahui. 2.1 Kromosom 21 dan Penya !" Gene"! a. Penya !" Mono#en! 4ika salah satu dari 15 gen berikut yang terdapat dalam kromosom 21 mengalami mutasi maka akan menyebabkan mun ulnya penyakit-penyakit monogenik di antaranya salah satu bentuk ,l-heimer :mutasi pada gen ,PP6- ,myotropic Lateral Sclerosis :&?$16- penyakit ,utoimmune .omocystinuria :3B&6- dan olyglanduar :,%@06-

rogressi"e Myoclonus 'pilepsy :3&!B6. <en

,(A1 pada kromosom 21 merupakan penyebab mun ulnya leukaemia. &edangkan beberapa gen penyebab penyakit monogenik diantaranya !ecessi"e /onsyndromic Deafness :$=NB10 dan $=NB"6- sindroma ;sher tipe 10&indroma Knoblo h dan .oloprocencephaly tipe 1 :1P016 belum berhasil didapatkan klonnya. b. Neo$%as!a 1ilangnya heterosigositas pada beberapa +ilayah dalam kromosom 21 diketahui menyebabkan berbagai )enis tumor diantaranya kanker leher dan kepalapayudara- pankreas- mulut- usus- oesophagus dan kanker paru-paru. Ketiadaan heterosigositas pada penderita kanker tersebut mengindikasikan kemungkinan kromosom 21 memiliki paling tidak satu gen penghambat tumor (*umour Suppressor 0ene). . A&norma%!"as Kromosom Kromosom 21 merupakan agen yang menyebabkan penyimpangan kromosomal meliputi monosomi, translo+asi +romosom serta rearrangement lainnya.

(elalui proyek genom manusia- gen-gen klon yang telah dipetakan dan disekuens sekarang tersedia sehingga diagnosis dan karakterisasi molekuler yang akurat terhadap abnormalitas +romosomal dapat dilakukan. 1al ini akan membantu dalam identi'ikasi gen-gen yang terlibat dalam mekanisme perkembangan penyakit. d. Down-Syndrom %mplikasi medis terbesar yang terkait dengan kromosom 21 adalah sindroma $o+n. &indroma $o+n diderita paling sedikit 300 ribu anak di seluruh %ndonesia dan " )uta manusia diseluruh dunia. &atu dari 700 anak yang dilahirkan memiliki kemungkinan

menderita sindroma $o+n. &ebagaimana yang telah banyak diketahui sindroma $o+n bukan merupakan penyakit genetik yang diturunkan tetapi disebabkan kromosom 21 memiliki 3 kembaran : opy6- berbeda dengan kromosom normal yang hanya memiliki 2 kembaran :<ambar 26. Kesalahan penggandaan tersebut berkorelasi erat dengan umur +anita saat mengandung. &emakin tua maka semakin besar kemungkinan untuk mendapatkan anak yang menderita sindroma $o+n. Kesalahan penggandaan tersebut menyebabkan mun ulnya kelambatan mental (Mental !etardation) yang merupakan iri utama penderita sindroma $o+n. &elain itu penderita seringkali harus menderita )uga penyakit )antung ba+aan- perkembangan tubuh yang abnormal- dysmorphic, ,l-heimer semasa muda- leukemia tertentu (childhood leu+aemia), de'isiensi sistem pertahanan tubuh- serta berbagai problem kesehatan lainnya.

<ambar 2. !riplikasi Kromosom 21 yang menyebabkan sindroma $o+n :@ee/es- 20006

$ata yang diperoleh dari penelitian yang menggunakan tikus transgenik memperlihatkan bah+a hanya beberapa gen dalam kromosom 21 yang diduga menyebabkan mun ulnya 'enotipik sindroma $o+n. Para peneliti hingga saat ini masih mengalami kesulitan untuk menentukan gen-gen apa sa)a yang merupakan kandidat mun ulnya 'enotipik sindroma $o+n pada manusia. (eskipun demikian diketahui beberapa produk gen tertentu lebih sentiti' dibanding produk gen lainnya )ika ter)adi ketidakimbangan gen di dalam sel. Produk-produk tersebut diantaranya mor'ogenmolekul adhesi sel- komponen protein multi-subunit- ligan dan reseptornya- regulator transkripsi dan transporter. %denti'ikasi gen penyebab mun ulnya 'enotipik sindroma $o+n akan semakin terbuka di masa yang akan datang dengan semakin lengkapnya katalog gen yang didapatkan dari proyek genom manusia. &elain berakibat negati'peningkatan dosis gen pada penderita sindroma $o+n ternyata )uga menimbulkan e'ek positi'. Kemungkinan penderita mendapatkan berbagai )enis tumor (Solid *umours) )auh lebih rendah dibanding indi/idu normal. Peningkatan )umlah beberapa gen di kromosom 21 diduga merupakan penyebab terlindunginya indi/idu penderita sindroma $o+n dari tumor-tumor tersebut. 4umlah gen yang relati' rendah pada kromosom 21 konsisten dengan pengamatan bah+a trisomi 21 merupakan satu-satunya kesalahan penggandaan kromosom yang tidak menyebabkan kematian. Katalog gen kromosom 21 membuka kesempatan emas untuk meme ahkan dasar-dasar molekuler sindroma $o+n serta kemungkinan untuk menyembuhkan penyakit tersebut.

'. TERAPI GEN ( HARAPAN UNTUK MENYEM)UHKAN SINDROMA DOWN ntensi' saat ini sedang diker)akan di banyak lembaga riset terkemuka di dunia. $alam beberapa tahun mendatang diharapkan dasar molekuler sindroma $o+n akan tersingkap. $engan tersingkapnya hal itu maka pendekatan terapi gen untuk mengatasi penyakit tersebut dapat dikembangkan- misalnya dengan mengubah gen-gen yang ekspresinya menyeba!erapi sindroma $o+n hingga saat ini hanya dilakukan terhadap ge)ala yang telah mun ul. !erapi kon/ensional sema am itu tidak akan pernah mengatasi penderitaan pasien sindroma $o+n se ara tuntas. Ketidakimbangan gen dan ekspresinya akibat triplikasi kromosom 21 akan terus berlangsung sepan)ang hidup pasien. Ketidakimbangan tersebut akan menyebabkan keka auan 'ungsi produk-produk gen yang

sensiti' yang kemudian mun ul dalam u)ud 'enotipik khas sindroma $o+n. 4ika demikian sudah hilangkah harapan penderita untuk hidup dengan normal sebagaimana anggota masyarakat lainnyaB 4ika )a+abannya tidak- adakah alternati' lain terapi untuk sindroma $o+nB 1arapan ditaruh ke teknologi terbaru yang dikenal dengan terapi gen. !erapi gen merupakan pengobatan atau pen egahan penyakit melalui trans'er bahan genetik ke tubuh pasien. $engan demikian melalui terapi gen bukan ge)ala yang diobati tetapi penyebab mun ulnya ge)ala penyakit tersebut. &tudi klinis terapi gen pertama kali dilakukan pada tahun 1990. Kontro/ersi terhadap terapi gen men)adi mengemuka ketika ter)adi peristi+a kematian pasien setelah men)alani terapi gen pada bulan &eptember 1999 di ;ni/ersity o' Pennsyl/ania,&. !erlepas dari kegagalan tersebut- terapi gen merupakan sistem terapi baru yang men)an)ikan banyak harapan. Beberapa pela)aran dan kegagalan-kegagalan yang diperoleh selama dekade pertama serta pesatnya perkembangan bidang tersebut saat ini membuka kemungkinan teknologi tersebut akan mere/olusi dunia kedokteran di dekade mendatang. &eluruh u)i klinis trans'er gen hanya dilakukan terhadap sel-sel somatik bukan ke sperma atau o/um yang )ika dilakukan pasti akan menimbulkan ke aman dan pelanggaran etika yang dianut saat ini. !rans'er gen ke sel somatik dapat dilakukan melalui dua metode yaitu e( "i"o atau in "itro. (elalui pendekatan e( "i"o, sel diambil dari tubuh pasien- direkayasa se ara genetik dan dimasukkan kembali ke tubuh pasien. Keunggulan metode ini adalah trans'er gen men)adi lebih e'isien dan sel terekayasa mampu membelah dengan baik dan menghasilkan produk sasaran. Kelemahannya- yaitu memun ulkan immunogenisitas sel pada pasien-pasien yang peka- biaya lebih mahal dan sel terekayasa sulit dikontrol. &eluruh u)i klinis terapi gen saat ini menggunakan teknik in "i"o, yaitu trans'er langsung gen target ke tubuh pasien dengan menggunakan pengemban :/ektor6. Pengemban yang paling sering dipakai untuk mengantarkan gen asing ke tubuh pasien adalah ,deno"irus. &elain itu dikembangkan )uga pengemban-pengemban lain yaitu !etro"irus, Lenti"irus, ,deno%associated "irus, $N, telan)ang (na+ed D/,), lipida kationik dan partikel $N, terkondensasi. ;)i-u)i klinis terapi gen yang saat ini sedang

"

ber)alan dilakukan terhadap penderita kanker- penyakit monogenik turunan- penyakit in'eksi- penyakit kardio/askular- arthritis reumatoid- serta &ubital *unnel Syndrome. ,pakah sindroma $o+n dapat diobati melalui terapi genB Penulis optimis pada beberapa tahun mendatang terapi gen dapat dilakukan )uga terhadap penderita sindroma $o+n- paling tidak pada tahapan u)i klinis. &ebagaimana telah diuraikan di depansindroma $o+n disebabkan ketidakimbangan gen akibat kesalahan penggandaan pada kromosom 21. Ka)ian sangat ibkan kerusakan- atau membuat gen-gen tertentu lebih resisten terhadap ketidakimbangan gen yang terdapat dalam sel :<ambar 36.

$engan berhasil dipetakannya kromosom 21 maka harapan kesana semakin terbuka lebar. &emoga sa)a impian tersebut dapat segera ter+u)ud yang akan men)adi hadiah terbesar bagi penderita sindroma $o+n dan keluarga terkait. &ungguh kita berharap itu semua akan ter)adi.

<ambar 3. !eknologi untuk mengubah gen-gen yang rusak

DA*TAR PUSTAKA
San"osa+ D.A., 2000C Misteri 1romosom #2 *erung+ap3 (edia %ndonesiaC 29 4uniD22. Sma#%! + P., 2000C 0ene *herapy 4nstitute Denies *hat 'rrors Led *o *rial Death3 Nature 503D"20. Sma#%! + P., 2000C /4. *ightens 5p Monitoring 6f 0ene%*herapy Mishaps3 Nature 505D*.