Anda di halaman 1dari 22

PENDAHULUAN Sindrom Marfan adalah gangguan jaringan ikat.

Fungsi utama dari jaringan ikat adalah untuk menahan tubuh bersama-sama dan menyediakan arahan bagi pertumbuhan dan perkembangan. Jaringan ikat terdiri dari serabut, sel-sel dan cairan ekstra seluler. Cairan ekstra seluler dan serabut disebut matriks. Marfan syndrome (MFS) adalah gangguan spektrum disebabkan oleh cacat genetik diwariskan dari jaringan ikat yang memiliki mode dominan autosomal transmisi cacat itu sendiri telah diisolasi dengan gen FBN1 pada kromosom 15. yang kode untuk protein jaringan ikat fibrillin. Kelainan pada protein ini menyebabkan segudang masalah klinis yang berbeda, dimana masalah sistem muskuloskeletal, jantung, dan mata mendominasi. Kerangka pasien dengan MFS biasanya menampilkan cacat multiple termasuk arachnodactyly (yaitu, normal panjang dan angka tipis), dolichostenomelia (yaitu, kaki panjang relatif terhadap panjang batang), kelainan bentuk pectus (yaitu, pectus excavatum dan pectus carinatum), dan scoliosis torakolumbalis. Dalam sistem kardiovaskular dapat terjadi gangguan dilatasi aorta, regurgitasi aorta, dan aneurisma yang merupakan gangguan paling mengkhawatirkan. Katup mitral prolaps yang membutuhkan penggantian katup dapat juga terjadi. Temuan gangguan mata dapat terjadi termasuk miopia, katarak, ablasi retina, dan dislokasi lensa utama. Kejadian Sindrom Marfan diperkirakan berkisar dari 1 dalam 5.000 sampai 2-3 dalam 10.000 orang. Mutasi pada gen fibrillin menyebabkan efek pleiotropic;. Dengan demikian, berbagai fitur fenotipik yang berasal dari mutasi gen tunggal. Beberapa penyakit lain memiliki presentasi yang mirip dengan MFS, sehingga sangat sulit untuk menentukan kejadian tepat.

ANAMNESIS Keluhan Utama Bervariasi dan meliputi jaringan skeleta dan jaringan ikat (Mata, Skeletal dan Kardiovaskuler) Riwayat Penyakit Sekarang Riwayat Penyakit Dahulu Riwayat Penyakit Keluarga Untuk memutuskan bahwa pasangan memiliki resiko memiliki bayi dengan masalah genetic, dokter menanyakan mengenai :

Penyakit yang diderita anggota keluarga Penyebab kematian anggota keluarga Kesehatan dalam hidup mulai dari tingkatan pertama seperti orang tua,saudara dan anak dan tingkatan kedua seperti bibi dan paman

Keguguran, mati lahir, atau bayi yang meninggal setelah lahir Bayi dengan cacat lahir Pernikahan dengan saudara (dapat meningkatkan resiko timbulnya penyakit genetika) Latarbelakang etnik tertentu yang memiliki resiko mengalami penyakit tertentu

Informasi dari 3 generasi juga selalu dibutuhkan. Jika family history sudah lengkap, maka informasi saudara jauh mungkin juga diperlukan. Kadang dokter mereview juga catatan medis dari keluarga yang memiliki penyakit genetika. Untuk diagnosis MFS, salah satu criteria utama harus ada. Kriteria keluarga besar adalah orang tua, anak, atau saudara yang memenuhi kriteria diagnostic berikut secara independen : Adanya mutasi pada FBN1 diketahui menyebabkan MFS Adanya haplotype sekitar FBN1, diwarisi oleh keturunan yang diketahui terkait dengan MFS tegas di diagnosis dalam keluarga Tidak ada sejarah keluarga dengan criteria minor1

PEMERIKSAAN FISIK Skeletal Pasien yang terkena biasanya lebih tinggi dan lebih tipis dari anggota keluarga mereka. Anggota badan mereka tidak proporsional lama dibandingkan dengan batang (dolichostenomelia). Arachnodactyly adalah fitur umum. Lihat gambar di bawah untuk contoh.

Gambar : Dewasa dengan sindrom Marfan. Catatan tinggi dan kurus membangun, lengan panjang proporsional dan kaki, dan kyphoscoliosis.2

Gambar : Arachnodactyly.2 Meskipun sebagian besar pasien yang didiagnosis sebelum usia 10 tahun, beberapa hadir dengan 4 kriteria skeletal, yang dikembangkan di kemudian hari. Kriteria utama meliputi: Pectus excavatum yang memerlukan pembedahan atau pectus carinatum (Lihat gambar di bawah.)

Gambar : Pectus excavatum keparahan moderat.2 Rasio rentang-to-height mengurangi rasio segmen tubuh bagian atas-ke-bawah (0,85 vs 0,93) atau lengan lebih besar dari 1,05: Lengan dan kaki mungkin sangat panjang sebanding dengan batang tubuh.
3

Pergelangan positif (Walker) dan jempol (Steinberg) tanda-tanda: Dua manuver sederhana dapat membantu menunjukkan arachnodactyly. Pertama, tanda praktis adalah positif jika ibu jari, ketika benar-benar bertentangan dalam tangan mengepal, proyek luar perbatasan ulnaris. Kedua, tanda pergelangan tangan positif jika falang distal pertama dan kelima digit satu tumpang tindih tangan ketika melilit pergelangan tangan berlawanan (lihat gambar di bawah)

Gambar : Positif pergelangan tangan ( tanda Walker)2

Gambar : Positif jempol ( tanda Steinberg)2 Scoliosis lebih besar dari 20 : Lebih dari 60% pasien menderita scoliosis. Kemajuan yang paling mungkin dengan kelengkungan lebih dari 20 pada pasien tumbuh. Mengurangi perpanjangan siku (<170 ) Perpindahan medial maleolus medial, sehingga pes planus: planus Pes paling didiagnosis dengan memeriksa kaki dari belakang. Penyimpangan valgus hindfoot menunjukkan pes planus. Protrusio acetabuli gelar apapun: Ini adalah kelainan bentuk sendi panggul di mana dinding medial acetabulum menyerang rongga panggul dengan terkait perpindahan medial kepala femoral dan dipastikan menggunakan radiografi.

Protrusio acetabuli mempengaruhi 31-100% dari pasien untuk berbagai derajat. Manifestasi klinis termasuk hip kekakuan sendi dan keterbatasan progresif dalam kegiatan yang berkaitan dengan nyeri sendi, gaya berjalan terhuyung-huyung, berbagai gerakan terbatas, kontraktur fleksi, kemiringan panggul dengan hasil hyperlordosis tulang belakang lumbal, dan perubahan osteoarthritic akhirnya tonjolan progresif lokal dapat menyebabkan nyeri pinggul dini dan osteoarthritis. Kriteria minor adalah sebagai berikut: Pectus excavatum keparahan moderat Scoliosis kurang dari 20 lordosis Thoracic Hipermobilitas sendi (Lihat gambar di bawah.)

Gambar : Hipermobilitas sendi jari2 Langit-langit yang sangat melengkung Crowding gigi Fasies Khas (dolichocephaly, malar hipoplasia, enophthalmos, retrognathia, turunmiring celah palpebral) Untuk sistem kerangka untuk terlibat, minimal 2 kriteria utama atau 1 kriteria utama ditambah 2 kriteria minor harus hadir. Okuler Kriteria utama adalah ectopia lentis. Sekitar 50% dari pasien mengalami dislokasi lensa. Dislokasi biasanya unggul dan temporal. Ini mungkin hadir pada saat lahir atau berkembang selama masa kanak-kanak atau remaja. Kriteria minor untuk sistem okular meliputi: Kornea datar (diukur dengan keratometry) Peningkatan panjang aksial dari dunia (diukur dengan USG)

Katarak (sklerotik nuklir) pada pasien lebih muda dari 50 tahun Hipoplasia iris atau otot ciliary hipoplasia yang menyebabkan penurunan miosis Rabun jauh terlepas dari apakah lensa adalah di tempat: Kesalahan refraksi yang paling umum adalah miopia karena dunia memanjang dan amblyopia. Glaukoma (pasien <50 y) Ablasi retina

Setidaknya 2 kriteria minor harus hadir. Kardiovaskular Keterlibatan kardiovaskular merupakan masalah yang paling serius yang berhubungan dengan sindrom Marfan. Kriteria utama meliputi: Aortic akar dilatasi melibatkan sinus dari Valsava: Prevalensi dilatasi aorta pada sindrom Marfan adalah 70-80%. Hal ini memanifestasikan pada usia dini dan cenderung lebih sering terjadi pada pria daripada wanita. Sebuah murmur diastolik di atas katup aorta mungkin hadir Diseksi aorta melibatkan aorta asendens

Kriteria minor terdaftar sebagai berikut: Mitral valve prolapse (55-69%): Midsystolic klik dapat diikuti oleh murmur akhirsistolik bernada tinggi dan, dalam kasus yang parah, murmur holosystolic. Dilatasi proksimal arteri pulmonalis utama dalam ketiadaan stenosis pulmonal perifer atau penyebab lainnya. Pengapuran anulus mitral (pasien <40 y) Dilatasi perut atau turun aorta dada (pasien <50 y)

Untuk sistem kardiovaskular untuk terlibat, satu kriteria minor harus hadir. Paru Untuk sistem paru, hanya kriteria minor dicatat. Untuk sistem paru untuk terlibat, kriteria minor harus hadir. Kriteria minor meliputi: Pneumotoraks spontan (sekitar 5% dari pasien) Blebs apikal pada radiografi dada
6

Kulit dan integumen Untuk kulit dan lapisan atas, hanya kriteria minor dicatat. Untuk kulit dan sistem integumen untuk terlibat, kriteria minor harus hadir. Kriteria minor meliputi: Striae atrophicae tanpa adanya perubahan yang ditandai berat badan, kehamilan, atau stres yang berulang: Stretch mark biasanya ditemukan di bahu, pertengahan punggung, dan paha. Lihat gambar di bawah ini.

Gambar : Striae atrophicae2 Berulang atau insisional hernia

Temuan dural Untuk dura , hanya satu kriteria utama didefinisikan : Dural ektasia harus hadir dan dikonfirmasi menggunakan CT atau MRI . Dural ektasia adalah pembesaran kantung dural dan kanal tulang belakang dan kadang-kadang dengan lengan saraf membesar. Dural ektasia adalah fitur umum dari sindrom Marfan . Prevalensi dural ektasia antara pasien dengan sindrom Marfan adalah 65-92 %. Dural ektasia didefinisikan sebagai balon atau pelebaran kantung dural , sering dikaitkan dengan herniasi lengan akar saraf keluar dari foramen terkait. Dural ektasia paling sering terjadi pada tulang belakang lumbosakral. Gejala klinis yang paling umum adalah nyeri pinggang , sakit kepala, lemah , dan kehilangan sensasi atas dan di bawah badan yang terkena , nyeri rektum sesekali dan nyeri di daerah genital . Gejala tersebut diperparah terutama dalam posisi terlentang dan lega dengan berbaring di belakang. Keparahan tampaknya meningkatkan dengan usia , mendukung hipotesis bahwa dural sac melemah mengembang dari efek kumulatif dari tekanan intratekal meningkat di dasar tulang belakang dari postur tegak . Kurang dari 20 % dari pasien mengalami dural serius ectasia. Dural ektasia juga dapat dikaitkan dengan kondisi seperti sindrom Ehlers - Danlos , neurofibromatosis tipe 1 , ankylosing spondylitis , trauma , scoliosis , atau tumor .

Kunci dalam penilaian sindrom Marfan Diagnosis atau pengecualian dari sindrom Marfan pada individu harus didasarkan pada nosology diagnostik Ghent . Penilaian awal harus mencakup sejarah pribadi , sejarah keluarga rinci dan pemeriksaan klinis termasuk pemeriksaan oftalmologi dan ekokardiogram transthoracic . Diameter aorta pada sinus dari Valsava harus terkait dengan nilai normal berdasarkan usia dan luas permukaan tubuh . Perkembangan scoliosis dan protrusio acetabulae adalah tergantung umur , sering terjadi periode selanjutnya pertumbuhan yang cepat . Radiografi diindikasikan untuk fitur ini , tergantung pada usia , jika menemukan positif menegaskan diagnosis sindrom Marfan. Scan MRI panggul untuk mendeteksi ektasia dural diindikasikan jika menemukan positif akan membuat diagnosis sindrom Marfan . The Ghent nosology tidak bisa mengecualikan sindrom Marfan pada anak-anak , karena penetrasi usia tergantung dari banyak fitur . Pasien yang lebih muda dengan riwayat positif keluarga tetapi tes DNA berhasil dan fitur klinis cukup untuk memenuhi kriteria diagnostik , dan pasien yang lebih muda yang tidak memiliki riwayat keluarga yang tidak memenuhi kriteria diagnostik dengan satu sistem hanya harus ditawarkan evaluasi lebih lanjut klinis setidaknya sampai usia 18 tahun , atau sampai diagnosis dapat dibuat . Riwayat keluarga aneurisma aorta mungkin merupakan gangguan seperti aneurisma aorta toraks kekeluargaan sehingga penggunaan nosology Ghent untuk menilai risiko pada keluarga yang tidak pantas .2 PEMERIKSAAN PENUNJANG Karena tidak ada mutasi umum telah diidentifikasi, pengujian genetik meliputi skrining seluruh FBN1 gen. Tes DNA tidak bisa mengecualikan diagnosis sindrom Marfan. Studi molekuler dari gen fibrillin harus dilakukan pada pasien yang dicurigai sindrom Marfan. Pada tahun 1998, 137 FBN1 mutasi telah ditandai pada pasien dengan sindrom Marfan. Mutasi didistribusikan di seluruh gen FBN1. Kebanyakan mutasi adalah mutasi missense, kecil penghapusan di-frame, atau sisipan yang mengubah peptida tunggal sekitar 3000 asam amino. Semua mutasi dijelaskan ke titik ini diperkirakan menghasilkan mutan fibrillin-1 protein. Analisis mutasi dapat mengidentifikasi mutasi pada gen yang tepat fibrillin, dan analisis hubungan dapat digunakan untuk melacak gen fibrillin abnormal dalam sebuah keluarga.

Sequencing dari seluruh gen untuk tujuan mendeteksi mutasi yang membosankan dan mahal. Mutasi dideteksi dengan menggunakan sequencing dapat mewakili variasi normal, sehingga hasil baik positif palsu dan negatif palsu. Diagnosis molekuler tersedia secara komersial dengan urutan daerah pengkode seluruh atau pilih ekson, oleh mutasi scanning, dengan melakukan analisis mutasi ditargetkan, dengan melakukan analisis keterkaitan, dan dengan sekuensing RNA. Sebuah gambaran klinis dan molekuler yang komprehensif dari serangkaian besar kasus anak dengan mutasi FBN1. Selain sindrom Marfan neonatal mematikan, yang merupakan entitas asli, manifestasi yang paling klinis peningkatan sindrom Marfan dengan usia, menyoroti keterbatasan kegunaan kriteria internasional untuk diagnosis pada awal masa bayi dan menekankan nilai FBN1 skrining mutasi, yang tidak hanya menegaskan diagnosis tetapi juga memfasilitasi penentuan prognosis dan manajemen yang tepat waktu. Kemajuan dalam modalitas pencitraan diagnostik invasif memiliki pengaruh besar pada manajemen kasus . Studi ini memberikan deteksi akurat dan kuantifikasi tingkat keparahan penyakit kardiovaskular , membantu dalam waktu yang tepat dari intervensi bedah. Radiografi Dada radiografi harus difokuskan pada blebs apikal . Radiografi dada mungkin juga nilai dalam mendeteksi diseksi aorta toraks dengan menunjukkan pembesaran siluet aorta dan jantung . Radiografi panggul diperlukan hanya jika temuan positif protrusio acetabula diperlukan untuk diagnosis . Echocardiography Echocardiography cross-sectional adalah alat yang biasa dalam diagnosis dan manajemen dari aorta dilatasi akar . Batas atas ukuran akar aorta normal adalah 1,9 cm/m2 dari luas permukaan tubuh dan bersifat independen dari seks pasien. Standar echocardiography sangat berharga dalam menilai prolaps katup mitral , ukuran ventrikel kiri dan fungsi , ukuran atrium kiri , dan fungsi katup trikuspid . Transesophageal echocardiography menggambarkan distal naik dan turun aorta . Hal ini juga meningkatkan penilaian dari katup prostetik . Doppler echocardiography berguna dalam mendeteksi dan grading beratnya regurgitasi aorta dan mitral .

CT dan MRI MRI adalah pilihan terbaik untuk menilai diseksi kronis setiap wilayah aorta . Ini harus dilakukan pada setiap pasien di segala usia yang memiliki dimensi aorta lebih dari 150 % dari rata-rata untuk luas permukaan tubuh mereka atau rasio aktual diprediksi dimensi aorta lebih dari 1,5 . CT atau MRI tulang belakang lumbosakral mungkin diperlukan untuk mendeteksi ektasia dural . The MRI dan CT berikut kriteria untuk ektasia dural pada orang dewasa telah diusulkan : Kehadiran ektasia dural memerlukan satu kriteria utama atau kedua kriteria minor Kriteria utama - lebar sagital dari kantung dural di S1 atau di bawah yang lebih besar dari lebar sagital dari kantung dural atas L4 Kriteria minor - saraf lengan akar di L5 lebih dari 6,5 mm atau scalloping di S1 lebih dari 3,5 mm Aortography Banyak yang masih menganggap prosedur ini standar kriteria untuk mendiagnosa diseksi aorta akut . Namun, sensitivitas tidak 100 % , dan aortography telah terkait risiko .

Sebuah elektrokardiogram rawat jalan harus diperoleh pada pasien dengan palpitasi bergejala, sinkop, atau dekat sinkop atau dasar EKG yang menunjukkan ritme besar atau gangguan konduksi. Setelah pemeriksaan celah-lampu, pupil pasien harus dilebarkan dan diperiksa untuk dislokasi lensa dan tanda-tanda air mata retina.3 WORKING DIAGNOSIS Sindrom Marfan saat didiagnosis dengan menggunakan kriteria berdasarkan evaluasi dari sejarah keluarga , data molekuler , dan 6 sistem organ . Diagnosis tidak dapat didasarkan pada analisis molekuler sendirian karena diagnosis molekuler umumnya tidak tersedia , deteksi mutasi tidak sempurna , dan tidak semua FBN1 mutasi dikaitkan dengan sindrom Marfan . Dengan kriteria Berlin sebelumnya , sindrom Marfan didiagnosis atas dasar keterlibatan sistem kerangka dan 2 sistem lain , dengan persyaratan minimal satu manifestasi utama ( yaitu , ectopia lentis , dilatasi aorta atau diseksi , atau dural ektasia ) .

10

Pada tahun 1995 , sekelompok dokter terkemuka di dunia dan peneliti dalam sindrom Marfan mengusulkan kriteria diagnostik direvisi . Dikenal sebagai kriteria Ghent , mereka mengidentifikasi temuan diagnostik mayor dan minor , yang sebagian besar didasarkan pada pengamatan klinis berbagai sistem organ dan sejarah keluarga. Sebuah kriteria utama didefinisikan sebagai salah satu yang membawa presisi diagnostik yang tinggi karena relatif jarang terjadi dalam kondisi lain dan pada populasi umum . Kriteria Ghent dimaksudkan untuk melayani sebagai standar internasional untuk studi klinis dan molekuler dan untuk investigasi heterogenitas genetik dan korelasi genotipe - fenotip . Diagnosis klinis pada orang dewasa harus dilakukan dengan menggunakan kriteria Ghent , yang tidak dapat diandalkan pada anak-anak . Revisi nosologies ini diperlukan karena kriteria Berlin tidak menyediakan data molekuler dan karena mereka mungkin telah mengakibatkan diagnosa palsu kerabat terpengaruh . Namun, kriteria baru mungkin terlalu ketat dan mungkin belum termasuk sindrom Marfan pada pasien yang terkena banyak . Sebagai contoh , 19 % dari pasien yang penyakit didiagnosis bawah kriteria Berlin tidak memenuhi kriteria Ghent . Ketika pasien disaring untuk ektasia dural , 23 % dari mereka yang diagnosis sindrom Marfan didirikan dengan menggunakan kriteria Berlin dianggap tidak memiliki sindrom Marfan apabila memenuhi kriteria Ghent diterapkan .4 Riwayat keluarga dan hasil studi molekuler adalah beberapa kriteria utama , sebuah fakta yang menekankan kebutuhan untuk mendapatkan riwayat keluarga yang lengkap dan silsilah . Kriteria utama adalah sebagai berikut: Seorang kerabat tingkat pertama ( orang tua , anak , atau saudara kandung ) yang secara independen memenuhi kriteria diagnostik Kehadiran mutasi FBN1 diketahui menyebabkan sindrom Marfan Warisan dari haplotype FBN1 diketahui terkait dengan sindrom Marfan tegas didiagnosis dalam keluarga Dalam anggota keluarga , keterlibatan besar dalam satu sistem organ dan keterlibatan dalam sistem organ kedua Jika sejarah keluarga dan genetik tidak iuran , kriteria utama dalam 2 sistem organ yang berbeda dan keterlibatan sistem organ ketiga untuk membuat diagnosis

11

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS Dislocated High Myopia Miopia atau rabun jauh, adalah penyakit mata manusia yang paling umum tunggal di dunia. Miopia terjadi ketika mata telah tumbuh terlalu lama, sehingga gambar yang difokuskan dalam vitreous dalam mata bukan pada retina di belakang mata. Diagnosis miopia dibuat dengan mengukur, dalam dioptri, kekuatan atau daya optik dari lensa korektif yang berfokus gambar jauh pada retina. Tingkat keparahan miopia tergantung pada pengukuran diopter ini, dengan miopia rendah digambarkan sebagai -3.00 dioptri atau kurang, miopia menengah / moderat antara -3.00 dan -5.00 dioptri, dan miopia tinggi -5.00 atau lebih dioptri. Sekitar 2530% orang di Amerika Serikat memiliki miopia, dan angka ini meningkat menjadi 70-80% pada populasi Asia. Miopia tinggi mempengaruhi hingga 2% dari populasi umum di Amerika Serikat, dan sangat umum di populasi Asia. Miopia tinggi merupakan penyebab utama kebutaan hukum karena hubungannya dengan peningkatan risiko katarak dini, glaukoma, ablasi retina, dan degenerasi makula. Sementara sejumlah teori tentang etiologi miopia ada, hal ini sangat luas diyakini bahwa miopia disebabkan oleh kombinasi dari beberapa gen dan beberapa faktor lingkungan yang bekerja sama. Aktivitas dekat-kerja lebih tinggi dari rata-rata seperti membaca mungkin pengaruh lingkungan dalam memproduksi pertumbuhan mata normal. Selain itu, model hewan telah menunjukkan bahwa miopia dapat disebabkan oleh artifisial mengubah pengalaman visual awal kehidupan. Namun, faktor-faktor lingkungan tidak dapat sepenuhnya menjelaskan mengapa begitu banyak orang dalam satu keluarga yang terpengaruh dengan miopia. Dengan demikian, harus ada peran yang kuat bahwa faktor genetik memainkan dalam perkembangan miopia. Beberapa studi keluarga melaporkan hubungan antara miopia orangtua dan miopia pada anak-anak mereka. Sebagai contoh, satu studi tujuh tahun anak-anak dengan miopia menemukan prevalensi dari 45% dalam keluarga ketika kedua orang tua juga memiliki miopia. Selanjutnya, anak-anak dengan riwayat keluarga memiliki miopia, pada pemeriksaan mata, perubahan dalam struktur mata (yaitu: mata lagi diukur dengan ultrasound) yang mempengaruhi untuk miopia bahkan sebelum mengembangkan miopia. Hal ini menunjukkan bahwa gen memainkan peranan besar dalam pengembangan bentuk awal dan pertumbuhan selanjutnya mata. Twin Studi ini memberikan bukti yang paling meyakinkan bahwa miopia diwariskan.
12

Secara khusus, ada hubungan yang lebih besar antara miopia dan perubahan terkait di mata yang mempengaruhi untuk miopia pada kembar identik daripada kembar fraternal. Miopia tinggi paling sering muncul sebagai penyakit kompleks yang disebabkan oleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan bekerja sama. Namun, kadang-kadang muncul sebagai salah satu fitur di berbagai kelainan genetik, termasuk sindrom Stickler, sindrom Marfan, dan kelainan kromosom seperti sindrom Down.4 ETIOLOGI Sindrom Marfan disebabkan oleh mutasi pada gen FBN1 terletak pada kromosom 15q21.1 dan, sesekali, oleh mutasi pada TGFR1 atau TGFR2 gen terletak pada kromosom 9 dan pada kromosom 3p24.2-P25, masing-masing. Lebih dari 500 mutasi gen fibrillin telah diidentifikasi. Hampir semua mutasi ini unik untuk individu atau keluarga yang terkena dampak. Mutasi fibrillin berbeda bertanggung jawab untuk heterogenitas genetik. Variabilitas genetik di hadapan fibrillin mutasi yang sama menunjukkan pentingnya lainnya, belum-to-bemengidentifikasi faktor-faktor yang mempengaruhi fenotip. Meskipun upaya internasional yang intensif, korelasi genotipe-fenotip belum dibuat, dengan pengecualian dari pengelompokan jelas mutasi neonatal antara ekson 24 dan 32 dari FBN1. The neonatal sindrom Marfan merupakan akhir paling parah dari spektrum klinis dari fibrillinopathies dan berhubungan dengan mutasi pada ekson 24-32. Individu yang terkena umumnya didiagnosis pada saat lahir atau segera sesudahnya.. Fitur unik termasuk kontraktur sendi, telinga eksternal "kusut", dan kulit longgar. Gagal jantung kongestif yang berhubungan dengan mitral dan trikuspid regurgitasi adalah penyebab utama kematian, sedangkan diseksi aorta jarang terjadi. Kelangsungan hidup melampaui 24 bulan jarang terjadi. Korelasi genotipe-fenotip dalam sindrom Marfan telah rumit dengan jumlah besar mutasi unik yang dilaporkan, serta oleh heterogenitas klinis antara individu dengan mutasi yang sama. Mutasi pada gen FBN1 juga telah ditemukan pada pasien dengan fibrillinopathies lainnya. Mengidentifikasi mutasi yang diberikan saat ini nilai terbatas dalam membangun fenotipe atau memberikan prognosis.

13

Sindrom Marfan dikenal sebagai gangguan jaringan ikat dominan autosomal. Namun, barubaru ini sebuah keluarga dilaporkan memiliki homozigositas untuk mutasi missense FBN1 dan bukti molekuler untuk sindrom Marfan resesif. Ini jelas memiliki implikasi untuk konseling genetik dan untuk diagnosis molekuler.5 PATOFISIOLOGI Hasil sindrom Marfan dari mutasi pada fibrillin - 1 ( FBN1 ) gen pada kromosom 15 , yang mengkode untuk fibrillin glikoprotein . Fibrillin adalah sebuah blok bangunan utama mikrofibril , yang merupakan komponen struktural dari ligamentum suspensorium lensa dan berfungsi sebagai substrat untuk elastin pada aorta dan jaringan ikat lainnya . Kelainan yang melibatkan mikrofibril melemahkan dinding aorta . Dilatasi aorta progresif dan diseksi aorta akhirnya terjadi karena ketegangan yang disebabkan oleh impuls kiri ejeksi ventrikel . Demikian juga , deposisi fibrillin kekurangan menyebabkan berkurangnya integritas struktural zonules lensa , ligamen , saluran udara paru-paru , dan tulang belakang dura . Produksi normal fibrillin - 1 monomer dari gen bermutasi mengganggu multimerization dari fibrillin - 1 dan mencegah pembentukan mikrofibril . Mekanisme patogenetik ini telah disebut dominan - negatif karena mutan fibrillin - 1 mengganggu pembentukan mikrofibril meskipun gen fibrillin lainnya mengkodekan fibrillin normal. Mekanisme yang diusulkan tampak oleh fakta bahwa fibroblas kulit berbudaya dari pasien dengan sindrom Marfan menghasilkan mikrofibril sangat berkurang dan abnormal . FBN1 mutasi menyebabkan beberapa gangguan Marfanlike , seperti prolaps katup mitral , dilatasi aorta , kulit , dan tulang ( MASS ) fenotip atau terisolasi ectopia lentis . Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kelainan dalam pertumbuhan transformasi faktor - beta ( TGF ) - sinyal jalur mungkin merupakan jalur akhir yang umum untuk pengembangan fenotip Marfan . The cacat gen pada akhirnya menyebabkan penurunan dan teratur penggabungan fibrillin ke matriks jaringan ikat. Identifikasi mutasi pada transforming growth factor - beta reseptor 2 ( TGFR2 ) pada pasien dengan sindrom Marfan tipe II ( MFS2 dipetakan pada 3p24.2 - P25 ) memberikan bukti langsung TGF normal sinyal dalam patogenesis sindrom Marfan . Kelainan pada TGFR 2 dan TGFR1 juga dilaporkan menyebabkan sindrom dominan baru yang mirip dengan sindrom Marfan , itu terkait dengan aneurisma aorta dan anomali kongenital , termasuk Loeys - Dietz sindrom aneurisma aorta. Hasil ini mendefinisikan sebuah kelompok baru Marfan sindrom yang berhubungan dengan gangguan jaringan ikat , yaitu signalopathies TGF .
14

Sebuah fibrillin gen kedua , gen FBN2 , bertanggung jawab atas arachnodactyly contractural bawaan , yang dikenal sebagai sindrom Beals .6 MANIFESTASI KLINIS Presentasi klinis adalah sebagai berikut: a) Prestasi tertunda kasar dan halus tonggak motorik sekunder untuk kelemahan ligamen dari pinggul, lutut, pergelangan kaki, lengkungan, pergelangan tangan, dan jari b) Sebuah decrescendo murmur diastolik dari regurgitasi aorta c) Sebuah klik ejeksi di puncak diikuti oleh holosystolic murmur bernada tinggi dari prolaps mitral dan regurgitasi d) Dysrhythmia (fitur utama) e) Onset mendadak nyeri dada, yang terjadi pada lebih dari 90% pasien dengan diseksi aorta (Tanda lainnya termasuk sinkop, syok, pucat, pulselessness, dan paresthesia atau kelumpuhan pada ekstremitas. Onset hipotensi dapat menunjukkan pecahnya aorta.) f) Nyeri pinggang di dekat tulang selangka, sensasi terbakar dan mati rasa atau kelemahan pada kaki di serius ektasia dural (dural ektasia dapat menyebabkan sakit kepala dan defisit neurologis bahkan.) Dural ektasia ditunjukkan pada gambar di bawah.

Gambar : Dural ektasia di wilayah lumbosakral.7 g) Nyeri sendi pada pasien dewasa h) Dyspnea, palpitasi parah, dan nyeri substernal di excavatum pectus parah i) Sesak napas, sering dengan nyeri dada, di pneumotoraks spontan j) Masalah visual, mungkin kehilangan penglihatan, dari dislokasi lensa atau ablasi retina (Kesalahan refraktori yang paling umum adalah miopia dan amblyopia.)
15

PENATALAKSANAAN Langkah-langkah umum untuk semua orang dewasa dengan sindrom Marfan adalah sebagai berikut: Pembatasan moderat aktivitas fisik Profilaksis endokarditis Echocardiography pada interval tahunan Beta- blocking pengobatan

Kunci utama dalam pengelolaan kardiovaskular adalah sebagai berikut: Terapi beta - blocker harus dipertimbangkan pada usia berapa pun jika aorta melebar, tetapi pengobatan profilaksis mungkin lebih efektif pada mereka dengan diameter aorta kurang dari 4 cm . Faktor risiko untuk diseksi aorta meliputi diameter aorta lebih besar dari 5 cm , dilatasi aorta memperluas luar sinus dari Valsava , pesatnya laju dilatasi ( 45 % per tahun , atau 1,5 mm per y pada orang dewasa ) , dan riwayat keluarga diseksi aorta . Setidaknya evaluasi tahunan harus ditawarkan dan harus mencakup sejarah klinis , pemeriksaan , dan ekokardiografi . Pada anak-anak , echocardiography serial pada 6 - bulan untuk interval 12 bulan dianjurkan , dan frekuensi tergantung pada diameter aorta ( dalam kaitannya dengan luas permukaan tubuh ) dan tingkat kenaikan . Operasi akar aorta profilaksis harus dipertimbangkan ketika diameter aorta pada sinus dari Valsava lebih dari 5 cm . Konseling untuk kehamilan adalah sebagai berikut: Risiko lima puluh persen untuk transmisi mutasi patogen kepada keturunannya Kehamilan berisiko tinggi dengan diameter akar aorta lebih dari 40 mm atau operasi jantung sebelumnya atau penyakit jantung yang parah Prepartum aorta akar penggantian dengan diameter lebih dari 40 mm Serial ekokardiografi sampai 3 bulan setelah melahirkan

16

Beta- blocker adalah sebagai berikut : Antagonis reseptor beta -adrenergic telah memperoleh penerimaan sebagai agen potensial untuk menunda ekspansi aorta dan menunda pengembangan untuk pecah atau diseksi . Tingkat intervensi bedah telah secara substansial menurun selama dekade terakhir penggunaan beta - blokade . Beta- blocker terapi menghambat pertumbuhan aorta pada anak-anak dan remaja dengan sindrom Marfan . Sebuah penelitian terbaru menyimpulkan bahwa data tidak cukup untuk merekomendasikan atau mencegah penggunaan beta -blocker pada anak dengan gagal jantung kongestif . Terapi antagonis kalsium juga memperlambat pertumbuhan aorta , tetapi dosis yang dianjurkan belum ditetapkan . Usia optimal untuk memulai terapi beta - blokade belum ditentukan . Beberapa peneliti mulai terapi selama masa bayi , tetapi yang lain menunggu sampai diameter aorta melebihi persentil ke-95 atau pesatnya laju pelebaran diamati . Pada pasien tanpa gejala , sifat elastis dari akar aorta tampaknya memiliki respon heterogen setelah pengobatan jangka panjang dengan atenolol . Indeks kekakuan dan distensibility yang paling mungkin akan berguna ketika awal akhir diastolik aorta diameter akar lebih dari 40 mm . Pengalaman lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis optimal beta - blocker untuk meminimalkan pertumbuhan akar aorta . ACE inhibitor adalah sebagai berikut : ACE inhibitor mengurangi tekanan arteri pusat dan saluran kekakuan arteri dan mungkin berguna dalam sindrom Marfan . Pendekatan ini mendapat dukungan oleh jangka pendek , studi nonrandomized membandingkan enalapril dengan blokade beta di mana kekakuan dan tingkat dilatasi ditingkatkan dengan inhibitor ACE . Studi lain dari pasien dengan sindrom Marfan dipertahankan pada blokade beta meneliti dampak dari penambahan inhibitor ACE , perindopril , dibandingkan dengan plasebo . Selama periode 24 minggu , mereka yang menerima ACE inhibitor mengalami penurunan kekakuan aorta dan perubahan kurang mutlak dalam dimensi aorta .
17

Terapi lainnya adalah sebagai berikut : Obat antikoagulan seperti warfarin diperlukan setelah penempatan katup jantung buatan. Terapi antibiotik intravena diperlukan selama prosedur jantung dan noncardiac untuk mencegah endokarditis bakteri . Progesteron dan terapi estrogen telah digunakan untuk menginduksi pubertas dan mengurangi ketinggian tertinggi pasien jika pengobatan hormonal dimulai sebelum pubertas , tetapi tidak ada data yang konklusif belum tersedia untuk menunjukkan apakah terapi ini mengurangi scoliosis . Pengobatan konservatif protrusio acetabuli sebagian besar melibatkan fisioterapi dengan paksa peregangan ( stres patah tulang pada leher femoralis karena peregangan didokumentasikan ) , berat ekstensi pada bingkai penculikan , pemanasan lokal , dan re - edukasi mengenai kegiatan sehari-hari . Miopia dapat diobati dengan refraksi . Pasien dengan kaki datar dapat memakai sepatu dengan dukungan lengkungan yang memadai , meskipun orthotics kustom mungkin diperlukan . Pedoman diagnosis dan pengobatan pediatrik kelasi telah dibentuk . Konseling psikologis sangat membantu bagi keluarga mengatasi perasaan penolakan , kemarahan , menyalahkan , depresi , atau rasa bersalah .8 Konseling genetik dibahas sebagai berikut : Risiko kekambuhan untuk saudara kandung pasien kecil jika orang tua tidak terpengaruh . Mosaicism gonad dilaporkan sebagai penyebab beberapa anak yang terkena dampak yang lahir dari orang tua tidak terpengaruh . Risiko adalah 50 % jika salah satu orangtua terpengaruh. Risiko kekambuhan untuk keturunannya pasien adalah 50 % jika pasangan adalah normal . Persen Homozigot sindrom Marfan Fifty dilaporkan dalam kasus pasangan yang terkena . Senyawa heterosigositas pada lokus FBN1 dikonfirmasi pada tingkat molekuler , anak yang terkena dampak memiliki fenotipe yang parah , menyebabkan kematian dini . Selama konseling , variabilitas penyakit harus ditekankan karena anak yang terkena mungkin lebih atau kurang terpengaruh dibandingkan orangtua.9

18

Indikasi untuk operasi profilaksis akar aorta pada orang dewasa ( setidaknya satu kriteria ) : Diameter akar aorta lebih dari 55 mm ( 50 mm menurut beberapa penulis ) dan diameter akar aorta lebih dari 50 mm ( 45-50 mm menurut beberapa penulis ) pada pasien dengan risiko tinggi untuk komplikasi aorta : a) Riwayat keluarga untuk diseksi aorta b) Pertumbuhan akar aorta lebih dari 10 mm / y c) Dilatasi sinus aorta melibatkan aorta asendens d) Lebih dari regurgitasi aorta ringan e) Regurgitasi mitral berat f) Sebelum operasi non kardiovaskuler utama g) Wanita hamil perencanaan Rasio aorta lebih dari 1,5 Rasio diameter akar aorta dan aorta menurun lebih dari 2

Indikasi untuk operasi profilaksis akar aorta pada anak-anak : Jika memungkinkan, operasi harus ditunda sampai remaja Diameter akar aorta dengan ambang batas yang sama seperti pada orang dewasa Diameter akar aorta luar interval kepercayaan atas menyimpang ke atas dari sentil besar meneliti tentang tindak lanjut Echocardiograms Operasi jantung : Operasi jantung secara substansial dapat memperpanjang kelangsungan hidup . Profilaksis dan operasi darurat kardiovaskular diperlukan untuk pengobatan aorta dan mitral regurgitasi , aneurisma aorta , dan diseksi aorta . Darurat penggantian bedah dari akar aorta diindikasikan untuk selamat dari diseksi aorta proksimal akut. The ascending aorta biasanya diganti ketika aorta melebihi 55-60 mm . Komposit penggantian katup - graft dilakukan , di mana segmen aorta melebar diganti dengan katup prostetik dijahit menjadi graft tabung dengan reimplantation dari ostia koroner (prosedur Bentall dimodifikasi ) . Komposit penggantian katup -korupsi dari akar aorta memiliki tingkat rendah morbiditas dan mortalitas , menghasilkan hasil jangka panjang yang sangat baik , dan saat ini pengobatan pilihan untuk diseksi proksimal atau klinis yang signifikan annuloaortic ectasia pada pasien dengan sindrom Marfan . Prosedur katup -sparing aorta berkembang untuk pasien dengan aneurisma aorta dan karakteristik menguntungkan dari katup aorta dan anulus .
19

Keuntungan dari prosedur ini termasuk menghindari antikoagulasi dan menurunkan resiko tromboemboli dan endokarditis . Aorta Prosedur katup - sparing masih kontroversial karena kekhawatiran bahwa hal itu menimbulkan risiko degenerasi katup progresif dan pelebaran annular . Data jangka panjang tambahan yang diperlukan sebelum penggunaan rutin prosedur ini dapat direkomendasikan. Operasi skoliosis : Scoliosis parah memerlukan pembedahan . Menguatkan memiliki peran yang terbatas dalam mengobati bentuk yang paling parah scoliosis infantile . Operasi tidak harus dilakukan pada anak yang lebih muda dari 4 tahun karena banyak pasien dengan kurva besar sebelum usia ini spontan mati komplikasi jantung . Hasil fusi tulang belakang yang baik pada anak-anak umur 5 tahun . Indikasi untuk operasi pada orang dewasa termasuk rasa sakit, tanda-tanda neurologis , dan kurva dada lebih besar dari 45 , yang dapat menyebabkan penyakit paru restriktif. Operasi Protrusio acetabuli : Ini diarahkan pada menangkap perkembangan , menghilangkan rasa sakit , dan memulihkan fungsi pinggul melalui penggantian pinggul dengan cangkok tulang dari rongga acetabular medial pada pasien yang lebih tua dan penutupan tulang rawan tri - iradiate pada anak atau remaja.7 Terapi pneumothorax : Sebuah tabung dada merupakan terapi awal yang tepat . Setelah satu kekambuhan , pendekatan yang lebih agresif yang melibatkan reseksi bleb dan pleurodesis dianjurkan . Terapi okuler : Laser dapat digunakan untuk mengembalikan retina terlepas . Risiko ablasi retina berhubungan dengan ekstraksi lensa meningkat . Lensa dihapus hanya dalam beberapa contoh berikut : Dislokasi lensa di ruang anterior , terutama ketika menyentuh endotelium kornea Opacity lensa Signifikan Bukti lensa - diinduksi uveitis dan glaukoma Ketajaman visual yang tidak memadai yang tidak diperbaiki oleh pembiasan dan manipulasi iris

20

PENCEGAHAN Secara umum, pasien dapat tetap aktif sepenuhnya kecuali gejala mereka membatasi mereka. Pasien harus berkecil hati dari berpartisipasi dalam menuntut olahraga karena beberapa atlet yang sangat terlatih dengan sindrom Marfan dikenal tiba-tiba meninggal karena aneurisma aorta pecah. Kompetitif dan olahraga kontak berpotensi berbahaya karena kelemahan mendasar aorta dan dilatasi, insufisiensi katup, kelainan mata, dan masalah tulang. Pasien harus menghindari pukulan ke kepala (misalnya, dalam tinju, menyelam tinggi) dan untuk melindungi diri terhadap pukulan ke dunia (olahraga raket) dengan kacamata empuk. Untuk melindungi terhadap pneumotoraks, pasien harus menghindari dekompresi yang cepat terkait dengan pendakian cepat di lift, scuba diving, dan di pesawat terbang tanpa tekanan. Pasien harus menghindari kegiatan yang melibatkan kerja isometrik seperti angkat besi, mendaki tanjakan curam, berpartisipasi dalam senam, dan melakukan pull-up. Latihan-latihan ini menyebabkan peningkatan berlebihan tekanan darah sistolik dan dapat menyebabkan kematian mendadak. Kegiatan Nonstrenuous dan olahraga (misalnya, golf, berjalan, memancing) dianjurkan. Olahraga yang tepat secara fisik maupun emosional. KOMPLIKASI Komplikasi yang mempengaruhi aorta adalah penyebab utama kematian. Diseksi aorta dapat menyebabkan perdarahan mematikan, insufisiensi katup aorta akut, insufisiensi mitral, tamponade perikardial, atau iskemia visceral. Mitral valve prolapse dapat menyebabkan regurgitasi mitral yang signifikan secara klinis, penyebab paling umum kematian pada anakanak dengan sindrom Marfan. Endokarditis bakteri biasanya terjadi setelah prosedur dan operasi. Parah pectus excavatum bisa kompromi fungsi jantung dan paru. Jarang terjadi pelepasan retina. PROGNOSIS Prognosis pasien tergantung pada keparahan komplikasi kardiovaskular dan terutama ditentukan oleh dilatasi progresif dari aorta, yang berpotensi menyebabkan diseksi aorta dan kematian di usia muda. Peningkatan deteksi, teknik bedah tepat waktu dan ditingkatkan, dan penggunaan profilaksis beta-blocker semua membantu untuk memperpanjang kelangsungan hidup. Umur rata-rata saat ini sekitar 70 tahun.10

21

KESIMPULAN Sindrom Marfan merupakan warisan gangguan jaringan ikat ditularkan sebagai sifat dominan autosomal. Hal ini penting untuk distribusi di seluruh dunia, prevalensi relatif tinggi, variabilitas klinis, dan manifestasi pleiotropic, beberapa di antaranya mengancam kehidupan. Fitur utama dari gangguan ini termasuk perawakannya tinggi, ectopia lentis, prolaps katup mitral, aorta dilatasi akar, dan diseksi aorta. Sekitar tiga perempat pasien memiliki orangtua yang terkena, mutasi baru menjelaskan sisanya. Sindrom Marfan sepenuhnya penetran dengan variabilitas interfamilial dan intrafamilial ditandai. DAFTAR PUSTAKA 1. Pyeritz RE. The Marfan syndrome. Annu Rev Med. 2000;51:481-510. 2. Avivi E, Arzi H, Paz L, Caspi I, Chechik A. Skeletal manifestations of Marfan syndrome. Isr Med Assoc J. Mar 2008;10(3):186-8. 3. Dean JC. Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur J Hum Genet. May 9 2007. 4. Frydman M. The Marfan syndrome. Isr Med Assoc J. Mar 2008;10(3):175-8. 5. Bolar N, Van Laer L, Loeys BL. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin Pediatr. Aug 2012;24(4):498-504. 6. Loeys BL, Chen J, Neptune ER, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet. Mar 2005;37(3):275-81. 7. Williams A, Davies S, Stuart AG, Wilson DG, Fraser AG. Medical treatment of Marfan syndrome: a time for change. Heart. Apr 2008;94(4):414-21. 8. Kodolitsch Y, Robinson PN. Marfan syndrome: an update of genetics, medical and surgical management. Heart. Jun 2007;93(6):755-60. 9. Chen H. Marfan syndrome. In: Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2006:619-629. 10. Coselli JS, LeMaire SA, Buket S. Marfan syndrome: the variability and outcome of operative management.J Vasc Surg. Mar 2005;21(3):432-43.

22