Anda di halaman 1dari 16

BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi menular yang disebabkan oleh Myc obacterium tuberculosis (MTB). Kuman batang aerobik dan tahan asam ini, merupaka n organisme patogen maupun saprofit. Jalan masuk untuk organisme MTB adalah salu ran pernafasan, saluran pencernaan, dan luka terbuka pada kulit. Sebagian besar infeksi TB menyebar lewat udara, melalui terhirupnya nukleus droplet yang berisi kan organisme basil tuberkel dari seseorang yang terinfeksi.1,2 Tim Joint External Tuberculosis Monitoring Mission (JEMM) yang melakukan penelit ian di Indonesia menemukan banyak perbaikan dalam upaya pengendalian tuberculosi s (TB) di Indonesia. Indonesia telah mengalami kemajuan yang diakui oleh dunia i nternasional, terlihat dari peringkat beban TB Indonesia yang turun dari peringk at 3 ke peringkat 5 dunia. Tahun 2000, korban meninggal akibat TB ada 140.000 ji wa. Sedangkan pada tahun 2010 ada 60.000 jiwa. Indonesia sudah mencapai 3 dari 4 target, yaitu angka kematian yang lebih rendah, angka penemuan kasus yang lebih rendah dan angka keberhasilan penyembuhan yang meningkat.1,2 Sejarah eradikasi TB dengan kemoterapi dimulai pada tahun 1944 ketika seorang pe rempuan dengan penyakit TB paru lanjut menerima injeksi pertama Streptomicin. Se gera disusul dengan penemuan asam para amino salisilik (PAS). Dilanjutkan dengan penemuan Isoniazid pada tahun 1952. Kemudian diikuti penemuan berturut-turut pi razinamid pada tahun 1954 dan etambutol 1952, rifampisin 1963 yang menjadi obat utama TB sampai saat ini. Angka insidensi kasus dan mortalitas TB menurun drasti s sejak terdapat kemoterapi. Namun, dari tahun 1985 hingga 1992, kasus TB mening kat hingga 20 %. Lebih dari 80 % kasus baru TB yang dilaporkan adalah berusia le bih dari 25 tahun.2,5 Secara umum, penggunaan agen kemoterapi untuk TB dengan rifampicin, isoniazid, p yrazinamide, ethambutol, dan streptomycin sangat efektif, namun dapat mengakibat kan efek samping hepatoksisitas yang dikenal sebagai drug induced hepatitis. Efe k ini biasanya dapat diperkirakan dan tergantung dari jumlah dosis, usia, jenis kelamin, dan juga indeks massa tubuh.2,6 Selain itu, dilaporkan pula faktor imunogenetik dikaitkan dengan efek hepatotoks ik OAT, dimana insidensinya lebih tinggi di negara berkembang dengan rate berkis ar dari 8-39%. OAT maupun produk-produk metabolitnya dapat mengakibatkan kerusak an dari sel hepar dalam berbagai macam tipe serta melalui beberapa jenis mekanis me.2 1.2 Tujuan Penulisan Tujuan dari telaah pada penulisan ini adalah untuk menggali lebih la njut tentang jenis keterkaitan OAT yang dapat menyebabkan hepatotoksisitas, tipe serta mekanisme dalam menimbulkan kerusakan maupun jejas pada sel hepar. BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1 Definisi Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi menular yang disebab kan oleh Mycobacterium tuberculosis (MTB).1,2 Hepatotoksisitas (drug induced hepatitis) didefinisikan sebagai adan ya kerusakan atau jejas pada sel-sel hepar akibat dari zat-zat maupun agen-agen kimiawi.11 2.2 Konsep Dasar TB a. Epidemiologi TB Tuberkulosis (TB) merupakan masalah kesehatan masyarakat yang pentin g di dunia ini. Pada tahun 1992 World Health Organization (WHO) telah mencanangk an tuberkulosis sebagai Global Emergency .1,2 Februari 2011 Indonesia diberi penghargaan oleh WHO atas keberhasila

n menurunkan jumlah penderita TB, sehingga menempatkan Indonesia menjadi peringk at kelima setelah selama satu dasawarsa menempati peringkat ketiga, negara denga n pendertia TB terbanyak di dunia.1,3 b. Sejarah TB dan Penemuan OAT Tuberkulosis ditemukan pertama kali oleh Robert Koch pada tahun 1882 . Penyakit tuberkulosis sudah ada dan dikenal sejak zaman dahulu, manusia sudah berabad-abad hidup bersama dengan kuman tuberkulosis. Hal ini dibuktikan dengan ditemukannya lesi tuberkulosis pada penggalian tulang-tulang kerangka di Mesir. Demikian juga di Indonesia, yang dapat kita saksikan dalam ukiran-ukiran pada di nding candi Borobudur.1 Sejarah eradikasi TB dengan kemoterapi dimulai pada tahun 1944 ketik a seorang perempuan dengan penyakit TB paru lanjut menerima injeksi pertama Stre ptomicin. Segera disusul dengan penemuan asam para amino salisilik (PAS). Dilanj utkan dengan penemuan Isoniazid pada tahun 1952. Kemudian diikuti penemuan bertu rut-turut pirazinamid pada tahun 1954 dan etambutol 1952, rifampisin 1963 yang m enjadi obat utama TB sampai saat ini.2,4 BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN 2.1 Definisi Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi menular yang disebab kan oleh Mycobacterium tuberculosis (MTB).1,2 Hepatotoksisitas (drug induced hepatitis) didefinisikan sebagai adan ya kerusakan atau jejas pada sel-sel hepar akibat dari zat-zat maupun agen-agen kimiawi.11 2.2 Konsep Dasar TB a. Epidemiologi TB Tuberkulosis (TB) merupakan masalah kesehatan masyarakat yang pentin g di dunia ini. Pada tahun 1992 World Health Organization (WHO) telah mencanangk an tuberkulosis sebagai Global Emergency .1,2 Februari 2011 Indonesia diberi penghargaan oleh WHO atas keberhasila n menurunkan jumlah penderita TB, sehingga menempatkan Indonesia menjadi peringk at kelima setelah selama satu dasawarsa menempati peringkat ketiga, negara denga n pendertia TB terbanyak di dunia.1,3 b. Sejarah TB dan Penemuan OAT Tuberkulosis ditemukan pertama kali oleh Robert Koch pada tahun 1882 . Penyakit tuberkulosis sudah ada dan dikenal sejak zaman dahulu, manusia sudah berabad-abad hidup bersama dengan kuman tuberkulosis. Hal ini dibuktikan dengan ditemukannya lesi tuberkulosis pada penggalian tulang-tulang kerangka di Mesir. Demikian juga di Indonesia, yang dapat kita saksikan dalam ukiran-ukiran pada di nding candi Borobudur.1 Sejarah eradikasi TB dengan kemoterapi dimulai pada tahun 1944 ketik a seorang perempuan dengan penyakit TB paru lanjut menerima injeksi pertama Stre ptomicin. Segera disusul dengan penemuan asam para amino salisilik (PAS). Dilanj utkan dengan penemuan Isoniazid pada tahun 1952. Kemudian diikuti penemuan bertu rut-turut pirazinamid pada tahun 1954 dan etambutol 1952, rifampisin 1963 yang m enjadi obat utama TB sampai saat ini.2,4 c. Patofisiologi TB Paru merupakan port d entre lebih dari 98% kasus infeksi TB. Karena ukurannya yang sangat kecil, kuman TB dalam percik renik (droplet nuclei) yang terhirup, dapat mencapai alveolus. Masuknya kuman TB ini akan segera diatasi oleh mekanisme imun ologis non spesifik. Makrofag alveolus akan menfagosit kuman TB dan biasanya san ggup menghancurkan sebagian besar kuman TB. Akan tetapi, pada sebagian kecil kas us, makrofag tidak mampu menghancurkan kuman TB dan kuman akan bereplikasi dalam

makrofag. Kuman TB dalam makrofag yang terus berkembang biak, akhirnya akan mem bentuk koloni di tempat tersebut. Lokasi pertama koloni kuman TB di jaringan par u disebut Fokus Primer GOHN.2,6 Dari fokus primer, kuman TB menyebar melalui saluran limfe menuju kelenjar limfe regional, yaitu kelenjar limfe yang mempunyai saluran limfe ke lokasi fokus pri mer. Penyebaran ini menyebabkan terjadinya inflamasi di saluran limfe (limfangit is) dan di kelenjar limfe (limfadenitis) yang terkena. Jika fokus primer terleta k di lobus paru bawah atau tengah, kelenjar limfe yang akan terlibat adalah kele njar limfe parahilus, sedangkan jika fokus primer terletak di apeks paru, yang a kan terlibat adalah kelenjar paratrakeal. Kompleks primer merupakan gabungan ant ara fokus primer, kelenjar limfe regional yang membesar (limfadenitis) dan salur an limfe yang meradang (limfangitis).2,4 Waktu yang diperlukan sejak masuknya kuman TB hingga terbentuknya kompleks prime r secara lengkap disebut sebagai masa inkubasi TB. Hal ini berbeda dengan penger tian masa inkubasi pada proses infeksi lain, yaitu waktu yang diperlukan sejak m asuknya kuman hingga timbulnya gejala penyakit. Masa inkubasi TB biasanya berlan gsung dalam waktu 4-8 minggu dengan rentang waktu antara 2-12 minggu. Dalam masa inkubasi tersebut, kuman tumbuh hingga mencapai jumlah 103-104, yaitu jumlah ya ng cukup untuk merangsang respons imunitas seluler.2,5 Selama berminggu-minggu awal proses infeksi, terjadi pertumbuhan logaritmik kuma n TB sehingga jaringan tubuh yang awalnya belum tersensitisasi terhadap tuberkul in, mengalami perkembangan sensitivitas. Pada saat terbentuknya kompleks primer inilah, infeksi TB primer dinyatakan telah terjadi. Hal tersebut ditandai oleh t erbentuknya hipersensitivitas terhadap tuberkuloprotein, yaitu timbulnya respons positif terhadap uji tuberkulin. Selama masa inkubasi, uji tuberkulin masih neg atif. Setelah kompleks primer terbentuk, imunitas seluler tubuh terhadap TB tela h terbentuk. Pada sebagian besar individu dengan sistem imun yang berfungsi baik , begitu sistem imun seluler berkembang, proliferasi kuman TB terhenti. Namun, s ejumlah kecil kuman TB dapat tetap hidup dalam granuloma. Bila imunitas seluler telah terbentuk, kuman TB baru yang masuk ke dalam alveoli akan segera dimusnahk an.2,7 Setelah imunitas seluler terbentuk, fokus primer di jaringan paru biasanya menga lami resolusi secara sempurna membentuk fibrosis atau kalsifikasi setelah mengal ami nekrosis perkijuan dan enkapsulasi. Kelenjar limfe regional juga akan mengal ami fibrosis dan enkapsulasi, tetapi penyembuhannya biasanya tidak sesempurna fo kus primer di jaringan paru. Kuman TB dapat tetap hidup dan menetap selama berta hun-tahun dalam kelenjar ini.4,5 Kompleks primer dapat juga mengalami komplikasi. Komplikasi yang terjadi dapat d isebabkan oleh fokus paru atau di kelenjar limfe regional. Fokus primer di paru dapat membesar dan menyebabkan pneumonitis atau pleuritis fokal. Jika terjadi ne krosis perkijuan yang berat, bagian tengah lesi akan mencair dan keluar melalui bronkus sehingga meninggalkan rongga di jaringan paru (kavitas). Kelenjar limfe hilus atau paratrakea yang mulanya berukuran normal saat awal infeksi, akan memb esar karena reaksi inflamasi yang berlanjut. Bronkus dapat terganggu. Obstruksi parsial pada bronkus akibat tekanan eksternal dapat menyebabkan ateletaksis. Kel enjar yang mengalami inflamasi dan nekrosis perkijuan dapat merusak dan menimbul kan erosi dinding bronkus, sehingga menyebabkan TB endobronkial atau membentuk f istula. Massa kiju dapat menimbulkan obstruksi komplit pada bronkus sehingga men yebabkan gabungan pneumonitis dan ateletaksis, yang sering disebut sebagai lesi segmental kolaps-konsolidasi.3,5 Selama masa inkubasi, sebelum terbentuknya imunitas seluler, dapat terjadi penye baran limfogen dan hematogen. Pada penyebaran limfogen, kuman menyebar ke kelenj ar limfe regional membentuk kompleks primer. Sedangkan pada penyebaran hematogen , kuman TB masuk ke dalam sirkulasi darah dan menyebar ke seluruh tubuh. Adanya penyebaran hematogen inilah yang menyebabkan TB disebut sebagai penyakit sistemi k.3 Penyebaran hamatogen yang paling sering terjadi adalah dalam bentuk penyebaran h ematogenik tersamar (occult hamatogenic spread). Melalui cara ini, kuman TB meny ebar secara sporadik dan sedikit demi sedikit sehingga tidak menimbulkan gejala

klinis. Kuman TB kemudian akan mencapai berbagai organ di seluruh tubuh. Organ y ang biasanya dituju adalah organ yang mempunyai vaskularisasi baik, misalnya ota k, tulang, ginjal, dan paru sendiri, terutama apeks paru atau lobus atas paru. D i berbagai lokasi tersebut, kuman TB akan bereplikasi dan membentuk koloni kuman sebelum terbentuk imunitas seluler yang akan membatasi pertumbuhannya.3 Di dalam koloni yang sempat terbentuk dan kemudian dibatasi pertumbuhannya oleh imunitas seluler, kuman tetap hidup dalam bentuk dorman. Fokus ini umumnya tidak langsung berlanjut menjadi penyakit, tetapi berpotensi untuk menjadi fokus reak tivasi. Fokus potensial di apkes paru disebut sebagai Fokus SIMON. Bertahun-tahu n kemudian, bila daya tahan tubuh pejamu menurun, fokus TB ini dapat mengalami r eaktivasi dan menjadi penyakit TB di organ terkait, misalnya meningitis, TB tula ng, dan lain-lain.4,5 Bentuk penyebaran hamatogen yang lain adalah penyebaran hematogenik generalisata akut (acute generalized hematogenic spread). Pada bentuk ini, sejumlah besar ku man TB masuk dan beredar dalam darah menuju ke seluruh tubuh. Hal ini dapat meny ebabkan timbulnya manifestasi klinis penyakit TB secara akut, yang disebut TB di seminata. TB diseminata ini timbul dalam waktu 2-6 bulan setelah terjadi infeksi . Timbulnya penyakit bergantung pada jumlah dan virulensi kuman TB yang beredar serta frekuensi berulangnya penyebaran. Tuberkulosis diseminata terjadi karena t idak adekuatnya sistem imun pejamu (host) dalam mengatasi infeksi TB, misalnya p ada balita.2,3 Tuberkulosis milier merupakan hasil dari acute generalized hematogenic spread de ngan jumlah kuman yang besar. Semua tuberkel yang dihasilkan melalui cara ini ak an mempunyai ukuran yang lebih kurang sama. Istilih milier berasal dari gambaran lesi diseminata yang menyerupai butir padi-padian/jewawut (millet seed). Secara patologi anatomik, lesi ini berupa nodul kuning berukuran 1-3 mm, yang secara h istologi merupakan granuloma.4,5 Bentuk penyebaran hematogen yang jarang terjadi adalah protracted hematogenic sp read. Bentuk penyebaran ini terjadi bila suatu fokus perkijuan menyebar ke salur an vaskular di dekatnya, sehingga sejumlah kuman TB akan masuk dan beredar di da lam darah. Secara klinis, sakit TB akibat penyebaran tipe ini tidak dapat dibeda kan dengan acute generalized hematogenic spread. Hal ini dapat terjadi secara be rulang.4,6 Pada anak, 5 tahun pertama setelah infeksi (terutama 1 tahun pertama), biasanya sering terjadi komplikasi. Menurut Wallgren, ada 3 bentuk dasar TB paru pada ana k, yaitu penyebaran limfohematogen, TB endobronkial, dan TB paru kronik. Sebanya k 0.5-3% penyebaran limfohematogen akan menjadi TB milier atau meningitis TB, ha l ini biasanya terjadi 3-6 bulan setelah infeksi primer. Tuberkulosis endobronki al (lesi segmental yang timbul akibat pembesaran kelenjar regional) dapat terjad i dalam waktu yang lebih lama (3-9 bulan). Terjadinya TB paru kronik sangat berv ariasi, bergantung pada usia terjadinya infeksi primer. TB paru kronik biasanya terjadi akibat reaktivasi kuman di dalam lesi yang tidak mengalami resolusi semp urna. Reaktivasi ini jarang terjadi pada anak, tetapi sering pada remaja dan dew asa muda.3,4 Tuberkulosis ekstrapulmonal dapat terjadi pada 25-30% anak yang terinfeksi TB. T B tulang dan sendi terjadi pada 5-10% anak yang terinfeksi, dan paling banyak te rjadi dalam 1 tahun tetapi dapat juga 2-3 tahun kemudian. TB ginjal biasanya ter jadi 5-25 tahun setelah infeksi primer.12

d. Diagnosis TB Diagnosis tuberkulosis dapat ditegakkan berdasarkan gejala klinik, pemeriksaan f isik/jasmani, pemeriksaan bakteriologik, radiologik dan pemeriksaan penunjang la innya. Gejala klinik tuberkulosis dapat dibagi menjadi 2 golongan, yaitu gejala lokal dan gejala sistemik, bila organ yang terkena adalah paru maka gejala lokal ialah gejala respiratorik (gejala lokal sesuai organ yang terlibat). 1. Gejala respiratorik a. batuk-batuk lebih dari 2 minggu

b. batuk darah c. sesak napas d. nyeri dada 2. Gejala sistemik a. Demam b. Gejala sistemik lain: malaise, keringat malam, anoreksia, berat badan menu run. 3. Gejala tuberkulosis ekstra paru Gejala tuberkulosis ekstra paru tergantung dari organ yang terlibat. Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan antara lain suara napas bronkial, amforik , suara napas melemah, ronki basah, tanda-tanda penarikan paru, diafragma & medi astinum. Gold standar diagnosis TB adalah pemeriksaan sputum BTA. Semua suspek T B diperiksa 3 spesimen dahak dalam waktu 2 hari, yaitu sewaktu - pagi - sewaktu (SPS). 2,3 Diagnosis TB Paru pada orang dewasa ditegakkan dengan ditemukannya kuman TB (BTA ). Pada program TB nasional, penemuan BTA melalui pemeriksaan dahak mikroskopis merupakan diagnosis utama. Pemeriksaan lain seperti foto toraks, biakan dan uji kepekaan dapat digunakan se bagai penunjang diagnosis sepanjang sesuai dengan indikasinya. Tidak dibenarkan mendiagnosis TB hanya berdasarkan pemeriksaan foto toraks saja. Foto toraks tida k selalu memberikan gambaran yang khas pada TB paru, sehingga sering terjadi ove rdiagnosis. Gambaran kelainan radiologik paru tidak selalu menunjukkan aktivitas penyakit.3,4 e. Penggunaan OAT sebagai Kemoterapi pada TB1,2,3 Pengobatan TB merupakan masalah yang rumit mencakup waktu penyembuha n yang lama, kepatuhan disiplin penderita dalam menjalani pengobatan, daya tahan tubuh dan factor social ekonomi penderita. Ada banyak faktor penyebab yang memp engaruhi keberhasilan pengobatan penyakit TB ini antara lain : 1. Sifat bakteri Mycobacterium tuberculosis merupakan bakteri penyebab yang memperlihatkan kecepatan tumbuh yang lambat dan relative lebih resisten terhadap antibiotic bil a dibandingkan dengan mikroorganisme lainnya Sifatnya yang persisten mengakibatk an waktu pengobatan yang lama. 2. Daya tahan tubuh Penelitian terhadap hewan percobaan memperlihatkan terdapat antibody yang spesif ik terhadap bakteri ini. Penderita yang pernah terinfeksi seharusnya memiliki an tibody dalam tubuhnya, namun sebagian penderita dapat terinfeksi kembali bebera pa tahun setelah terjadinya infeksi primer. Kemungkinan yang terjadi adalah meka nisme metabolic dalam tubuh dapat merusak imunitas, sehingga bakteri yang sudah lama tidur (dormant) dapat bangkit kembali 3. Kepatuhan Penderita Pemberian obat TB menimbulkan kesembuhan klinis yang lebih cepat dari kese mbuhan bakteriologik dan keadaan ini menyebabkan penderita mengabaikan penyakit dan pengobatannya. Pengobatan yang memerlukan waktu lama dapat menyebabkan pende rita menghentikan pengobatannya sebelum sembuh, apalagi bila selama pengobatan t imbul efek samping. Faktor pendidikan dan ekonomi serta sarana pelayanan kesehat an yang jauh dapat menyebabkan ketidak patuhan penderita akan pengobatan penyaki tnya. Enam puluh tahun setelah Robert Koch menemukan bakteri penyebab TB, pada tahun 1940-an mulai diperkenalkan obat antituberkulosis (OAT) yang sekarang ini dipakai secara luas, yaitu streptomisin disusul kemudian pada tahun 1947 de ngan paraaminosalisilat (PAS) dan pada tahun 1952 ditemukan isoniazid (INH). Pada tahun 1967 mulai diperkenalkan rifampisin sebagai OAT baru yang saat ini di pakai secara luas pada pengobatan jangka pendek tuberkulosis paru bersama dengan OAT lainnya. Sifat farmakologik OAT yang aman dan regimen terapi yang efisien m

enjadi dasar dalam pemilihan OAT yang digunakan pada penderita. Obat Anti Tuberkulosis yang ideal harus memenuhi persyaratan : 1. Non toksik 2. Mudah diserap dan diberikan secara oral 3. Meresap ke semua jaringan menembus sarang tuberkulosis 4. Aktif terhadap basil yang berada di dalam dan di luar sel, baik pada su asana asam maupun suasana basa 5. Sanggup membunuh basil yang aktif, maupun yang tidak aktif (dormant) 1) INH (Isoniazid)4,5,7 Monografi Struktur Kimia : T. P. Sycheva, T. N. Pavlova and M. N. Shchukina (1972). "Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine". Pharmaceutical Chemistry Journal 6 (11): 696 698. Nama resmi : Isoniazidum Rumus Molekul : C6H7N3O Berat Molekul : 137,14 Pemerian : Hablur putih atau tidak berwarnaatau serbuk hablur puti h ; tidak berbau, perlahan lahan dipengaruhi oleh udara cahaya. Sifat Fisika dan Kimia Kelarutan : Mudah larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol; sukar larut dalam kloroform dan dalam eter. Identifikasi a. Spektrum serapan infra merah zat yang telah dikeringkan dan di dispersi kan dalam kalium bromide P menunjukan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti isoniazid BPFI. (Farmakope Indonesia Edisi IV hal 472) b. Masukan lebih kurang 50 mg ke dalam labu terukur 500 ml, tambahkanj air sampai tanda. Masukan 10 ml larutan ini ke dalam labu terukur 100 mL tambahkan 2 mL asam klorida 0,1 N, encerkan dengan air sampai tanda; spectrum serapan ultraviolet menunjukan maksimum dan minimum hanya pada panjang gelombang yang sa ma seperti pada isoniazid BPFI. Mekanisme Kerja Mekanisme kerja isoniazid belum diketahui, tetapi ada beberapa hipotesis yang di anjurkan , diantaranya efek pada lemak, biosistesis asam nukleat, dan glikolisis . Selain itu juga menghambat biosintesis asam mikolat (mycolic acid) yang merupa kan unsur penting dinding sel mikobakterium. Isoniazid kadar rendah mecegah mepe rpanjangnya rantai asam dan menurunkan jumlah lemak yang sangat panjang yang mer upakan bentuk awal molekul asam mikolat. Isoniazid menghilangkan sifat tahan asa m dan menurunkan jumlah lemak yang terekstrasi oleh methanol dan mikobakterium. Farmakokinetika Absorpsi : Diabsorbsi cepat dan lengkap, dan kecepatannya dapat dihambat oleh makanan. Distribusi : Keseluruhan jaringan dan cairan tubuh termasuk cairan serebr ospinal, menembus plasenta, dan masuk ke air susu. Ikatan protein berkisar antar a 10-15% Metabolisme: Dimetabolisme di hati, kecepatan metabolisme ditentukan oleh asetil asi secara genetik. Waktu paruh : pada asetilator cepat 30-100 menit, asetilator lambat 2-5 jam; m ungkin diperlambat oleh kerusakan hati atau ginjal parah. Waktu untuk mencapai k adar puncak 1-2 jam Ekskresi : lewat urin (75-95%), tinja dan air liur. Penggunaan Isoniazid masih tetap merupakan obat yang sangat penting untuk mengobati semua t ipe tuberculosis. Efek non terapi dapat dicegah dengan pemberian piridoksin dan pengawasan yang cermat pada penderita. Untuk tujuan terapi, obat ini harus digun akan bersama obat lain untuk tujuan pencegahan dapat diberikan tunggal.

Efek Samping, Kontra Indikasi dan Interaksi Obat Efek samping: Mual, muntah, hipersensitivitas, neuropati perifer, kerusakan hati, gangguan hem atologi, reaksi alergi (demam, kulit kemerahan, dan hepatitis sering terjadi), d an insomnia. Kontra Indikasi : Hepatitis yang diinduksi oleh obat atau penyakit hati akut karena penyebab apapu n, dan hipersensitif terhadap INH. Interaksi Obat : Kadar obat di jaringan meningkat oleh Para Amino Salisilat (PAS). Isoniazid dapa t meningkatkan efek fenitoin, menghambat Penggunaan metabolisme primidon dan me ngurangi toleransi alkohol. Isoniazid bersamaan dengan rifampisin dalam jangka waktu lama dapat meningkatkan terjadinya gangguan fungsi hati. 2) Rifampisin3,4,5 Monografi Nama resmi Rumus Molekul Berat Molekul Pemerian : Rifampicinum : C43H58N4O12 : 822,95 : Serbuk hablur, cokelat merah

Sifat Fisika dan Kimia Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air; mudah larut dalam klorof orm; larut dalam etil asetat dan dalam methanol. pH : Antara 4 dan 6,5 Stabilitas Rifampisisn kapsul harus terlindung udara,cahaya dan panas. Kapsul harus disimpa n pada wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya pada temperatur 15- 300C. Sediaan serbuk rifampisin untuk injeksi harus terlindung dari cahaya dan panas d engan temperatur 400C. Identifikasi Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam minyak mineral P menun jukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada Rifampisin B PFI.

Mekanisme Kerja Rifampisin terutama aktif terhadap sel yang sedang bertumbuh. Kerjanya berikatan kuat dengan RNA polimerase yang bergantung pada DNA sehingga akan menghambat si ntesis RNA bakteri. Pada mikobakteri resisten terjadi mutasi pada enzim RNA poli merase ini sehingga tidak lagi mengikat rifampicin. Farmakokinetika 1. Absorpsi :Secara oral absorbsi baik, makanan dapat memperlambat atau menur unkan puncak. 2. Distribusi : Karena sangat lifofilik, dapat menembus sawar darah otak. Ber difusi dari darah ke cairan serebrospinal, difusi cukup kuat tanpa atau dengan a danya inflamasi. 3. Metabolisme : Di hati, mengalami resirkulasi enterohepatik. 4. Waktu paruh : 3-4 jam, diperlama oleh adanya gangguan hati. 5. Ekskresi : Melalui tinja (60-65%) dan urin (sekitar 30%) sebagai bentuk ut uh. Penggunaan

Rifampisin merupakan obat yang sangat efektif untuk pengobatan tuberculosis dan sering digunakan bersama isoniazid utnuk terapi tuberculosis jangka pendek. Efek sampingnya beraneka ragam, tetapi insidennya rendah dan jarang sampai perlu men ghentikan terapi. (Farmakologi dan Terapi, edisi IV, hal 601) Efek Samping, Kontra Indikasi dan Interaksi Obat Efek Samping : Gangguan saluran cerna meliputi mual, muntah, anoreksia, diare. P ada terapi interman dapat terjadi sindrom influenza, gangguan respirasi (napas p endek), kolaps dan syok, anemia hemolitik, anemia, gagal ginjal akut, ikterus, f lushing, urtikaria, ruam. Rifampisin mengakibatkan warna oranye yang tidak membahayakan pada urin, keringa t, air mata, dan lensa kontak (soft lens dapat ternodai secara permanent). (Katz ung ed 8 buku 3, hal 98) Kontra Indikasi: Hipersensitif terhadap rifampisin, pasien dengan gangguan salur an empedu, serta selama kehamilan trisemester pertama. Interaksi Obat : Rifampisin merupakan pemacu metabolisme obat yang cukup kuat,se hingga berbagai obat hipoglikemik oral, kortikosteroid, dan kontrasepsi oral aka n berkurang efektifitasnya bila diberikan secara bersamaan dengan rifampisin. Ri fampicin mungkin juga menggangu metabolisme vitamin D sehingga dapat menimbulkan kelainan tulang berupa osteomalasia. 3) Pyrazinamide4,6 Monografi - Nama & Struktur Kimia : pyrazine-2-carboxamide (C5H5N3O) - Sifat Fisikokimia : pyrazine-2-carboxamide merupakan serbuk kristal berwarna p utih, sangat larut dalam air dan larut dalam alkohol. pKa 6,1 dan 9,2 - Keterangan : pyrazine-2-carboxamide adalah senyawa sintetik antituberkulosis Indikasi Antituberkulosa. Penggunaan bukan sebagai obat tunggal, tetapi dikombinasi dengan paling sedikit satu macam obat antituberkulosa. Misalnya Rifampisin dan INH. Stabilitas Penyimpanan Simpan pada suhu kamar yang terkontrol 20C hingga 25C Tablet pyrazine-2-carboxamide harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, dilindu ngi dari cahaya, kelembaban dan suhu panas yang berlebihan. Kontraindikasi Hemodialisa Efek Samping Atralgia namun minimal, jika keluhan memberat penggunaan segera dihentikan. Sela in itu pyrazinamide dapat juga menyebabkan hepatoksisitas. Interaksi - Dengan Obat Lain : Menurunkan efek : absorbsi menurun jika digunakan bersama a lumunium hidroksida. Hindari penggunaan bersama dengan antasida yang mengandung alumunium, beri jarak minimal 4 jam dari pemberian etambutol. - Dengan Makanan : Dapat digunakan bersama dengan makanan karena absorbsi tidak dipengaruhi oleh makanan, dapat menyebabkan iritasi lambung. 2.3 Metabolisme Obat di Hati11,12 Hepar merupakan salah satu organ terpenting untuk memetabolisme obat dan senyawa -senyawa eksogen, terutama yang berasal dari absorpsi di traktus gastrointestina l. Oleh karena itu, hepar merupakan organ yang rentan terkena paparan, baik dar i obat-obat yang dibawa dari saluran pencernaan melalui vena portal maupun produ k-produk metabolit yang dihasilkan oleh hepar itu sendiri, yang selanjutnya masu k ke sirkulasi sistemik melalui vena hepatik. Akan tetapi, hati bukanlah target utama dari reaksi obat yang dapat merugikan or

gan-organ dalam tubuh. Hanya sekitar 9,5% reaksi obat yang menimbulkan kerusakan hati.1 Meskipun prevalensi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan mungkin re latif tidak tidak terlalu tinggi dalam masyarakat, namun angka kematian dalam k asus-kasus tersebut seringkali cukup tinggi, dan pada banyak kasus juga dapat me nimbulkan kegagalan hati. Obat-obatan dan senyawa-senyawa eksogen lain dapat mempengaruhi hati dengan berb agai cara. Beberapa zat kimia seperti bahan-bahan yang digunakan di laboratorium dan industri, bahan kimia alami (microcystins misalnya) maupun obat herbal dapa t menyebabkan hepatotoksisitas. Bahan kimia yang menyebabkan luka hati yang dise but hepatotoxins.

Metabolisme obat di hati biasanya dibagi menjadi dua fase, yakni fase 1 dan fase 2. Reaksi fase 1 termasuk oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi dan banyak lag i reaksi kimia lain. Fase ini penting untuk meningkatkan kemampuan penyerapan ai r dari obat-obat tertentu sehingga mampu memetabolisme agen-agen kimiawi dalam o bat-obat tersebut. Fase 2 paling sering terjadi di sitosol, dimana terjadi konju gasi melalui enzim transferase. Sejumlah enzim terkait dihasilkan di retikulum endoplasma, yakni cyt ochrome P-450, yang penting sebagai enzim pemetabolisme. Cytochrome P-450 adalah komponen oksidase terminal dari rantai transportasi elektron. Sistem Enzim yang Berperan Dalam Detoksifikasi10,11 Sistem Tahap I Sistem detoksifiksi tahap 1, melibatkan terutama enzim supergen sit okrom P-450, yang secara umum merupakan enzim pertahanan pertama melawan benda a sing. Sebagian besar bahan kimia dimetabolisme melalui biotransformasi tahap 1. Pada reaksi umum tahap 1, enzim sitokrom P-450 (CYP450) menggunakan oksigen seba gai kofaktor, NADH, untuk menambah kelompok reaktif, misal hidroksi radikal. Sebagai hasil dari tahap ini dalam detoksifikasi, diproduksi suatu molekul reakt if yang ebih toksik daripada molekul awal. Apabila molekul reaktif ini tida berl anjut pada metabolism selanjutnya, yaitu tahap 2 (konjugasi), dapat menyababkan kerusakan pada protein, RNA, dan DNA di dalam sel. Beberapa penelitian menunjukk an bukti terhadap hubungan antara terjadinya induksi tahap 1 dan berkurangnya ak tivitas tahap 2 dengan meningkatnya resiko penyakit, misalnya kanker, SLE, dan P arkinson. Sistem Tahap II Reaksi konjugasi pada tahap 2 umumnya mengikuti aktivasi tahap 1, di mana akan mengakibatkan xenobiotik yang telah larut air dapat diekskresikan mela lui urin atau empedu. Beberapa macam reaksi konjugasi terdapat dalam tubuh, term asuk glukoronidasi, sulfas, dan konjugasi glutation, serta asam amino. Reaksi in i memerlukan kofaktor yang tercukupi melalui makanan. Banyak yang dketahui menge nai peran dari system enzim tahap 1 pada metabolisme kimia seperti halnya aktiva sinya oleh racun lingkungan dan komponen makanan tertentu. Walaupun begitu, pera n detoksifikasi tahap 1 pada praktek klinik tida terlalu diperhatikan. Kontribus i dari sistem tahap 2 lebih diperhatikan dalam penelitian dan praktek klinik. Da n hanya sedikit yang diketahui saat ini mengenai peran system detoksifikasi pada metabolism zat endogen. Mekanisme hepatotoksisitas Mekanisme jejas hati karena obat yang mempengaruhi protein transport pada membra n kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit karena asam emp edu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran plasma , dimana reseptor-reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memacu kemati an sel melalui apoptosis. Disamping itu, banyak reaksi hepatoseluler melibatkan

sistem sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilk an ikatan baru yang tidak punya peran. Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel unt uk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsa ng respons imun multifaset yang melibatkan sel-sel sitotoksik dan berbagai sitok in. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta -oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dike luarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Kerusakan dari sel hepar terjadi pada pola spesifik dari organella intraseluler yang terpengaruh. Hepatosit normal terlihat di tengah-tengah gambar yang dipenga ruhi melalui 6 cara (Gambar 4). a. Kerusakan hepatosit : Ikatan kovalen dari obat ke protein intraseluler dapat menyebabkan penurunan ATP, menyebabkan gangguan aktin. Kegagalan perakitan benan g-benang aktin di permukaan hepatosit menyebabkan rupturnya membran hepatosit. b. Gangguan protein transport : obat yang mempengaruhi protein transport di memb ran kanalikuli dapat mengganggu aliran empedu. Hilangnya proses pembentukan vili dan gangguan pompa transport misal multidrug resistance associated protein 3 (MRP 3) menghambat ekskresi bilirubin, menyebabkan kolestasis. c. Aktivasi sel T sitolitik : ikatan kovalen dari obat pada enzim P-450 dianggap imunogen, mengaktifkan sel T dan sitokin dan menstimulasi respon imun multifase t. d. Apoptosis hepatosit : aktivasi jalur apoptosis oleh reseptor Fas TNF-? menyeb abkan berkumpulnya caspase interseluler, yang berakibat pada kematian sel terpro gram (apoptosis). e. Gangguan mitokondria : beberapa obat menghambat fungsi mitokondria dengan efe k ganda pada ?-oksidasi (mempengaruhi produksi energi dengan cara menghambat sin tesis dinucleotide adenine nicotinamide dan dinucleotide adenine flavin, yang me nyebabkan menurunnya produksi ATP) dan enzim rantai respirasi. f. Kerusakan duktus biliaris : metabolit racun yang diekskresikan di empedu dapa t menyebabkan kerusakan epitel duktus biliaris.

Terdapat 3 karakteristik penting dari sistem P-450 dalam drug induce d toxicity: 1. Perbedaan Genetik Setiap protein P-450 berbeda dan bervariasi dalam proses metabolism obat pada se tiap individu. Variasi genetik dalam metabolism P-450 harus dipertimbangkan untu k setiap pemberian obat. 2. Perubahan dalam Aktivitas Enzim Banyak substansi yang yang dapat mempengaruhi mekanisme enzim P-450. Obat-obatan yang diketahui dapat memodifikasi enzim sitokrom P-450 disebut sebagai inhibito r dan inducer. Inhibitor enzim tersebut dapat memblok aktivitas metabolik dari e nzim P-450. 3. Penghambatan Kompetitif Beberapa obat dapat menghambat P-450 sehingga menghalangi bio transformasi kompe titif mereka. Hal ini dapat menyebabkan akumulasi obat yang harus dimetabolisme oleh enzim. Jenis interaksi obat juga dapat mengurangi tingkat generasi substrat beracun. 2.4 Mekanisme Kerusakan Hati12,13 Ada berbagai macam obat yang dapat menyebabkan injury pada hepar, ba ik secara klinis maupun patologis. Tipe-tipe hepatotoksisitas tersebut diilustra sikan pada gambar 2 berikut ini.

1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai c ontoh, Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga menimbulkan h iperbilirubinemia.7 2. Sitotoksik injury Tipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim dan merupakan tipe hepatotoksisita s yang relatif lebih serius daripada tipe sebelumnya.8 3. Cholestatic injury Jenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice yang d apat terlihat mirip dengan obstruksi bilier. Tipe ini relatif kurang serius dib anding sitotoksik injury, dengan tingkat kematian yang lebih rendah.

4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkdang dapat disertai dengan kolestas is, misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat.9 5. Lemak hati Lemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi ju ga bisa menjadi bentuk kerusakan hati kronis. 6. Sirosis Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut, dan k olestasis jaundice dapat mengakibatkan sirosis bilier primer. 7. Phospholipidosis Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan seperti Coralgi l, (4, 4'-diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida), dan ditandai oleh hepatos it yang penuh dengan lipid (10). 8. Tumor hepar Lesi neoplastik dapat muncul akibat penggunaan obat-obatan. Adenoma dari sel hat i telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan kontrasepsi steroid (11) . 9. Lesi vascular Oklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat mengakibatkan kerusakan hati. 10. Hepatitis Kronis Aktif Ini merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang mungk in memiliki banyak penyebab termasuk obat. 11. Nekrosis hepatik subakut Sindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan ja undice. 2.5 Faktor Resiko12 Ras : beberapa obat memiliki perbedaan toksisitas terhadap ras tertentu. Misal, ras kulit hitam akan lebih rentan terhadap toksisitas isoniazid. Laju metabolism e dikontrol oleh enzim P-450 dan itu berbeda pada tiap individu Umur : reaksi obat jarang terjadi pada anak-anak. Resiko kerusakan hepar meningk at pada orang dewasa oleh karena penurunan klirens, interaksi obat, penurunan al iran darah hepar, variasi ikatan obat, dan volume hepar yang lebih rendah. Ditam bah lagi, kurangnya asupan makanan, infeksi, dan sering mondok di rumah sakit me

njadi alasan penting akan terjadinya hepatotoksisitas obat. Jenis Kelamin : walaupun alasannya tidak diketahui, reaksi obat pada hepar lebih banyak pada wanita. Konsumsi alkohol : peminum alkohol akan lebih rentan pada toksisitas obat karena alkohol menyebabkan kerusakan hepar dan perubahan sirotik yang mengubah metabol isme obat. Alkohol menyebabkan deplesi simpanan glutation yang menyebabkannya le bih rentan terhadap toksisitas obat Penyakit hepar : pada umumnya, pasien dengan penyakit hati kronis tidak semuanya memiliki peningkatan resiko kerusakan hepar. Walaupun total sitokrom P-450 berk urang, beberapa orang mungkin terpengaruh lebih dari yang lainnya. Modifikasi do sis pada penderita penyakit hati harus berdasarkan pengetahuan mengenai enzim sp esifik yang terlibat dalam metabolisme. Pasien dengan infeksi HIV dan Hepatitis B atau C, resiko efek hepatotoksik meningkat jika diberikan terapi antiretrovira l. Pasien dengan sirosis juga resikonya meningkat terhadap dekompensasi pada oba t Faktor genetik : gen unik mengkode tiap protein P-450. Perbedaan genetik pada en zim P-450 menyebabkan reksi abnormal terhadap obat, termasuk reaksi idiosinkrati k. Debrisoquine merupakan obat antiaritmia yang menyebabkan rendahnya metabolism e karena ekspresi dari P-450-II-D6. Hal ini dapat diidentifikasi dengan amplifik asi PCR dari gen mutasi. Penyakit lain : seseorang dengan AIDS, malnutrisi, dan puasa lebih rentan terhad ap reaksi obat karena rendahnya simpanan glutation Formulasi obat : obat-obatan long-acting lebih menyebabkan kerusakan hepar diban dingkan dengan obat-obatan short-acting. 2.6 Manifestasi Klinis Hepatoksisitas12,13 Gambaran klinis hepatotoksisitas karena obat sulit dibedakan secara klinis denga n penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi lain. Riwayat pemakaian oba t-obatan atau substansi hepatotoksik lain harus dapat diungkap. Onset umumnya ce pat, gejala berupa malaise dan ikterus, serta dapat terjadi gagal hati akut bera t terutama bila pasien masih meminum obat tesebut setelah awitan hepatotoksisita s. Apabila jejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi aminotransferase dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan k onsentrasi alkali fosfatase dan bilirubin menonjol pada kolestasis. Mayoritas re aksi obat idiosikratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatik deng an derajat nekrosis dan apoptosis bervariasi. Pada kasus ini gejala hepatitis bi asanya muncul dalam beberapa hari atau minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah obat penyebab dihentikan pemakaiannya. 2.7 Diagnosis12 Berdasarkan international concensus criteria maka diagnosis hepatotoksisitas kar ena obat berdasarkan : Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi ny ata adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dar i lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih 15 ha ri dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penur unan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dala m 8 hari) atau sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat. Alternatif sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termas uk biopsi hati tiap kasus. Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama pali ng tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati. Dikatakan reaksi drugs related jika semua ketiga kriteria terpenuhi atau jika du a dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada pemaparan ula ng obat.

Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi kemungkin an sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksa ma termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus sel alu menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan/atau histologi. Keterlambatan penghentian obat yang menjadi penyebab berhubungan deng an resiko tinggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelu m minum obat, menjadi sakit selama minum obat dan membaik secara nyata setelah p enghentian obat merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas karena o bat.

2.8 Hepatotoksisitas obat anti tuberkulosis (OAT)12 Obat anti tuberculosis terdiri dari isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etam butol/streptomisin, dan tiga obat yang disebut pertama bersifat hepatotoksik. Fa ktor-faktor resiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah usia lanjut, p asien perempuan, status nutrisi buruk, konsumsi tinggi alkohol, memiliki dasar p enyakit hati, karier hepatitis B, prevalensi hepatitis viral yang meningkat di n egara sedang berkembang, hipoalbuminemia, tuberculosis lanjut, serta pemakaian o bat yang tidak sesuai aturan dan status asetilatornya. Telah dibuktikan secara m eyakinkan adanya keterkaitan HLA-DR2 dengan tuberkulosis paru pada berbagai popu lasi dan keterkaitan varian gen NRAMP1 dengan kerentanan terhadap tuberkulosis, sedangkan resiko hepatotoksisitas karena obat anti tuberkulosis berkaitan juga d engan tidak adanya HLA-DQA1*0102 dan adanya HLA-DQB1*0201 disamping usia lanjut, albumin serum < 3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat lanj ut berat. Dengan demikian resiko hepatotoksisitas pada pasien dengan obat anti t uberkulosis dipengaruhi faktor-faktor klinis dan genetik. Pada pasien TBC dengan hepatitis C atau HIV mempunyai resiko hepatotoksisitas terhadap obat anti tuber kulosis lima dan empat kali lipat. Sementara pasien tuberkulosis dengan karier H bsAg-positif dan HbeAg-negatif yang inaktif dapat diberikan obat standar jangka pendek INH, rifampisin, etambutol dan/atau pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien tuberkul osis yang mendapatkan isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respons adap tif terhadap metabolit toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberap a minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral; 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudi an. 2.9 Pengobatan dan Prognosis Hepatotoksisitas12 Dikatakan reaksi drug related jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau ji ka dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan responpositif pada pemaparan ulang obat. Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit, tap i kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan p ada pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan s eksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif. Obat harus menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati atau histologi. Kete rlambatan penghentian obat yanng menjadi penyebab berhubungan dengan resiko ting gi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat d an membaik secara nyata setelah obat tersebut dihentikan merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas imbas obat. Terapi untuk mengatasi hepatotoksisitas imbas obat belum ada antidotum yang spes ifik untuk setiap obat. Oleh karena itu terapi efek hepatotoksik yang baik adala h segera menghentikan penggunaan obat-obat yang dicurigai. Dalam kebanyakan kasus, fungsi hati akan kembali normal jika menyinggung obat di hentikan awal. Selain itu, pasien mungkin memerlukan pengobatan suportif. Kegaga lan hati fulminan dari hepatotoksisitas yang diinduksi obat mungkin memerlukan t ransplantasi hati. Di masa lalu, glukokortikoid dalam fitur alergi dan asam urso

deoxycholic dalam kasus kolestasis telah digunakan, tetapi tidak ada bukti yang baik untuk mendukung efektivitas mereka. Ketinggian di tingkat bilirubin serum lebih dari 2 kali ULN dengan kenaikan tran saminase yang terkait adalah sebuah tanda sial. Hal ini menunjukkan hepatotoksis itas berat dan cenderung mengarah pada kematian dalam 10% sampai 15% dari pasien , terutama jika obat yang menyinggung tidak berhenti (Hukum Hy) [20] [21]. Hal i ni karena memerlukan kerusakan yang signifikan ke hati untuk mengganggu ekskresi bilirubin, maka kerusakan kecil (tanpa adanya obstruksi bilier atau sindrom Gil bert) tidak akan menyebabkan ikterus. Prediktor miskin lainnya dari hasil adalah usia tua, jenis kelamin perempuan, SGOT tinggi. Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari penghentian segera obat-obatan yang d icurigai. Jika dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan kortikosteroid, mesk ipun belum ada bukti penelitian klinis dengan kontrol. Demikian juga penggunaan ursodiol pada keadaan kolestatik. Prognosis gagal hati akut karena reaksi idiosi nkratik obat buruk, dengan angka mortalitas lebih dari 80%. BAB III KESIMPULAN Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial yang sela lu ada pada setiap obat yang diberikan, karena hati merupakan pusat disposisi me tabolik dari semua obat dan bahan asing yang masuk ke dalam tubuh. Kejadian jeja s hati karena obat mungkin jarang terjadi, namun akibat yang ditimbulkan bisa fa tal. Reaksi tersebut sebagian besar idiosinkratik pada dosis terapeutik yang dia njurkan.sebagian lagi tergantung dosis obat. Sebagian besar obat bersifat lipofi lik sehingga mudah menembus membran sel intestinal. Obat kemudian diubah lebih h idrofilik melalui proses biokimiawi di dalam hepatosit, menghasilkan produk laru t air yang diekskresikan ke dalam urin atau empedu. Biotransformasi hepatik ini melibatkan jalur oksidatif utamanya melalui system enzim sitokrom P-450. Obat anti tuberculosis terdiri dari isoniazid, rifampisin, pirazinam id, dan etambutol/streptomisin, dan tiga obat yang disebut pertama bersifat hepa totoksik. Faktor-faktor resiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah us ia lanjut, pasien perempuan, status nutrisi buruk, konsumsi tinggi alkohol, memi liki dasar penyakit hati, karier hepatitis B, prevalensi hepatitis viral yang me ningkat di negara sedang berkembang, hipoalbuminemia, tuberculosis lanjut, serta pemakaian obat yang tidak sesuai aturan dan status asetilatornya. Telah dibukti kan secara meyakinkan adanya keterkaitan HLA-DR2 dengan tuberkulosis paru pada b erbagai populasi dan keterkaitan varian gen NRAMP1 dengan kerentanan terhadap tu berkulosis, sedangkan resiko hepatotoksisitas karena obat anti tuberkulosis berk aitan juga dengan tidak adanya HLA-DQA1*0102 dan adanya HLA-DQB1*0201 disamping usia lanjut, albumin serum < 3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat lanjut berat. Dengan demikian resiko hepatotoksisitas pada pasien dengan obat anti tuberkulosis dipengaruhi faktor-faktor klinis dan genetik. Pada pasie n TBC dengan hepatitis C atau HIV mempunyai resiko hepatotoksisitas terhadap oba t anti tuberkulosis lima dan empat kali lipat. Sementara pasien tuberkulosis den gan karier HbsAg-positif dan HbeAg-negatif yang inaktif dapat diberikan obat sta ndar jangka pendek INH, rifampisin, etambutol dan/atau pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pas ien tuberkulosis yang mendapatkan isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi amino transferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respons adaptif terhadap metabolit toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal d alam beberapa minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral; 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian. Mekanisme terjadinya jejas hati imbas obat yang mempengaruhi protein-protein tra nspor pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosi t imbas asam empedu. Terjadi penumpukan asam empedu di dalam hati karena ganggua n transpor pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membr

ane plasma, dimana reseptor-reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan mem icu kematian sel melalui apoptosis. Di samping itu, banyak reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-re aksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim. Kompleks enzim-obat ini migrasi ke permukaan sel di dalam vesikel untuk berperan sebagai imunogen bagi sel T sitotoksik dan berbagai sitokin. Gambaran klinis hepatotoksisitas imbas obat sulit dibedakan secara klinis dengan penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi lain. Oleh karena itu riwaya t pemakaian obat atau substansi hepatotoksik lain harus diungkap. Onset umumnya cepat, gejala berupa malaise dan ikterus, serta dapat terjadi gagal hati akut ya ng berat terutama bila pasien masih minum obat itu setelah terjadi onset. Bila j ejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi aminotransferase akan meningkat pa ling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan akalifosfatase dan bi llirubin menonjol pada kolestasis. Mayoritas reaksi obat idiosinkratik melibatka n kerusakan hepatosit seluruh lobul hepatic dengan derajat nekrosis dan apoptosi s bervariasi. Pada kasus gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari at au minggu sejak minum obat bahkan sesudah obat penyebab dihentikan. Berdasarkan Internatonal Concensus Criteria, maka diagnosis hepatotoksisitas imbas obat berd asarkan: 1. waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai onset reaksi nyata ad alah sugestif (5-90hari dari awal minum obat) atau kompatibel (<5 hari atau >90 hari Sejak mulai minum obat dan tidak lebih dari 15 hari dari penghentian obat u ntuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat unt uk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat. 2. perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 h ari) atau sugestif (penurunan konsentrasi enzim hati paling tidak 50% dalam 30 h ari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.\ 3. alternatif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan pemeriksaan telita, termasuk biopsi hati pada setiap kasus 4. dijumpai respon positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling tid ak kenaikan 2 kali lipat enzim hati Dikatakan reaksi drug related jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau ji ka dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respon positif pada pemaparan ulang obat. Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit, ta pi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif. Obat harus menjad i diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati atau histologi. Ket erlambatan penghentian obat yanng menjadi penyebab berhubungan dengan resiko tin ggi kerusakan hati persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum obat dan membaik secara nyata setelah obat tersebut dihentikan merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotoksisitas imbas obat. Terapi untuk mengatasi hepatotoksisitas imbas obat belum ada antidotum yang spes ifik Oleh karena itu terapi efek hepatotoksik yang baik adalah segera menghentik an penggunaan obat-obat yang dicurigai. DAFTAR PUSTAKA 1. Eddy, PS. Sejarah dan Epidemiologi Penyakit Tuberkulosis. Simposium Tube rkulosis. Surabaya, Des. 1982 : 11-20. 2. Raviglione MC, Snider DE, Kochi Arata, Global Epidemiology of Tuberculos is JAMA 1995 ; 273 : 220-26. 3. WHO.TB A Clinical manual for South East Asia. Geneva, 1997; 19-23. 4. Aditama T.Y. Tuberculosis Situation in Indonesia, Singapore, Brunei Daru ssalam and in Philippines, Cermin Dunia Kedokteran 1993 ; 63 : 3 7. 5. Hudoyo, A. Penerapan Strategi DOTS bagi Penderita TB, Dalam Simposium da n Semiloka TB Terintegrasi. RSUP Persahabatan, Jakarta, 1999.

6. Broekmans, JF. Success is possible it best has to be fought for, World H ealth Forum An International Journal of Health Development. WHO, Geneva, 1997 ; 18 : 243 47. 7. Bing, K. Diagnostik dan klasifikasi tuberkulosis paru. RTD Diagnosis dan Pengobatan Mutakhir Tuberkulosis Pam Semarang, Mei 1989 1-6. 8. Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: 474-85. 9. Sudoyo, et al. 2006. Buku ajar Imu Penyakit Dalam Jilid 1 edisi 4. FKUI. J akarta. 10. Liska, DJ. The Detoxification Enzyme Systems. Altern Med Rev 1998; 3(3): 18 7-198. 11. Navarro, VJ. Drug-Related Hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-9. 12. Mehta, N. Drug-Induced Hepatotoxicity. Download dari http://www.emedicine.me dscape.com/article/169814-overview diakses pada 12 Maret 2009.