SEKNARIO 2

PUCAT DAN PERUT MEMBUNCIT Seorang anak perempuan usia 4 tahun dibawa orang tuanya ke dokter pratek umum dengan keluhan terlihat pucat dan perut agak membuncit. Penderita juga lekas lemah, lelah, dan sering mengeluh sesak nafas. Pertumbuhan badannya terlambat bila dibandingkan dengan teman sebayanya. Pada pemeriksaan fisik didapatkan konjungtiva pucat, sclera agak ikterik, kulit pucat, dan splenomegali Scufner II. Dokter menganjurkan beberapa pemeriksaan laboratorium, hasilnya sebagai berikut : Pemeriksaan Hemoglobin (Hb) Hematokrit (Ht) Eritrosit MCV MCH MCHC Leukosit Trombosit Retikulosit Sediaan apus darah tepi Pewarnaan supravital kadar 9 d/dL 47 % 6,75 x 106 /l 69 fL 13 pg 19 % 8000/ l 260.000/ l 4% Nilai normal 11,5 15,5 g/dL 34 40 % 3,9 5,3 x 106/ l 75 87 fL 24 30 pg 32 -36 % 5000 14.500 / l 250.000 450.000 / l 0,5 1,5 %

Eritrosit mikrositik hipokrom, anisopoikilositosis, sel target (+), fragmentosit (+) Inclussion bodies (-)

Selanjutnya dokter menganjurkan pemeriksaan elektroforesis Hb.

Kata-kata sulit : 1. Sklera 2. Ikterik 3. Splenomegali Schufner II 4. Anisopoikilositosis 5. Inclussion bodies 6. Elektroforesis Hb : Bagian luar bola mat yang putih dank eras yang menutupi 5/6 permukaan posteriornya : Warna kuning, bilirubin meningkat dalam darah : Pembesaran limpa : Eritrosit yang ukurannya beda-beda dan bentuknya abnormal dalam darah : Eritrosit tipis abnormal : Pemeriksaan untuk mendeteksi beberapa jenis Hb secara kuantitatif atau semikuantitatif

Pertanyaan : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Kenapa penyakit membuat pertumbuhan menjadi terlambat ? Apa diagnosis penyakit ini ? Apakah ada hubungannya Antara umur dan jenis kelamin dengan thalassemia ? Mengapa perut pasien membuncit ? Apakah kadar retikulosit meningkat merupakan kompensasi dalam tubuh ? Kenapa pasien mengeluh sesak nafas? Kenapa kadar Hb menurun sedangkan kadar eritrosit meningkat ?

Jawaban : 1. Hb menurun maka untuk mengikat O2 menurut maka menyebabkan penurunan metabolisme sehingga postur tubuh dan badan tidak sesuai 2. Thalasemia 3. Tidak ada, karena thalassemia merupakan penyakit genetic 4. Karena hepatomegali dan splenomegali 5. Iya 6. Hb rendah sehingga tidak bisa mengikat O2 7. Karena globin tidak terbentuk maka Hb rendah, eritrosit tinggi karena kompensasi dalam tubuh Hipotesis : Pasien dengan keluhan terlihat pucat, perut membuncit, lekas lelah, sering sesak nafas, dan pertumbuhannya terlambat. Dari pemeriksaan fisik dan laboratorium pasien di diagnosis menderita thalassemia.

SASARAN BELAJAR LI.1. Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin LO.1.1. Definisi Hemoglobin LO.1.2. Sintesis Hemoglobin LI.2. Memahami dan Menjelaskan Thalasemia LO.2.1. Definisi LO.2.2. Etiologi LO.2.3. Klasifikasi LO.2.4. Patofisiologi dan Patogenesis LO.2.5. Manifestasi Klinik LO.2.6. Diagnosis dan Diagnosis Banding LO.2.7. Penatalaksanaan LO.2.8. Pencegahan LI.3. Memahami dan Menjelaskan Transfusi darah LO.3.1. Indikasi dan Efek Samping LO.3.2. Persiapan Indikasi, Kontraindikasi, dan Efek Samping Splenoktomi

LI.1. Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin LO.1.1. Definisi Hemoglobin Hemoglobin adalah suatu protein tetramer (protein yang terdiri dari 4 rantaipolipeptida). Pada manusia dewasa hemoglobin utama disebut Hb A, yang terdiri daridua rantai dan dua rantai (22). (Slamet Suyono, 2001) Gen-Gen Penyandi Globin Molekul Hb terdiri atas dua pasang rantai globin yang identic yang berasal dari kromosom yang berbeda. Dalam eritrosit embrio, janin, anak, dan dewasa ada bermacam-macam Jenis Hb normal: Hb Embrio (Gower-1, Gower-2, dan Protland) Hb Janin (HbF), dan Hb dewasa (Hb A, Hb A2). Ada dua kelompok gen untuk rantai polipeptida yang terletak di kromosom 16 manusia. Gen , dan terikat berdekatan pada kromosom 11. Jenis Jenis Hemoglobin I. Pada orang dewasa: i. HbA (96%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta ( 22) ii. HbA2 (2,5%), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta (2 2)

Pada Hb dewasa, Hb A sudah ada dalam tubuh sejak masih menjadi janin, tetapi kadar nya sedikit, semakin beranjak dewasa Hb A didalam tubuh akan terus meningkat. Sedangkan pada Hb A2 yang mengandung rantai hanya berjumlah sedikit. Didalam tubuh hingga sepanjang hayat normalnya perbandingan Hb A : Hb A2 yaitu 30:1. II. Pada fetus: i. HbF (predominasi), terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma (2 2) ii. Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan Ggamma (2G 2) dan alfa dan Agamma (2A 2), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136 yaitu glisin pada G dan alanin pada A

Puncak Hb F terbanyak yakni 90% dalam janin yaitu saat berumur 6 bulan, dan pada saat lahir, Hb F terhenti pembentukannya sampai umur 6-12 bulan hanya sedikit sekali jumlah dalam tubuh. III. Pada embrio: i. Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon ( 2 2) ii. Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (2 2) iii. Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma ( 2 2), sebelum minggu ke 8 intrauterin iv. Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta ke rantai alfa dan dari rantai epsilon ke rantai gamma, diikuti dengan produksi rantai beta dan rantai delta saat kelahiran

Pada Hb embrio memiliki elektroforesis yang lambat, pada bulan ketiga Hb Gower-1 dan Hb Gower-2 akan menghilang.
4

http://sickle.bwh.harvard.edu/betalocus.jpg Gambar a. gen globin berkelompok pada kromosom 16 dan 11. Pada kehidupan embrio, janin dan dewasa, gen yang berbeda mengalamiaktivasi atau supresi. Rantai globin yang berbeda di Sintesis sendiri dan kemudian digabungkan satu sama lain untuk menghasilkan hb yang berbeda. LO.1.2. Sintesis Hemoglobin Sintesis hemoglobin membutuhkan produksi terkoordinasi heme dan globin.Heme adalah kelompok prostetik yang memediasi pengikatan reversibel oksigen oleh hemoglobin.Globin adalah protein yang mengelilingi dan melindungi molekul heme. Heme disintesis dalam serangkaian langkah-langkah yang melibatkan kompleks enzim dalam mitokondria dan dalam sitosol sel. Langkah pertama dalam sintesis heme terjadi di mitokondria, dengan larutan CoA suksinil dan glisin oleh ALA sintase untuk membentuk asam 5-aminolevulic (ALA). Molekul ini diangkut ke sitosol di mana rangkaian reaksi menghasilkan struktur cincin yang disebut coproporphyrinogen III.Hal ini kembali ke mitokondria di mana reaksinya menghasilkan protoporhyrin IX.kemudian enzim ferrochelatase dan besi masuk ke dalam struktur cincin protoporfirin IX untuk memproduksi heme. Kemudian asam amino yg terdapat pada sitosol akan masuk ke ribosom untuk membentuk rantai Alfa & Beta. Rantai Alfa & Beta akan bergabung menjadi globin Alfa 2 & Beta 2. Penggabungan heme dan Globin Alfa 2 dan Beta 2 ini akan membentuk hemoglobin.

http://sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html Gambar b. sythesis heme adalah sebuah proses kompleks yang melibatkan beberapa langkah enzimatik. Proses dimulai dalam mitokondria dengan kondensasi suksinil-CoA dan glisin membentuk asam 5-aminolevulinic. Serangkaian langkah-langkah dalam sitoplasma menghasilkan coproporphrynogen III, yang-memasuki kembali mitokondria. Langkah-langkah enzimatik akhir ini menghasilkan heme. Sintesis Rantai Globin Semua gen globin mempunyai tiga ekson (region yang mengkode) dan dua intron (regio yang tidak mengode, yang DNA-nya tidak terwakili pada protein yang telah selesai). RNA awal ditranskripsi dari ekson dan intron, dan dari hasil transkripsi ini RNA yang berasal dari intron dibuang melalui suatu proses yang disebut splicing. Intron selalu dimulai dengan suatu dinukleotida GT dan berakhir dengan dinukleotida AG. Mekanisme penggabungan mengenali sekuens-sekuens ini dan juga sekuens dinukleotida didekatnya yang dipertahankan. RNA dalam nucleus juga ditutupi dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5 yang mengandung gugus tujuh metil guanosin. Struktur ini penting untuk pelekatan mRNA pada ribosom, setelah itu mRNA yang baru terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi pada ujung 3. Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin, dan mutasi pada tempat-tempat ini dapat juga menyebabkan talasemia. Sekuens ini mempengaruhi transkripsi
6

gen, memastikan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas mRNA yang di sintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5 pada gen, dekat dengan lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini adalah lokasi tempat RNA polimerase berikatan dan mengakatalis transkripsi gen. Kemudian, Penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5 atau 3 terhadap gen. Penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan setelah kelahiran. Regio pengatur lokus (locus control region, LCR) adalah unsur pengatur genetic yang terletak jauh di hulu kelompok globin yang mengatur aktivitas genetik tiap domain, kemungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik dengan regio promotor dan membuka kromatin agar faktor transkripsi dapat berikatan. Kelompok gen globin juga mengandung region yang mirip dengan LCR, disebut HS40. Faktor transkripsi GATA-1, FoG, dan NF-E2 yang diekspresikan terutama pada precursor eritroid, penting untuk menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid. Setelah itu mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom (translasi) tempat terjadinya sintesis rantai globin. proses ini terjadi melalui pelekatan RNA transfer, masing-masing dengan asam aminonya sendiri, melalui berpasangannya kodon/antikodon pada suatu posisi yang sesuai dengan cetakan (template) mRNA. Perubahan dari Hb fetus menjadi hb dewasa Gen globin tersusun pada kromosom 11 dan 16 sesuai ekspresinya. Hb embrionik tertentu biasanya hanya diekspresikan dalam eritroblas kuning telur. Gen globin beta diekspresikan pada tingkat yang rendah di kehidupan janin awal, tetapi perubahan utama menjadi Hb dewasa terjadi 3-6 bulan setelah kelahiran, pada saat sintesis rantai gamma sebagian besar digantikan oleh rantai beta. BCL11A adalah Regulator transkripsi untuk perubahan tersebut dan untuk penghentian sintesis rantai pada orang dewasa. LI.2. Memahami dan Menjelaskan Thalasemia LO.2.1. Definisi Thalassemia adalah pnurunan kecepatan sintesis atau kemampuan produksi satu atau lebih rantai globulin atau , ataupun rantai globulin lainnya, yang dapat menimbulkan defisiensi produksi sebagian (parsial) atau menyeluruh (komplit) rantai globulin. (Sudoya. A, Setiyohadi.B, Alwi.I, dkk.(2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Ed V. Jakarta : Interna Publishing) LO.2.2. Etiologi Thalassemia merupakan akibat dari ketidak seimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin dan globin . Protein globin
7

tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda, globin diproduksi oleh kromosom 16, sedangkan globin oleh kromosom 11. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia. Ketidak seimbangan dalam rantai protein globin alfa dan beta, yang diperlukan dalam pembentukan hemoglobin, disebabkan oleh sebuah gen cacat yang diturunkan. Untuk menderita penyakit ini, seseorang harus memiliki 2 gen dari kedua orang tuanya. Jika hanya 1 gen yang diturunkan, maka orang tersebut hanya menjadi pembawa tetapi tidak menunjukkan gejala-gejala dari penyakit ini. Herediter Thalassemia merupakan penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif menurut hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit thalassemia meliputi suatu keadaan penyakit dari gelaja klinis yang paling ringan (bentuk heterozigot) yang disebut thalassemia minor atau thalassemia trait (carrier = pengemban sifat) hingga yang paling berat (bentuk homozigot) yang disebut thalassemia mayor. Bentuk heterozigot diturunkan oleh salah satu orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia, sedangkan bentuk homozigot diturunkan oleh kedua orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia. Thalassemia dapat diturunkan secara resesif maupun dominan karena itu ia bersifat kodominan. Hal ini tergantung jenis thalassemianya. Thalassemia merupakan kesalahan dalam globin rantai yang berada pada rantai mayor menimbulkan sifat dominan. Pada thalassemia ini delesi 4 gen akan mengakibatkan kematian (letal). Sedangkan thalassemia dapat bersifat resesif atau dominan tergantung gen apa yang diturunkan. Bila 0 akan menghasilkan sifat resesif dan + dominan. Gambar c. Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal. http://ortipersiani.blogspot.com/2011/12/thalas semia_04.html

Gambar d. Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia trait/ bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak mereka Thalassemia mayor. http://ortipersiani.blogspot.com/2011/12/thalasse mia_04.html

Gambar e. Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita Thalassemia mayor. Dari skema diatas dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan pembawa sifat thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia beta, dan 25% thalassemia beta mayor (anemia berat). http://ortipersiani.blogspot.com/2011/12 /thalassemia_04.html

Thalassemia beta menurut Hukum Mendel

Thalassemia alpha menurut hukum Mendel

10

LO.2.3. Klasifikasi Saat ini dikenal sejumlah besar sindrom thalasemia, masing-masing melibatkan penurunan produksi satu atau lebih rantai globin, yang membentuk bermacam-macam jenis Hb yang ditemukan pada sel darah merah.Jenis yang paling penting dalam praktek klinis adalah sindrom yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai maupun . Thalasemia- Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin- banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin- menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin- pada individu normal, dan empat bentuk thalasemia- yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini. Tabel 2.1 Thalasemia-4 Genotip Jumlah gen Presentasi Klinis Normal Silent carrier Trait thal- Hemoglobin Elektroforesis Saat Lahir > 6 bulan N N 0-3 % Hb Barts N 2-10% Hb Barts N Hb H -

4 / 3 -/ --/ atau 2 /- 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Bart --/- 0 Hydrops fetalis >75% Hb Bart --/-Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Barts = 4, HbH = Thalassemia alpha dibagi menjadi :

1. Silent carrier thalasemia- a. Merupakan tipe thalasemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan secara kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen yang terletak pada kromosom 16. b. Pada tipe silent carrier, salah satu gen pada kromosom 16 menghilang, menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit yang rendah dalam beberapa pemeriksaan. c. Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga (misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis thalasemia. 2. Trait thalasemia- a. Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen pada satu kromosom 16 atau satu gen pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.
11

b. Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (4) dapat ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.

Gambar 2.1 Thalasemia alpha menurut hukum Mendel4 3. Penyakit Hb H a. Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin , merepresentasikan thalasemia- intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai tetramer (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.5

12

Gambar 2.2 Pewarnaan supravital pada sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H yang menunjukkan Heinz-Bodiess 4. Thalasemia- mayor a. Bentuk thalasemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen globin-, disertai dengan tidak ada sintesis rantai sama sekali. b. Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai , maka tidak satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (4) mendominasi pada bayi yang menderita, dan karena 4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb embrional normal (Hb Portland = 22), yang berfungsi sebagai pengangkut oksigen. c. Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan transfusi. Thalasemia- Beta thalassemia juga sering disebut Cooleys anemia. Thalassemia terjadi karena mutasi pada rantai globin pada kromosom 11. Thalassemia ini diturunkan secara autosom resesif. Derajat penyakit tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (o) jika mereka mencegah pembetukan rantai dan (+) jika mereka memungkinkan formasi beberapa rantai terjadi. Produksi rantai menurun atau tiadk diproduksi sama sekali, sehingga rantai relatif berlebihan, tetapi tidak membentuk tetramer. Kumpulan rantai yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan membran sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi tinggi, kumpulan rantai tersebut akan membentuk agregat toksik. Sama dengan thalasemia-, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalasemia-; antara lain : 1. Silent carrier thalasemia-

13

a. Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu thalasemia-+. b. Bentuk silent carrier thalasemia- tidak menimbulkan kelainan yang dapat diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalasemia-, menghasilkan sindrom thalasemia intermedia.

Gambar 2.3 Thalasemia beta menurut Hukum Mendel3 2. Trait thalasemia- a. Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb F, atau keduanya. b. Individu dengan ciri (trait) thalasemia sering didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalasemia- mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalasemia tipe . 3. Thalasemia- yang terkait dengan variasi struktural rantai a. Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalasemia media hingga seberat thalasemia- mayor b. Ekspresi gen homozigot thalasemia (+) menghasilkan sindrom mirip anemia Cooley yang tidak terlalu berat (thalasemia intermedia). Deformitas skelet dan
14

hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi. c. Kebanyakan bentuk thalasemia- heterozigot terkait dengan anemia ringan. Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur. d. Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk thalasemia. e. MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan ringan pada ketahanan hidup eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat. 4. Thalasemia- homozigot (Anemia Cooley, Thalasemia Mayor) a. bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan. b. Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.4,5,6

Gambar 2.4 Deformitas tulang pada thalasemia beta mayor (Facies Cooley)5 c. Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan. Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.

15

Gambar 2.5 Splenomegali pada thalasemia3 d. Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan kejadian terminal. e. Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalasemia- homozigot yang tidak ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai , juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit. Secara klinis, thalassemia dikelompokkan menjadi 3 (tiga), yaitu : 1. Thalasemia mayor, yang sangat tergantung pada transfusi, karena sifat sifat gen dominan. Thalasemia mayor merupakan penyakit yang ditandai dengan kurangnya kadarhemoglobin dalam darah. Akibatnya, penderita kekurangan darah merah yang bisa menyebabkan anemia. Dampak lebih lanjut, sel-sel darah merahnya jadi cepat rusak dan umurnya pun sangat pendek, hingga yang bersangkutan memerlukan transfusi darah untuk memperpanjang hidupnya. Penderita thalasemia mayor akan tampak normal saat lahir, namun di usia 3-18 bulan akan mulai terlihat adanya gejala anemia. Selain itu, juga bisa muncul gejala lain seperti jantung berdetak lebih kencang dan facies cooley. Faies
16

cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin. Penderita thalasemia mayor akan tampak memerlukan perhatian lebih khusus. Pada umumnya, penderita thalasemia mayor harus menjalani transfusi darah dan pengobatan seumur hidup. Tanpa perawatan yang baik, hidup penderita thalasemia mayor hanya dapat bertahan sekitar 1-8 bulan. Seberapa sering transfusi darah ini harus dilakukan lagilagi tergantung dari berat ringannya penyakit. Yang pasti, semakin berat penyakitnya, kian sering pula si penderita harus menjalani transfusi darah. 2. Thalasemia minor / karier, tanpa gejala (asimtomatik), dan 3. Thalasemia intermedia

LO.2.4. Patofisiologi dan Patogenesis Patofisiologi Thalasemia Delesi gen Gangguan pembentukan satu atau lebih rantai globin (rantai ) Presipitasi dari rantai pasangannya (rantai kurang terjadi presipitasi rantai kelebihan rantai ) Pengendapan dari rantai pasangan di membran sel RBC dan prekursornya RBC menjadi non self (RBC mudah rusak dan kelenturan akibat pelepasan heme dari denaturasi Hb dan penumpukan Fe pada RBC mengakibatkan oksidasi membran sel, & eritrosit peka thdp fagositosis RES) Mudah dihancurkan oleh RES usia RBC >> pendek
Bilirubin indirek Ikterik, Mudah infeksi, Hepatosplenomegali
Pembentukan Heme Mikrositik, Hipokrom

Hemolisis Anemia Nafsu makan Pucat, lemah, lesu

17

 Anemia hemolitik kronis Nb: Sebagian kecil prekursor RBC tetap memiliki kemampuan membuat rantai membentuk HbF ekstrauterin kelebihan rantai lebih kecil HbF memiliki afinitas O2 tinggi hipoksia berat Kompensasi: Peningkatan aktivitas sistem ekstramedular dan produksi eritropoetin Perluasan/hiperplasia sumsum tulang deformitas tlg kepala epicantus, zigoma, maksila menonjol facies Cooley/muka mongoloid, gambaran hair on end pada tlg kepala Penipisan & peningkatan trabekulasi tulang2 panjang Hepatosplenomegali destruksi sel darah Absorpsi Fe dari usus meningkat, kemampuan eksresi Fe tubuh terbatas (+ 5%). Kalau diberikan transfusi berulang fraksi Fe tidak terikat transferin karena transferin sudah tersaturasi penuh hemosiderosis terbentuk hidroksil radikal bebas gangguan fungsi organ (misalnya miosit, hepatosit, kel.endokrin) kegagalan organ Hipermetabolik demam dan gagal tumbuh Patofisiologi thalassemia Penurunan produksi rantai-, menyebabkan produksi rantai- yg berlebihan. Produksi rantai globin- pasca kelahiran masih tetap diproduksi, untuk mengkompensasi defisiensi 22 (HbA), namun tetap tidak mencukupi. Hal ini menunjukkan bahwa produksi rantai globin- dan rantai globin- tidak pernah dapat mencukupi untuk mengikat rantai- yg berlebihan. Rantai- yg berlebihan ini merupakan ciri khas pada pathogenesis thalassemia-. Rantai- yg berlebihan, yg tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya akan berpresipitasi pada precursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan sel progenitor darah tepi. Presipitasi akan menimbulkan gangguan pematangan precursor eritrosit dan menyebabkan eritropoiesis tidak efektif (inefektif), sehingga umur eritrosit memendek. Akibatnya akan timbul anemia. Anemia yg lebih lanjut akan menjadi pendorong proliferasi eritroid yg terus menerus dalam sumsum tulang yg inefektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolism. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung darah akibat sumsum tulang yg berekspansi dan juga adanya splenomegaly. Pada splenomegaly makin banyak sel darah merah yg terjebak, untuk kemudian dihancurkan oleh sistem fagosit. Hyperplasia sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorpsi dan muatan
18

besi. Transfusi yg diberikan secara teratur juga menambah muatan besi, hal ini akan menyebabkan penimbunan besi yg progresif di jaringan organ, yg akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri oleh kematian bila besi ini tidak segera dikeluarkan. Thalasemia

Pada homozigot tidak ada rantai (--/--) Terbentuk Hb Barts tinggi Hb cukup tetapi tidak bisa melepas O2 pada tekanan fisiologis Sangat hipoksik Pada heterozigot (--/-) Terbentuk HbH Anemia hemolitik Adaptasi sering tidak baik karena HbH tidak berfungsi sebagai pembawa O2 Patofisiologi thalassemia Patofisiologi thalassemia umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalassemia kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin . Hilangnya gen globin tunggal (-/ atau T/) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalasemia 2a- homozigot (-/-) atau thalasemia 1a- heterozigot (/- -) memberi fenotip seperti thalasemia carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalasemia 0 homozigot (--/--) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Barts hydrops syndrome. Kelainan dasar thalasemia sama dengan thalasemia , yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalasemia ini. Pertama, karena rantai dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus/ dewasa (tidak seperti thalasemia ), maka thalasemia bermanifestasi pada masa fetus.
19

Kedua, sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin dan yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai pada thalasemia . Bila kelebihan rantai tersebut menyebabkan presipitasi pada prekursel eritrosit, maka thalasemia menyebabkan tetramer yang larut (soluble), yakni 4, Hb Barts dan 4.

Pathogenesis thalassemia Thalassemia merupakan sindrom kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalma atau dekat gen globin. Pada thalassemia mutasi gen globin ini dapat menimbulkan perubahan rantai globin atau , berupa perubahan kecepatan sintesis atau kemapuan produksi rantai globin tertentu, dengan akibat menurunnya atau tidak diproduksinya rantai globin tersebut. Perubahan ini diakibatkan oleh adanya mutasi gen globin pada clusters gen atau berupa bentuk delesi atau non delesi. Walaupun telah lebih dari dua ratus mutasi gen thalassemia yang telah di identifikasi, tidak jarang pada analisis DNA thalassemia belum dapat ditentukan jenis mutasi gennya. Hal inilah yang merupakan terapi gen pada thalassemia. Clusters gen globin 1. Clusters gen terletak pada kromosom 16 Terdiri atas satu gen (zeta) fungsional dan dua gen Exon kedua gen globin memiliki skuens yang identical Produksi mRNA 2 melebihi 1, oleh factor 1,5 ke 3 2. Cluster gen terletak pada kromosom 11 Terdiri dari satu gen fungsional, gen G, gen A, gen , dan gen Flanking regions mengandung conserved sequens, penting untuk ekspresi gen 3. Pengaturan clusters gen globin Transkip primer adalah prekursor mRNA yang besar, dengan kedua sekuens intron dan exon, yang secara ekstensiv diproses di dalam nukleus untuk menghasilkan mRNA akhir
20

 Ekspresi gen globin diatur oleh mekanisme kontrol yang kompleks 4. Perubahan dan perkembangan ekspresi gen globin Globin yang diproduksi dalam konsentrasi rendah mulai minggu ke-8 sampai ke 10 masa fetus dan sangat meningkat pada gestasi 36 minggu. Globin yang diproduksi dalam konsentrasi pada awalnya mulai menurun pada gestasi 36 minggu. Pada saat kelahiran globin dan globin diproduksi secara seimbang Pada usia 1 tahun, produksi globin kurang dari 1% dari produksi globin non- total Mechanisme perubahan tidak jelas, mungkin melibatkan a time clock dalam sel asal (stem cell) hemopoiesis Sintesis hemoglobin fetal dapat direaktivasi pada orang dewasa bila terjadi stress hemopoiesis.

LO.2.5. Manifestasi Klinik Tanda dan gejala dari penyakit thalassemia disebabkan oleh kekurangan oksigen di dalam aliran darah. Hal ini terjadi karena tubuh tidak cukup membuat sel-sel darah merah dan hemoglobin. Keparahan gejala tergantung pada keparahan dari gangguan yang terjadi. a. Tidak Gejala Alpha Thalassemia silent carrier umumnya tidak memiliki tanda-tanda atau gejala. Hal ini terjadi karena kekurangan protein globin alfa sangat kecil sehingga hemoglobin dalam darah masih dapat bekerja normal. b. Anemia ringan Orang yang telah menderita thalassemia alfa atau beta dapat mengalami anemia ringan. Namun, banyak orang dengan jenis talasemia tidak memiliki tanda-tanda atau gejala yang spesifik. Anemia ringan dapat membuat penderita merasa lelah dan hal ini sering disalahartikan menjadi anemia yang kekurangan zat besi. c. Anemia ringan sampai sedang dan tanda serta gejala lainnya Orang dengan beta talasemia intermedia dapat mengalami anemia ringan sampai sedang. Mereka juga mungkin memiliki masalah kesehatan lainnya, seperti: a) Memperlambat pertumbuhan dan pubertas. Anemia dapat memperlambat pertumbuhan anak dan perkembangannya. b) Masalah tulang, thalassemia dapat membuat sumsum tulang (materi spons dalam tulang yang membuat sel-sel darah) tidak berkembang. Hal ini menyebabkan tulang lebih luas daripada biasanya. Tulang juga dapat menjadi rapuh dan mudah patah. c) Pembesaran limpa. Limpa adalah organ yang membantu tubuh melawan infeksi dan menghapus materi yang tidak diinginkan. Ketika seseorang menderita talasemia, limpa harus bekerja sangat keras. Akibatnya, limpa menjadi lebih besar dari biasanya. Hal ini membuat penderita mengalami anemia parah. Jika limpa menjadi terlalu besar maka limpa tersebut harus disingkirkan.
21

d. Anemia berat dan tanda serta gejala lainnya Orang dengan penyakit hemoglobin H atau thalassemia beta mayor (disebut juga Cooley's anemia) akan mengalami talasemia berat. Tanda dan gejala-gejala muncul dalam 2 tahun pertama kehidupannya. Mereka mungkin akan mengalami anemia parah dan masalah kesehatan serius lainnya, seperti: a) Pucat dan penampilan lesu b) Nafsu makan menurun c) Urin akan menjadi lebih pekat d) Memperlambat pertumbuhan dan pubertas e) Kulit berwarna kekuningan f) Pembesaran limpa dan hati g) Masalah tulang (terutama tulang di wajah) e. Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6bulan setelah kelahiran ketika seharusnya terjadi pergantian dari produksi rantai ke rantai f. Pembesaran hati dan Limpa terjadi akibat destruksi eritrosit yang berlebihan , hemopoeisis extramedula, dan lebih lanjut akibat penimbunan besi. Limpa yang besar , meningkatkan kebutuhan darah dengan meningkatkan volume plasma dan meningkatkan destruksi eritrosit dan cadangan eritrosit g. Pelebaran tulang yang hebat menyebabkan fasies thalasemia dan penipisan korteks di banyak tulang, dengan suatu kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan tengkorak dengan suatu gambaran rambut berdiri pada rontegen h. Usia pasien dapat di perpanjang dengan pemberian transfuse darah tetapi penimbunan besi yang disebabkan oleh transfuse berulang tidak terhindarkan kecuali bila diberikan terapi khelasi. Tiap 500 l darah transfuse mengandung sekitar 250 mg besi. Yang lebih memperburuk, absorpsi besi dari makanan meningkat pada thalasemia , kemungkinan akibat eritropoesisi yang inefektif. Besi erusak organ endokrin (dengan kegagalan pertumbuhan, pubertas yang terlambat , atau tidak terjadi diabetes mellitus, hipotiroidisme, hipoparatiroidise ) dan miokardium. Tanpa khalesi yang besi yang intensif, kematian terjadi pada decade kedua atau ketiga, biasanya akibat gagal jantung kohesif atau aritmia jantung. i. Infeksi dapat terjadi karena berbagai alas an. Pada masa bayi tanpa transfuse yang mencukupi, anak yang menderita anemia rentan terhadap infeksi bakteri ( infeksi pneukokus, haemophilus dan meningokokus mungkin terjadi jika telah dilakukan splenektomi dan tidak diberikan profilaksis penisilin). j. Yersinia enterocolitica terutama di temuakan pada paasien kelebihan besi yang sedang menjalani pengobatan desferioksamin. Transfuse virus elalui transfusi darah dapt terjadi , penyakit hati pada thalaseia paling sering disebabkan hepatitis C, bias juga hepatitis B kalau penyakit itu endemic, HIV k. Osteoporosis dapat terjadi pada pasien yang mendapat transfuse baik biasanya terjadi pada pasien diabetes.

22

-Facies Mongoloid(Sunarto, 2000)

-Splenohepatomegali-

LO.2.6. Diagnosis dan Diagnosis Banding 1. Anamnesis a. Usia, tersering pada usia >18-67 b. Adanya tanda gejala anemia dengan atau tanpa riwayat : - Splenomegali - Batu empedu - Trombosis - Kardiomiopati - Hemopoiesis ekstramedular - Penyakit hati kronik - Ulkus maleolar - Kelainan endokrin/diabetes mellitus 2. Pemeriksaan fisik - Facies Thalassemia - Pucat - Ikterik (+/-) - Hepatosplenomegali sedang-berat Gangguan pertumbuhan tulang +/3. Laboratorium (pemeriksaan penunjang) a. Darah tepi lengkap (Sel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah, dan ukuran (size). Dokter sering mendiagnosa bentuk yang paling parah adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's. Kadar Hb adalah 7 10 g/ dL) - Hemoglobin - Hematokrit - Retikulosit - Sediaan hapus darah tepi : anemia mikrositer, hipokrom, anisositosis, sel eritrosit muda (normoblast), fragmentosis, sel target.
23

- Indeks eritrosit b. Analisis hemoglobin 4. Radio imajing - MRI : untuk melihat hematopoiesis ekstramedular - MRI T2 : untuk melihat iron overload pada jantung I. Pada Talasemia mayor hasil pemeriksaan darah tepi sebagai berikut: 1. Eritrosit terlihat hipokrom dengan berbagai bentuk dan ukuran, beberapa makrosit yang hipokromik, mikrosit dan fragmentosit. Didapatkan basophilic stippling, anisositosis, target sel (akan meninggi setelah splenektomi), cabot ring cell, Howell-Jolli bodies, SDM berinti. 2. Anemia sangat berat dengan RBC kurang dari 2 juta/m3 3. Hb berkisar 2-8 gram% 4. MCV, MCH turun, MCT (mean cell thickmess) turun, MCD (Mean Corpus Diameter) normal Pada Thalassemia intermedia hasil pemeriksaan darah tepi sebagai berikut: 1. Gambaran darah lebih nyata daripada thalassemia minor, tetapi lebih ringan daripada thalassemia mayor 2. Hb antara 7-10 gram% 3. Retikulosit 2-10% III. Pada Thalassemia minor hasil pemeriksaan darah tepi sebagai berikut: 1. Eritrosit hipokrom, mikrositik, polikromasi, basophillic stippling, anisositosis, poikilositosis ringan, target sel 2. Retikulosit naik sedikit atau normal 3. MCV, MCH, dan hematokrit turun 4. Serum Fe dan IBC normal atau naik sedikit 5. Kenaikan kadar Hb F ringan 2-6%, Hb A2 naik 3-7% 6. Hb normal atau turun sedikit IV. Pemeriksaan khusus :

II.

a. Hb F meningkat : 20%-90% Hb total b. Elektroforesis Hb : hemoglobinopati lain dan mengukur kadar Hb F. c. Elektroforesis Hb adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen (hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa molekul-molekul hemoglobin membentuk persentasi hemoglobin total berupa berikut: - HbA : 95% sampai98% - HbA2 : 2% hingga 3% - HbF : 0,8% sampai 2% - HbS : 0% - HbC : 0%

24

Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat. Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb total) Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya. Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien talasemia mayor merupakan trait (carrier) dengan Hb A2 meningkat (> 3,5% dari Hb total). V. Pemeriksaan lain :

a. Foto Ro tulang kepala : Gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks. Pada kranium ditandai dengan pelebaran ruang diploe dan garis-garis vertikal trabekula akan memberi gambaran hair on end. Abnormalitas gambaran radiologik lainnya pada kranium yaitu sinus paranasalis tampak tidak berekmbang sempurna, terutama sinus maksilaris.17 Hal ini disebabkan karena penebalan dari tulang sinus akibat hyperplasia yang akan memberi gambaran thalassemia facies dengan maloklusi. Korpus vertebra mengalami deminerlisasi yang ditandai dengan trabekulasi yang kasar disekelilingnya. Pada stadium lanjut, tepi superior dan inferior corpus vertebra berbentuk bikonkaf atau dapat terjadi fraktur kompresi. Kadang pula massa hemopoesis ekstramedulla tampak pada mediastinum memberi gambaran bayangan jaringan lunak di antara kosta depan dan belakang pada posisi posteroanterior. Jantung tampak pula mengalami pembesaran. Pada kosta tampak bayangan densitas radiopak didalam kosta (a rib within a rib appearance).17

Foto Polos Kepala posisi anteroposterior dan lateral b. Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas. Pada tulang-tulang pendek tangan dan kaki terbentuk trabekulasi kasar, tulang menjadi berbetuk pipa serta tampak adanya abnormalitas kistik. Pelebaran kavitas medull pada metacarpal, metatarsal dan phalanges memberi gambaran bentuk rectangular dengan konkavitas normal menghilang. Pada tulang panjang dan ekstremitas memperlihatkan korteks yang menipis dan dilatasi kavitas medulla sehingga mengakibatkan tulang-tulang tersebut sangat rapuh dan mudah mengalami fraktur patologik.

25

Foto polos tangan & kaki posisi anteroposterior Untuk Thalassemia di diagnosis berdasarkan : 1. Gejala Klinis a. Thalassemia major 1. Anemia berat 2. Anemia Cooley : Mulai umur 3-6 bulan : pucat, anemis, kurus, hepatosplenomegali, ikterus ringan Tulang : Thalassemia face, Tengkorak : hair on hend appearance Gangguan pertumbuhan (kerdil) Gejala "iron oveload" : pigmentasi kulit, Diabetes Melitus, sirosis hati, gonadal failure b. Thalassemia intenmedia Mirip Thalassemia major + deformitas tulang Hepatosplenomegali Gejala "iron overload" (saat dewasa) c. Thalassemia minor (trait) Anemia ringan mikrositosis d. Penyakit HbH (HbH disease) Pengecatan supravital (brilliant cressyl blue) : multiple inclusion bodies (eritrosit mudah hancur) Anemia sedang, mikrositik hipokrom, basophylic stippling, retikulositosis e. Hb Barts Hydrops Fetalis Syndrome Sangat hipoksik (penyebab mati) Hydrops fetalis : inkomptabilitas hipoksik, edema anasarka, hepatosplenomegali, ikterus berat, janin anemis Janin mati intrauterin minggu 36 -40 3. Asal Etnis 4. Riwayat Keluarga 5. Pemeriksaan Laboratorium : MCV, Hb, Elektroforesis Hb (-HbF, HbA), studi "globin chain synthesis" a. Thalassemia major HbF naik : 10 - 98 % HbA : tidak ada atau ada HbA : rendah / normal / tinggi Hb : 3 - 9 gr/dl
26

b. Thalassemia minor Elektroforesis Hb : normal HbA2 : meningkat dari 2 % menjadi 4-6% MCV : rendah c. Thalassemia intermedia Hb : 7 - 10 gr/dl d. Thalassemia minor (trait) Hb : normal HbH : naik MCV : 60 - 75 fl Elektroforesis Hb : normal HbA2 : normal e. Penyakit HbH (HbH disease) Hb : 8 - 10 gr/dl f. Hb Barts Hydrops Fetalis Syndrome Hb : 6 gr/dl Elektroforesis Hb 80 - 90% HbH turun, tidak ada HbA dan HbF MCV : 60 - 70 fl Thalasemia Homozigot Hemoglogin Morfologi sel darah merah 2-6 g/dL Polikilositosis mencolok Basophilic stippling Sel target Sel darah merah berinti Badan Heinz Retikulosis Trombosit, SDP Sumsum Tulang >15% Rendah apabila terdapat splenomegali Hiperplasia eritroid sedemikian mencolok sehingga terjadi deformitas tulang Bervariasi 10-90% dari Hb yang ada Meningkat ringan Normal Hiperplasia eritroid ringan saampai sedang Heterezigot 9-11 g/dL Sel hipokronik kecil MCH 20-22 pg MCV 50-70 fL

HbA2 HbF

3,5-7% Sedikit meningkat pada 50%

27

pasien Simpanan Besi Sangat meningkat, homeosiderosis sering fatal Normal atau sedikit meningkat

Diagnosis Banding Anemia Defisiensi Besi Anemia karena Penyakit Kronik Ringan Menurun/N Menurun/N Menurun <50 Trait Thalassemia Anemia Sideroblastik

Derajat anemia MCV MCH Besi serum TIBC Saturasi transferin

Ringan-berat Menurun Menurun Menurun <30 Meningkat 360

Ringan Menurun Menurun Normal/

Ringan-berat Menurun/N Menurun/N Normal/ Normal/ Meningkat >20 % Positif dengan ring sideroblast Normal Meningkat >50l N

> Menurun < Normal/ 300 Menurun/N 10-20 % Positif Meningkat >20 % Positif kuat

Menurun <15%

Besi sumsum Negatif tulang Protoporfirin eritrosit Feritin serum Elektrofoesis Hb Meningkat Menurun <20g/l N

Meningkat

Normal

Normal 20- Meningkat 200 g/l >50gl N Hb.A2 meningkat

Thalasemia Splenomegali +

Anemia defisiensi besi 28

Ikterus Perubahan eritrosit Sel target Resitensi osmotic Besi serum TIBC Cadangan besi Feritin serum HbA2/HbF morfologi

+ Tak sebanding dengan derajat anemia ++

Sebanding dengan derajat anemia +/N Kosong N

29

Mikrositik Hipokrom

Fe Serum

Menurun

Meningkat

Meningkat / Normal

Feritin naik

Feritin turun

Ring Sideroblast pada sumsum tulang

HbA naik

TIBC turun

TIBC naik

Anemia Sideroblastik

HbF naik

Hemosiderin ada

Hemosiderin tidak ada

Thalassemia -

Anemia Penyakit Kronik

Anemia Defisiensi Besi

LO.2.8. Penatalaksanaan Pengobatan thalassemia bergantung pada jenis dan tingkat keparahan dari gangguan. Seseorang pembawa atau yang memiliki sifat alfa atau beta talasemia cenderung ringan atau tanpa gejala dan hanya membutuhkan sedikit atau tanpa pengobatan. Terdapat 3 (standar) perawatan umum untuk thalassemia tingkat menengah atau berat, yaitu transfusi darah, terapi besi dan chelation, serta menggunakan suplemen asam folat. Selain itu, terdapat perawatan lainnya adalah dengan transplantasi sumsum tulang belakang, pendonoran darah tali pusat, dan HLA (Human Leukocyte Antigens).
30

a. Transfusi darah Transfusi darah yang teratur perlu dilakukan untuk mempertahankan hemoglobin diatas 10 g/dl setiap saat. Darah segar, yang telah di saring untuk memisahkan leukosit, menghasilkan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik dan reaksi paling sedikit. Pasien harus diperiksa genotipnya pada permulaan program transfuse untuk mengantisipasi bila timbul antibody eritrosit terhadap eritrosit yang di trnasfusikan b. Suplemen asam folat Asam folat diberikan secara teratur (missal 5 mg /hari ) jika asupan diet buruk c. Terapi Khelesi Terapi khalesi besi digunakan untuk mengatasi kelebihan besi. Sayangnya desferioksamin dapt diberikan melalui kantung infus terpisah sebnyak 1-2 g untuk tiap unit darah yang di transfusikan dan melalui infus subkutan 20-40 mg /kg dalam 8-12 jam, 5-7 hari seminggu. Hal ini dilakukan pada bayi setelah pemberian transfuse 10-15 unit darah . besi yang terkhelasi oleh dekferioksamin terutama di ekskresi dalam urine, tetapi hingga sepertiganya juga di ekskresikan dalam tinja. Jika pasien patuh dengan regimen khelasi besi yang intensif, harapan hidup penderita thalassemia mayor yang mendapat transfuse darah yang teratur. Pada beberapa khasus, khelasi terus menerus yang intensif dengan desferioksamin intravena dapat memperbaiki kerusakan jantung yang sebabkan oleh penimbunan besi. Walaupun demikian, pasien sering kali tidak patuh dan obat tersebut mahal. Lagi pula desferioksamin memiliki efeksamping, khususnya pada anak yang kadar ferritin serumnya relative rendah, berupa tuli nada tinggi, kerusakan retina, kelainan tulang, dan reterdasi pertumbuhan. Desferinpron adalah suatu khelator besi yang efektif secara oral ( 75 mg / kg / hari )sekarang sudah diizinkan di eropa dan india, dan digunakan secara tersendiri mau pun kombinasi dengan desferioksamin. Kedua obat ini mempunyai efek aditif atau bahakan sinergis pada eksresi besi. Desferipron sendiri kuarng efektif bila dibandingkan negan desferioksamin. Pada pasien biasanya lebih patuh dalam menjalani pengpbatan ini. Efeksamping meliputi arthopati, agranulositoisis atau neutropenia berat , gangguan gastrointestinal dan defisiensi seng. Desferal , disarankan pada pasien anak kurang dari 3 tahun dapat dilakukan pemantauan terhadap pertumbuhan dan perkembangan tulang. Dosisnya 20 40 mg/ kg (anak anak) = 50-60 mg/kg (dewasa) d. Vitamin c Vitamin c ( 200 mg perhari ) meningkatkan ekresi besi di sebabkan oleh desferioksamin. e. Transplantasi Sumsum tulang Transplantasi sumsun tulang alorgenik memberi prospek kesembuhan yang permanen. Tingkat kesuksesannya (ketahanan hidup bebas thalassemia mayor jangka panjang) adalah lebih dari 80 % pada pasien muda yang mendapat khelasi secara baik tanpa disertai adanya fibrosis hati ataupun splenimegali. Saudara kandung dengan antigen leukosit manusia ( human leucocyte antigen, HLA) yang sesuai (atau kadang kadang, anggota keluarga lainnya atau donor sesuai yang tak memiliki hubungan) bertindak sebagai donor. Kegagalan utama adalah akibat

31

kambuhnya thalsemia , kematian ( misalnya akibat infeksi ) atau penyakit graft versus host ( cangkok versus pejamu) kronik yang berat. LO.2.9. Pencegahan Pada keluarga dengan riwayat thalasemia perlu dilakukan penyuluhan genetik untuk menentukan resiko memiliki anak yang menderita thalasemia. Pengidap thalasemia yang mendapat pengobatan secara baik dapat menjalankan hidup layaknya orang normal di tengah masyarakat. Sementara zat besi yang menumpuk di dalam tubuh bisa dikeluarkan dengan bantuan obat, melalui urine. Penyakit thalasemia dapat dideteksi sejak bayi masih di dalam kandungan, jika suami atau istri merupakan pembawa sifat (carrier) thalasemia, maka anak mereka memiliki kemungkinan sebesar 25 persen untuk menderita thalasemia. Karena itu, ketika sang istri mengandung, disarankan untuk melakukan tes darah di laboratorium untuk memastikan apakah janinnya mengidap thalasemia atau tidak. Karena penyakit ini belum ada obatnya, maka pencegahan dini menjadi hal yang lebih penting dibanding pengobatan. Program pencegahan thalassemia terdiri dari beberapa strategi, yakni (1) penapisan (skrining) pembawa sifat thalassemia, (2) konsultasi genetik (genetic counseling), dan (3) diagnosis prenatal. Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan retrospektif. Secara prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi diberbagai wilayah, sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa sifat melalui penelusuran keluarga penderita thalassemia (family study). Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang keadaannya dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk thalassemia seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut. Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. Atas dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara berkembang daripada program prospektif.Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak. Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif. Pendekatan retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai anak thalssemia, dan sekarang sementara hamil. Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada masa kehamilan 8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis (jaringan ari-ari) untuk keperluan analisis DNA. Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa masalah pokok yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak merupakan masalah baginya; (2) bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian; (3) kelahiran bayi thalassemia dapat dihindarkan.
32

Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat : (1) ada saudara sedarah yang menderita thalassemia, (2) kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi, (3) ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal. Peran Konseling Genetik : Menghindari pernikahan antara penderita/pembawa gen thalasemia, Skrining Genetik, Mencegah lahirnya penderita thalasemia namun sesuai UU yang berlaku, Menyarankan KB pada penderita.

LI.3. Memahami dan Menjelaskan Transfusi Darah LO.3.1. Indikasi dan Efek Samping Indikasi Transfusi Darah : 1. Anemia pada perdarahan akut setelah didahului penggantian volume dengan cairan 2. Anemia kronis jika Hb tidak dapat ditingkatkan dengan cara lain 3. Gangguan pembekuan darah karena defisiensi komponen 4. Plasma loss atau hipoalbuminemia jika tidak dapat lagi diberikan plasma subtitute atau larutan albumin Lima indikasi umum transfusi darah: 1. Kehilangan darah akut, bila 2030% total volume darah hilang dan perdarahan masih terus terjadi. 2. Anemia berat 3. Syok septik (jika cairan IV tidak mampu mengatasi gangguan sirkulasi darah dan sebagai tambahan dari pemberian antibiotik) 4. Memberikan plasma dan trombosit sebagai tambahan faktor pembekuan, karena komponen darah spesifik yang lain tidak ada 5. Transfusi tukar pada neonatus dengan ikterus berat. Dalam pedoman WHO (Sibinga,1995) disebutkan : 1. Transfusi tidak boleh diberikan tanpa indikasi kuat 2. Transfusi hanya diberikan berupa komponen darah pengganti yang hilang/kurang Berdasarkan tujuan di atas komponen darah harus sesuai kebutuhan Perlu pedoman pemberian komponen darah efek samping transfusi minimal Lansteiner, perintis transfusi mengatakan :
33

Transfusi darah tidak boleh diberikan, kecuali manfaatnya melebihi resikonya. Pada anemia transfusi baru diberikan : Jika terdapat tanda oxygen need - rasa sesak - Mata berkunang - Berdebar (palpitasi) - Pusing - Gelisah - Hb<6 gr/dl Transfusi darah Hb>10 gr/dl tidak perlu Hb 6-10 gr/dl atas indikasi keadaan oksigenasi pasien Kehilangan sampai 30 % EBV dapat diatasi dengan pemberian cairan elektrolit Lebih dari itu lanjutkan dengan transfusi jika Hb <8 gr/dl Dapat disebutkan bahwa : Hb sekitar 5 gr/dl adalah CRITICAL Hb sekitar 8 gr/dl adalah TOLERABLE Hb sekitar 10 gr/dl adalah OPTIMAL Transfusi mulai diberikan pada saat Hb CRITICAL dan, dihentikan setelah mencapai batas TOLERABLE atau OPTIMAL Reaksi yang timbul setelah transfusi Jika timbul reaksi karena transfusi, pertama periksa label kemasan darah dan identitas pasien. Jika terdapat perbedaan, hentikan transfusi segera dan hubungi bank darah. Reaksi ringan (karena hipersensitivitas ringan) Tanda dan gejala: Ruam kulit yang gatal Tatalaksana:

Lambatkan transfusi Beri klorfenamin 0.1 mg/kgBB IM, jika tersedia Teruskan transfusi dengan kecepatan normal jika tidak terjadi perburukan gejala setelah 30 menit Jika gejala menetap, tangani sebagai reaksi hipersensitivitas sedang (lihat bawah). Reaksi sedang-berat (karena hipersensitivitas yang sedang, reaksi non-hemolitik, pirogen atau kontaminasi bakteri) Tanda dan gejala:

Urtikaria berat Kulit kemerahan (flushing) Demam > 38C (demam mungkin sudah timbul sebelum transfusi diberikan) Menggigil
34

Gelisah Peningkatan detak jantung.

Tatalaksana:

Stop transfusi, tetapi biarkan jalur infus dengan memberikan garam normal Beri hidrokortison 200 mg IV, atau klorfenamin 0.25 mg/kgBB IM, jika tersedia Beri bronkodilator, jika terdapat wheezing (lihat halaman 100-102) Kirim ke bank darah: perlengkapan bekas transfusi darah, sampel darah dari tempat tusukan lain dan sampel urin yang terkumpul dalam waktu 24 jam Jika terjadi perbaikan, mulai kembali transfusi secara perlahan dengan darah baru dan amati dengan seksama Jika tidak terjadi perbaikan dalam waktu 15 menit, tangani sebagai reaksi yang mengancam jiwa (lihat bagian bawah) dan laporkan ke dokter jaga dan bank darah. Reaksi yang mengancam jiwa (karena hemolisis, kontaminasi bakteri dan syok septik, kelebihan cairan atau anafilaksis) Tanda dan gejala:

demam > 380 C (demam mungkin sudah timbul sebelum transfusi diberikan) menggigil gelisah peningkatan detak jantung napas cepat urin yang berwarna hitam/gelap (hemoglobinuria) perdarahan yang tidak jelas penyebabnya bingung gangguan kesadaran. Catatan: pada anak yang tidak sadar, perdarahan yang tidak terkontrol atau syok mungkin merupakan tanda satu-satunya reaksi yang mengancan jiwa. Tatalaksana

stop transfusi, tetapi biarkan jalur infus dengan memberikan garam normal jaga jalan napas anak dan beri oksigen beri epinefrin 0.01 mg/kgBB (setara dengan 0.1 ml dari 1 dalam larutan 10 000) tangani syok beri hidrokortison 200 mg IV, atau klorfeniramin 0.25 mg/kgBB IM, jika tersedia beri bronkodilator jika terjadi wheezing lapor kepada dokter jaga dan laboratorium sesegera mungkin jaga aliran darah ke ginjal dengan memberikan furosemid 1 mg/kgBB IV beri antibiotik untuk septisemia
35

LO.3.2. indikasi, kontraindikasi, dan efek samping splenektomi Limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intra abdominal dan bahaya terjadinya ruptur.Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan drastis imunitas tubuh akibat splenektomi. Splenektomi meningkatkan resiko sepsis yang parah sekali, oleh karena itu operasi dilakukan hanya untuk indikasi yang jelas dan harus ditunda selama mungkin.Indikasi utama splenektomi adalah meningkatnya kebutuhan transfusi yang menunjukan unsur hipersplenisme.Meningkatnya kebutuhan tranfusi yang melebihi 250ml/kgBB dalam 1 tahun terakhir. Imunisasi pada penderita ini dengan vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin. Indikasi spelenektomi sebagai berikut : 1. Elektif : - Kelainan hematologis - Bagian dari bedah radikal dari abdomen atas - Kista/tumor limpa - Penentuan stadium limfoma (jarang dikerjakan) 2. Darurat: - Trauma Pendekatan terhadap limpa yang ruptur berbeda dari suatu splenektomi elektif. Pasien yang mengalami trauma limpa harus ditangani pertama kali dengan protokol ATLS (advanced trauma life support) dengan kontrol jalan napas,pernapasan dan sirkulasi. Bilas peritoneum atau pemeriksaan radiologis harus digunakan untuk menilai cedera abdomen sebelum operasi. Kontraindikasi open splenektomi 1. Tidak ada kontraindikasi absolute terhadap splenektomy 2. Terbatasnya harapan hidup dan pertimbangan resiko operasi Kontraindikasi Laparoscopic Splenectomy

36

1. Riwayat operasi abdominal bagian atas 2. Gangguan koagulasi yang tidak terkontrol 3. Jumlah trombosit yang sangat rendah (<20,000/100> 4. Perbesaran limpa secara massif misalnya perbesaran lebih dari 4 kali dari normal 5. Hipertensi porta Komplikasi splenektomi I. Komplikasi sewaktu operasi A. Trauma pada usus. 1. Usus. Karena flexura splenika letaknya tertutup dan dekat dengan usus pada lubang bagian bawah dari limpa, ini memungkinkan usus terluka saat melakukan operasi. 2. Perut. Perlukaan pada gaster dapat terjadi sebagai trauma langsung atau sebagai akibat dari devascularisasi ketika pembuuh darah pendek gaster dilepas. B. Perlukaan vaskular adalah komplikasi yang paling sering pada saat melakukan operasi. dapat terjadi sewaktu melakukan hilar diseksi atau penjepitan capsular pada saat dilakukan retraksi limpa. C. Bukti penelitian dari trauma pancreas terjadi pada 1%-3% dari splenektomi dengan melihat tigkat enzim amylase. Gejala yang paling sering muncul adalah hiperamilase ringan, tetapi tidak berkembang menjadi pankreatitis fistula pankeas, dan pengumpulan cairan dipankreas. D. Trauma pada diafragma. Telah digambarkan selama melakukan pada lubang superior tidak menimbulkan kesan langsung jika diperbaiki. Pada laparoskopi splenektomi, mungkin lebih sulit untuk melihat luka yang ada di pneomoperitoneum. Ruang pleura meruapakan hal utama dan harus berada dalam tekanan ventilasi positf untuk mengurangi terjadinya pneumotoraks. II. Komplikasi setelah operasi 1. Koplikasi pulmonal hampir terjadi pada 10% pasien setelah dilakukan open splenektomi, termasuk didalamnya atelektasis, pneumonia dan efusi pleura. 2. Abses subprenika terjadi pada 2-3% pasien setelah dilakukan open splenektomi. Tetapi ini sangat jarang terjadi pada laparoskopi splenektomi (0,7%). Terapi biasanya dengan memasang drain di bawak kulit dan pemkaian antibiotic intravena. 3. Akibat luka seperti hematoma, seroma dan infeksi pada luka yang sering terjadi setelah dilakukan open splenektomi adanya gangguan darah pada 4-5% pasien. Komplikasi akibat luka pada laparoskpoi splenektomi biasanya lebih sedikit (1,5% pasien). 4. Komplikasi tromsbositosis dan dan trombotik. Dapat terjadi setelah dilakukan laparoskopt splenektomi.
37

5. Ileus dapat terjadi setelah dilakukan open splenektomi, juga pada berbagai jenis operas intraabdominal lainnya. 6. nfeksi pasca splenektomi (Overwhelming Post Splenektomy Infection) adalah komplikasi yang lambat terjadi pada pasien splenektomi dan bisa terjadi kapan saja selama hidupnya. Pasien akan merasakan flu ringan yang tidak spesifik, dan sangat cepat berubah menjadi sepsis yang mengancam, koagulopati konsumtif, bekateremia, dan pada akhirnya dapat meninggal pada 12-48 jam pada individu yang tak mempunyai limpa lagi atau limpanya sudah kecil. Kasus ini sering ditemukan pada waktu 2 tahun setelah splenektomi. 7. Splenosis, terlihat adanya jaringan limpa dalam abdomen yang biasanya terjadi pada setelah trauma limpa. 8. Pancreatitis dan atelectasis.

38

DAFTAR PUSTAKA

At a Glance Medicine. Erlangga Bakta, I made (2006). Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta :EGC Chen, Yi-Bin. (2012) . Thalassemia . from http://www.nlm.nih.gov/ medlineplus/ency/ article/000587.htmUpdate Date: 2/7/2012. Unduh : 31 oktober 2013 Hoffbrand, A.V , J.E. Pettit, P.A.H. Moss. Kapita Selekta Hematologi. Ed: 6. Jakarta : EGC. Permono B, Ugrasena IDG , A Mia. Thalassemia. Bag/ SMF Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran UNAIR Surabaya. Diakses dari www.Pediatrik.com pada tanggal 7 November 2012 Roland A.Scher, Richard A.McPherson. Tinjauan Hasil Pemeriksaan, Laboratorium. EGC Sintesis Hemoglobin. Revised April 14, 2002 : http://sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html Sudoya. A, Setiyohadi.B, Alwi.I, dkk.(2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Ed V. Jakarta : Interna Publishing Sudoyo, Aru W, Bambang Setiyohadi, Idris Alwi, dkk (2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid II. Ed: V. Jakarta : UI

39