Anda di halaman 1dari 13

TUGAS REFERAT

PATOGENESIS DAN MOLEKULER TROMBOSIS PADA KEGANASAN HEMATOLOGI

OLEH: CAESARIA CHRIST H. G99122025

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA 2013

Sejak tahun 1895, korelasi kanker dengan kejadian trombosis telah banyak diteliti. Namun, tidak banyak diperhatikan bahwa angka kejadian trombosis pada keganasan hematologi sama dan bahkan lebih tinggi daripada tumor solid1. Trombosis adalah keadaan dimana terjadi pembentukan massa bekuan darah intravaskuler, yang berasal dari konstituen darah, pada orang yang masih hidup. Secara luas thrombus dapat bersifat fisiologis maupun patologis. Thrombus yang bersifat fisiologis disebut sebagai hemostatic thrombus, yang berguna untuk menutup kerusakan dinding pembuluh darah setelah terjadi luka. Hemostatic thrombus merupakan trombosis yang terlokalisasi yang merupakan respon alami tubuh terhadap perdarahan akut2,3. Thrombus yang bersifat patologis disebut sebagaipathologic thrombus, thrombus yang justru dapat menyumbat lumen pembuluh darah. Pada umumnya yang dimaksud dengan trombosis ialah pembentukan pathologic thrombus4. Trombosis yang bersifat patologis antara lain trombosis vena dalam (deep vein thrombosis), emboli paru non-fatal, trombosis serebrovaskuler, transient cerebral ischemic attack, penyakit jantung koroner non-fatal, trombosis vaskuler retina, dan lain-lain4. Trombosis dapat terjadi pada arteri, disebut sebagai trombosis arteri (arterial thrombosis), dapat juga terjadi pada vena disebut sebagai trombosis vena (venous thrombosis). Trombus pada arteri memiliki sifat yang berbeda dengan trombus vena. Komponen trombus arteri sebagian besar terdiri dari platelet (thrombosit) diselingi oleh anyaman fibrin, komponen eritrositnya sangat rendah sehingga trombus berwarna putih disebut sebagai white thrombus. Sedangkan trombus vena sebagian besar terdiri dari sel darah merah disela-sela anyaman fibrin, komponen thrombosit sangat sedikit, thrombus berwarna merah disebut sebagai red thrombus5,6. Penyebab terjadinya trombosis dibagi menjadi tiga, yaitu: genetik termasuk thrombositemia primer dan gangguan myeloproliferatif; familial, termasuk penyakit myeloproliferatif yang berasal dari mutasi thrombopoietin dan

reseptor thrombopoietin; reaktif, yang mana thrombositosis terjadi akibat keadaan klinis akut maupun kronis7. Pembentukan trombosis berhubungan erat dengan hemostasis. Hemostasis merupakan sistem dalam tubuh manusia yang terdiri dari komponen seluler dan protein yang sangat terintegrasi. Fungsi utama hemostasis adalah menjaga keenceran darah (blood fluidity) sehingga darah dapat mengalir dalam sirkulasi dengan baik, serta membentuk thrombus sementara (temporary thrombus) atau disebut juga hemostatic thrombus pada dinding pembuluh darah yang mengalami kerusakan (vascular injury). Hemostasis terdiri dari enam komponen utama, yaitu: platelet, endotel vaskuler, procoagulant plasma protein factors, natural anticoagulant proteins, protein fibrinolitik dan protein antifibrinolitik. Semua komponen ini harus tersedia dalam jumlah cukup, dengan fungsi yang baik serta tempat yang tepat untuk dapat menjalankan faal hemostasis dengan baik4,5. Pembekuan diatur secara cermat oleh serangkaian inhibitor yang membatasi pembentukan trombin dan fibrin dan oleh sistem fibrinolitik yang secara efektif menghilangkan trombus fibrin. Gangguan herediter pada inhibitor pembekuan alami (antitrombin, protein C, dan protein S), kelainan pada sistem fibrinolitik, dan disfibrinogenemia tertentu menyebabkan pasien rentan terhadap trombosis7. Trombosis terbentuk jika terjadi ketidak seimbangan antara faktor prothrombotik dan faktor antithrombotik. Berdasar teori Virchow triad, trombosis timbul karena tiga hal1: a. Kelainan dinding pembuluh darah (vascular injury). b. Gangguan aliran darah (gangguan rheology). c. Kelainan konstituen darah (hypercoagulable state).

Gambar 1. Faktor-faktor yang berperan dalam terbentuknya trombosis

Banyaknya faktor-faktor trombogenik baik pada tumor solid maupun leukimia, pada leukimia sendiri terdapat banyak komponen protrombotik. Faktorfaktor protrombotik termasuk hiperleukositosis, peningkatan ekspresi faktor jaringan dan aktivasi sel leukimia, dan efek samping protrombotik dari obatobatan, serta penggunaan kateter vaskuler. Sedangkan faktor-faktor lain yang memperberat antara lain thrombofilia herediter, infeksi, aktivasi sel endotel oleh sitokin, sindrom antifosfolipid dan resistensi protein C yang aktif1,9.

Gambar 2. Trombosis pada Keganasan Gangguan aliran darah Viskositas darah ditentukan oleh plasma dan komponen selulernya. Pada keadaan hiperleukositosis leukimia akut, peningkatan jumlah sel blast menyebabkan pengentalan aliran darah di mikrosirkulasi, yang menyebabkan gangguan fungsi otak, mata, otot jantung, paru-paru, dan ginjal. Gambaran klinis akibat keadaan ini adalah pasien meraskan nyeri kepala, pusing, gangguan penglihatan, nyeri dada, dan sesak. Pada pembuluh darah yang lebih besar, keadaan ini menyebabkan thromboembolisme vena dan arteri10. Faktor penentu yang berperan dalam terjadinya leukositosis adalah peningkatan ekspresi molekul adhesi oleh sel endotelial dan reseptor penghubung di myeloblast. Sel myeloblast melalui sitokin yang diproduksi, yaitu antara lain TNF dan IL-1, meningkatkan ekspresi ICAM-1, VCAM-1, P-selectin and Eselectin oleh sel endotel. Sitokin-sitokin ini memungkinkan sel endotel untuk
5

menarik sejumlah sel-sel myeloblast yang menyebabkan semakin banyak sel yang terperangkap di mikrosirkulasi11. Peningkatan jumlah trombosit meningkatkan angka kejadian oklusi pembuluh darah mikro, thrombosis, dan perdarahan. Pada penyakit-penyakit myeloproliferatif, terjadi peningkatan jumlah trombosit12,13. Peningkatan kejadian thrombosis pada keadaan trombositosis diduga diakibatkan terbentuknya kompleks leukosit dan trombosit14. Peran sel leukimia Pada leukimia akut, terjadi peningkatan prokoagulan, fibrinolitik, mediator proteolitik, serta sitokin-sitokin inflamasi. Pengeluatan sitokin proinflamasi seperti TNF dan IL-1b baik oleh sel tumor dan sel-sel inflamasi mengakibatkan hiperkoagulasi. Sitokin-sitokin ini merupakan prokoagulan indirect. Sitokinsitokin ini mengubah antikoagulan di endotelium menjadi prokoagulan dengan menurunkan ekspresi thrombomodulin, meningkatkan sintesis TF dan plasminogen activator type 1 (PAI-1) 15,16. Faktor-faktor protrombosis yang diproduksi oleh sel leukimia adalah tissue factor (TF) dan cancer procoagulant (CP). Berdasarkan gambaran darah tepi dan sumsum tulang, terdapat peningkatan aktivitas antigen TF dan prokoagulan pada AMLT subtipe M3 dan M4-517,18. Efek dari prokoagulan sel tumor ini ditingkatkan melalui produksi sitokin proangiogenik seperti IL-8 dan vascular endothelial growth factor (VEGF), yang diproduksi oleh sel tumor dan sel endotelial setempat15. Saat terjadi kematian sel atau apoptosis, phosphatidylserine tereksteriosasi dan menyebabkan pembentukan kompleks kogulasi TF-faktor VIIa, yang merangsang kaskade koagulasi. TF merupakan glikoprotein transmembran 47Kda. TF terletak di permukaan luar dari membran sel dan dalam kondisi inaktif. TF merupakan inisiator utama kaskade koagulasi. TF terdiri atas 295 asam amino, yang 32 diantaranya berfungsi sebagai pemberi signal untuk transport intraseluler18,19.

Kerusakan dinding pembuluh darah mengakibatkan TF yang diekspresikan oleh sel terpapar aliran darah, merangsang ikatan factor VII dengan TF. Protein kompleks inilah yang kemudian mengawali jalur ekstrinsik koagulasi, yang kemudian mengawali pembentukan bekuan darah19. Penelitian menunjukkan bahw TF berperan dalam berbagai proses fisiologis selain hemostasis, yaitu embryogenesis, inflamasi, signal seluler, migrasi sel, pertumbuhan tumor, metastase, dan proses angiogenesis20,21. Telah dibuktikan bahwa pada AML, terutama subtype M3 dan M5, terjadi peningkatan ekspresi TF baik di sel darah maupun jaringan sekitar. Kejadian ini meningkatkan risiko thrombohemoragik pada pasien AML21. Ikatan Faktor VIIa dengan TF menghasilkan signal intraseluler melalui perubahan sitosolik kalsium, fosforilasi mitogen activated protein kinase (MAPK), fosforilasi p38 MAPK, fosforilasi protein kinase B, dan peningkatan regulasi berbagai gen, seperti Cyr61. Aktivasi TF dimediasi terutama oleh protein activated receptors (PARs). Sekarang ini ada 4 subtipe PAR yang telah diidentifikasi. PAR3 menunjukkan peningkatan regulasi aibat induksi megakariosit pada sel eritroleukimia21. Pada pengukuran secara in vitro, didapatkan produksi trombin setara dengan derajat apoptosis. Oleh karena itu, pada leukimia yang tingkat kematian selnya tinggi terjadi peningkatan pembentukan thrombin dan trombosis19. CP merupakan proteinase sistein yang mengaktivasi faktor X secara langsung dan ditemukan pada ALL dan AML subtipe M1-419.

Gambar 3. Sel tumor dan mekanisme hiperkoagulasi

Translokasi t15-17 sel APL (acute promyeloctic leukemia) yang menyebabkan penggabungan inti gen reseptor asam retinoid (RAR) pada kromosom 17 dengan gen kromosom 15 sel PML (promyeloctic leukemia), merangsang hiperekspresi tissue factor (TF) oleh sel leukemia yang kemudian merangsang hiperkoagulasi21. Faktor-faktor iatrogenik Kateter vaskuler Penyebab trombosis akibat penggunaan kateter vaskuler melibatkan berbagai faktor yang terjadi selama penggunaan kateter. Prosedur pemasangan kateter menyebabkan trauma dan mengakibatkan kerusakan dinding pembuluh darah. Selain prosedur pemasangan kateter, jenis kateter, ukuran, teknik pemasangan, posisi tip kateter, dan infeksi juga mempengaruhi terjadinya trombosis akibat kateter22. Kerusakan endotel akibat pemasangan kateter dan penurunan aliran vena menrupakan penyebab mekanik utama terbentuknya trombosis. Kerusakan endotelial yang akut diikuti prosedur pemasangan kateter mengakibatkan aktivasi sel endotel dan platelet22.
8

Obat-obatan Kemoterapi dan penggunaan obat-obatan (seperti steroid, faktor

pertumbuhan seperti eritropoietin dan penghambat angiogenesis) meningkatkan risiko terjadinya trombosis15,23. Penggunaan L-asparaginase memiliki efek samping yang mengakibatkan perdarahan dan trombosis. L-asparaginase mengakibatkan gangguan sintesa faktor-faktor koagulasi dan fibrinolisis di hepar. Keadaan ini mengakibatkan penurunan fibrinogen, faktor VII, IX, X, XI, glikoprotein kaya histidin, 2 makroglobulin, dan 2 antiplasmin, sehingga meningkatkan risiko perdarahan1. Penggunaan asparginase dan steroid mengakibatkan penekanan produksi antikoagulan alamiah terutama antithrombin dan plasminogen yang menyebabkan peningkatan faktor VIII/ von Willebrand dan faktor kompleks24. Angka kejadian komplikasi perdarahan rendah. Salah satu penyebab rendahnya komplikasi perdarahan adalah terganggunya sintesa antikoagulan alamiah yaitu antithrombin, protein C dan protein S, serta plasminogen. Ketidak seimbangan hemostatis ini cenderung mengarah ke kejadian trombosis saat protein koagulan seperti fibrinogen, faktor VII, IX, X, dan XI, lebih cepat pulih dibandingkan protein antikoagulan25. Protein C adalah suatu protein hati yang tergantung vitamin K dan berikatan dengan protein permukaan sel endotel trombomodulin serta diubah menjadi protein C aktif (activated protein C) atau APC. Thrombomodulin terdapat pada permukaan endotil vaskuler yang intak. Thrombomodulin mengikat thrombin yang mengubah sifat thrombin yang semula prothrombotik menjadi

antithrombotik. APC akan menginaktifkan faktor V aktif (FVa) dan faktor VIII aktif (FVIIIa) dengan demikian dapat menghambat produksi thrombin. Aktivitas APC sangat diperkuat dengan adanya protein S yang juga merupakan suatu protein hati yang tergantung vitamin K. Defisiensi protein C atau protein S menyebabkan penurunan antikoagulan alamiah sehingga aktivitas thrombin

meningkat. Fungsi APC menjadi menurun jika struktur faktor V berubah, sebagai akibatnya faktor Va tidak dapat dinonaktifkan oleh APC. Keadaan ini disebut APC resistance, terutama dijumpai pada faktor V Leiden8,25.

10

DAFTAR PUSTAKA
1. Kwan HC (2007). Thrombosis and Bleeding Complications in Malignant Hematologic Disorders. American Society of Hematology:151-7. 2. Guyton AC, Hall JE.2007. Buku ajar fisiologi kedokteran. Edisi 11. Jakarta:EGC. 3. Hoffbrand, A.V., Moss, P.A.H. dan Pettit, J.E (2006). Essential haematology. Edisi 5. Asia: Blackwell Publishing. 4. Deitcher SR, Rodgers GM (2009). Thrombosis and antithrombotic therapy. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Winstrobes Clinical Hematology. Edisi 12. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins. 5. Bakta IM (2007). Thrombosis dan usia lanjut. J Peny Dalam, 8 (2):148160 6. Hoffman (2005). Hematology: Basic Principles and Practice. Edisi 4. Livingstone: Elsevier 7. Price, Sylvia A (2006). Patofisiologi: konsep klinis proses-proses penyakit. Edisi 6. Jakarta: EGC 8. Fauci, Anthony S., et al (2013). Harisson : Prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam. Edisi 13. Jakarta:EGC 9. Landolfi R, Cipriani MC, Novarese L (2006). Thrombosis and bleeding in polycythemia vera and essential thrombocythemia: pathogenetic mechanisms and prevention. Best Pract Res Clin Haematol,19(3):617-33. 10. Porcu P et al (2000). Hyperleukocytic leukemias and leukostasis: a review of pathophysiology, clinical presentation and management. Leuk Lymphoma,39:1- 18. 11. Stucki A, Rivier AS, Gikic M, Monai N, Schapira M, Spertini O (2001). Endothelial cell activation by myeloblasts: molecularmechanisms of leukostasis and leukemic cell dissemination. Blood,97:2121-9. 12. RT Silver (2005). Anagrelide is effective in treating patients with hydroxyurea-resistant thrombocytosis inpatients with chronic myeloid leukemia. Leukemia, 19:3943

11

13. DeVita, Vincent T, Lawrence, Theodore S.,Rosenberg, Steven A (2008). Cancer: principles & practice of oncology. Edisi 8. PhiladelphiaLippincott Williams & Wilkins 14. E. Arellano-Rodrigo et al (2006). Increased platelet and leukocyte activation as contributing mechanisms for thrombosis in essential thrombocythemia and correlation with the JAK2 mutational status. Haematologica, 91:169-75 15. Falanga A, Rickles FR (2007). Management of thrombohemorrhagic syndromes (THS) in hematologic malignancies. American society of hematology:165-71 16. Turgeon, M.L (2005).Characteristics of leukemia and lymphomas in Clinical hematology: theory and procedures. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 17. Nadir Y, Katz T, Sarig G, et al (2005). Hemostatic balance on the surface of leukemic cells: the role of tissue factor and urokinase plasminogen activator receptor. Haematologica, 90:1549-56. 18. Wang J, Weiss I, Svoboda K, Kwaan HC (2001). Thrombogenic role of cells undergoing apoptosis. Br J Haematol,115:382-91. 19. Pedrera CL, Barbarroja N, Dorado G, Siendones E and Velasco F (2006). Tissue factor as an effector of angiogenesis and tumor progression in hematological malignancies. Leukemia, 20:13311340 20. Coughlin SR (2000). Thrombin signalling and protease-activatedreceptors. Nature, 407: 258264. 21. Falanga A, Rickles FR (2003). Pathogenesis and management of the bleeding diathesis in acute promyelocytic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol.16:463-482. 22. Foa R, Hoffbrand VA (2004). Catheter-related thrombosis in hematologic patients. Reviews in Clinical and Experimental Hematology, 8(1). 23. Virshup, D.M (2010).Biology, Clinical manifestation,and treatment of cancer. Dalam:S.E. Huether, et al. Pathophysiology: the biologic basis for disease in adults and childhood. Missouri: Mosby Elsevier.

12

24. Athale UH, Chan AK (2003). Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Part II. Pathogenesis of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia: effects of the disease and therapy. Thromb Res,111(45):199212. 25. Lichtman, Marshall A. dan Liesveld, Jane L (2010). Williams Hematology. Edisi 8. Asia: The McGraw-Hill Companies.

13