Polimorfisme Genetik : Peripheral Neuropathy secondary to INH

MOHAMAD AMIRUL AZWAN 102009270

 Farmakogenetika: keanekaragaman respons obat akibat faktor genetik Polimorfisme genetik: Sebuah sifat genetik dikendalikan oleh lebih dari satu alel pada satu locus didalam satu-satu populasi, masingmasing yang memiliki frekuensi 1% atau lebih besar.

ANAMNESA
Identitas pasien Keluhan utama Keluhan penyerta Riwayat penyakit Riwayat pengobatan Riwayat sosial

 Mengarah ke kesemutan:
Kapan gejala timbul? Progresif? Berakibat fungsional?

PEMERIKSAAN FISIK
Inspeksi: pengecilan otot? Postur? Periksa tonus Periksa refleks Periksa sensasi

PEMERIKSAAN PENUNJANG
Lab darah:
HbA1c, kolesterol, LDL, HDL, kadar Vit B6.

Lab urin:
Glukosa, protein, keton

EMG - Electromyogram
Menilai kekuatan otot melalui aktivitas listrik otot.

NCV Nerve conduction Velocity

Laju sinyal listrik bergerak melalui saraf Menilai kemampuan saraf berfungsi

Pemeriksaan lain
CT-Scan MRI Biopsi saraf
Mielinisasi Ujung serabut saraf

DIAGNOSIS
Ditegakkan melalui anamnesa, pemeriksaan fisik serta penunjang. Diagnosis: Neuropati perifer et causa efek samping INH

Cacat
Oksidasi Oksidasi Oksidasi

Obat dan Terapeutik

Bufuralol (beta bloker adrenoseptor) Debrisokuin (antihipertensi) Etanol

Klinis
Eksaserbasi beta blokade, nausea Hipotensi ortostatik Panas di wajah, gejalagejala kardiovaskular

N-asetilasi
N-asetilasi

Hidralazin (antihipertensi)
Isoniazid (anti tuberkulosis)

Sindroma seperti lupus eritematosus

Neuropati perifer

Oksidasi
Oksidasi Hidrolisa eter Oksidasi

Mefenitoin (anti epilepsi)

Spartein (antiaritmia) Suksinilkolin (bloker neuromuskular) Tolbutamid (hipoglikemik)

Toksisitas overdosis
Gejala oksitosik Apneu yang lama Kardiotoksisitas

 Differential diagnosis
Mengacu ke arah jenis-jenis neuropati perifer

Neuropati perifer et causa DM

Komplikasi tersering penderita DM Berupa kesemutan, cramp dan rasa nyeri pada tungkai Didahului lambatnya NCV (nerve conduction velocity) Terjadi akibat akumulasi sorbitol (kondisi hiperglikemik) menyebabkan myo-inositol imbalance, seterusnya potensial aksi sel saraf terganggu

 Polineuritis
Penyebab terbesar neuropati perifer Dapat berupada radang pada saraf tunggal @ pada serangkaian Disebabkan oleh asidosis kronis, juga dapat disebabkan oleh kekurangan nutrisi, dan gangguan metabolik seperti; metabolisme kalsium dan vitamin B12, B6, B1 Dapat juga akibat trauma fisik serta pada infeksi dan toksisitas

ETIOLOGI
Pada kasus ini, neuropati perifer disebabkan oleh kekurangan pyridoxine akibat reaksi asetilasi yang dikatalisi oleh enzim Nasetiltransferase hepar yang memperlihatkan polimorfisme genetik.

PATOFISIOLOGI
Metabolisme obat:

Fase 1:
Fase reduksi, oksidasi dan hidrolisi Dilakukan enzim sitokrom p450 dan mempunyai banyak macam isoenzim

 Fase 2:
Fase konjugasi Reaksi glukuronidase (enzim UDPglukuroniltransferase) Reaksi asetilasi (enzim N-asetiltransferase)

POLIMORFISME GENETIK

ENZIM CYP2D6, CYP2D9, CYP2C19

NAT2

EXTENSIVE METABOLIZER

POOR METABOLIZER

FAST ACETYLATOR

SLOW ACETYLATOR

 Pada asetilator lambat, akan terjadi penumpukan isoniazid sehingga ke tahap toksisitas kumulatif Isoniazid akan menghambat uptake pyridoxine oleh sel dan berikatan untuk membentuk sejenis hydrazone seterusnya disekresi melalui urin Pyridoxine berperan dalam mengawal kesimbangan potensial aksi serta membentuk neurotransmitter.

EPIDEMIOLOGI

MANIFESTASI KLINIK
Neuropati perifer
Kesemutan/baal

Koordinasi tubuh terganggu Gugup Gelisah, emotional Depresi

PENATALAKSANAAN
Vitamin B6/piridoksin
Karena kasus ini timbul akibat kurangnya piridoksin dalam badan, maka diperlukan suplemen tambahan vitamin B6. Dapat juga diberikan sebagai pencegahan yaitu diberi dosis sediaan INH bersamaan dengan pyridoxine

KOMPLIKASI
Asetilator lambat
Neuropati perifer Anemia sideroblastik (defisiensi B6) Kanker kandung kemih (amine-amine tidak detox secara efisien)

Asetilator cepat
Asetilhidrazin bersifat toksik dan menyebabkan hepatitis

PENCEGAHAN
Diet bagi mencegah hiperglikemi Supplemen kalsium, niacin serta vitamin D Pemberian B6 bersamaan dengan INH Dosis biasa 5mg/kgBB dosis maksimal 300mg/hari + piridoksin 10mg/hari Tuberculosis berat 10mg/kgBB dosis maksimal 600mg/hari+ piridoksin 10mg/hari Dosis intermitten isoniazid 15mg/kg sehari maksimal 300mg peroral 2- 3 kali seminggu maksimum 900mg + piridoksin 10mg/24 jam

PROGNOSIS
Prognosis bagi polimorfisme genetik Isoniazid tergantung kepada upaya pencegahan dan terapi yang dilakukan

KESIMPULAN
Diperlukan management yang baik bagi menangani masalah polimorfisme genetik ini dikarenakan ditemukan banyak kasus polimorfisme genetik pada jalur metabolisme obat.