Anda di halaman 1dari 14

INFEKSI INTRAUTERINE DAN PERSALINAN PREMATUR

Pendahuluan Persalinan premature adalah masalah utama dalam bidang obstetric saat ini, yang bertanggung jawab kepada 70 persen kematian perinatal dan hampir setengah morbiditas neurologis jangka panjang. Sekitar 10 persen dari seluruh kelahiran adalah prematur, tetapi sebagian besar penyakit yang berat dan kematian dikonsentrasikan pada 1 2 persen in an yang lahir dengan usia kehamilan kurang dari !2 minggu dan berat badannya kurang dari 1"00 gram. #iperkirakan 20 persen kelahiran prematur merupakan hasil dari keputusan dokter untuk melakukan persalinan atas dasar indikasi ibu atau janin dan sisanya mengikuti onset persalinan spontan atau ketuban pecah dini. $ngka persalinan prematur tidak berkurang dalam beberapa dekade terakhir, tetapi angka harapan hidup in an yang lahir prematur meningkat, sehingga %0& in an yang beratnya "00 1000 gram selamat saat ini. namun, persentase yang selamat dengan kecacatan mengalami sedikit perubahan sehingga jumlah absolut in an prematur yang selamat dengan kecacatan meningkat. 'n eksi bakteri di dalam uterus terjadi antara jaringan ibu dan membran janin (yaitu di dalam rongga koriodesidua), di dalam membran bayi (amnion dan korion), di dalam plasenta, di dalam cairan amnion, atau di dalam tali pusat atau janin (gambar 1). 'n eksi membran etus seperti dicatat oleh temuan histologis atau kultur, disebut korioamnionitis, in eksi tali pusat disebut unisitis dan in eksi cairan amnion disebut amnionitis. *alaupu +ili plasenta mungkin terlibat dalam in eksi intrauterin yang berasal dari darah seperti malaria, in eksi bakteri di dalam plasenta (+ilitis) jarang terjadi. Persalinan prematur mungkin terjadi dalam hubungannya dengan

leukositosis cairan amnion atau korioamnion yang telah lama dikenal. ,amun, bukti mikrobiologis penting yang pertama terkait in eksi intrauterus sebelum ketuban pecah menjadi persalinan prematur hanya ditampilkan pada akhir tahun 1-70an, ketika

bakteri dikultur dari cairan amnion 7 dari 10 wanita dalam persalinan prematur yang memiliki ketuban yang intak. .injauan ini menjelajahi bukti yang berkembang dalam dua dekade terakhir terkait in eksi intrauterin dan persalinan prematur.

Gambar 1. tempat yang potensial untuk infeksi bakteri di dalam uterus

Epidemiologi Persalinan prematur tidak terjadi pada setiap wanita. disparitas yang paling jelas adalah bahwa angka persalinan prematur pada wanita kulit hitam dua kali dibandingkan kelompok wanita ras lainnya di $S, dengan pertentangan yang lebih besar pada angka persalinan prematur sangat dini. Perbedaan ini tidak bisa dijelaskan. ,amun, lebih banyak wanita kulit hitam yang memiliki +aginosis bakterialis, korioamnionitis yang didiagnosis secara histologis atau klinis dan endometritis

postpartum, in eksi saluran genital mungkin

menjelaskan banyaknya persalinan

prematur pada wanita tersebut. /aktor resiko utama lainnya untuk persalinan prematur adalah persalinan prematur spontan sebelumnya, khususnya salah satu yang terjadi pada trimester kedua. 0eberapa wanita memiliki in eksi intrauterine kronik bahkan antara kehamilannya, yang bisa menyebabkan persalinan prematur spontan berulang. 1ubungan antara in eksi dan persalinan prematur tidak konsisten sepanjang kehamilan. 'n kesi jarang terjadi pada persalinan prematur akhir (pada !2 !3 minggu) tetapi muncul pada kebanyakan kasus dimana kelahiran terjadi kurang dari !0 minggu, seperti yang ditunjukkan oleh pemeriksaan histologis membran janin saat persalinan, penelitian cairan amnion dari wanita yang melahirkan dengan ketuban yang intak dan penelitian membran janin dari wanita dengan ketuban yang intak yang menjalani operasi cesar.

Organisme 0akteri mungkin mengin+asi uterus dengan migrasi dari ka+um abdomen melalui tuba allopi, kontaminasi jarum suntik pada saat amniosintesis atau pengambilan sampel +ili korialis, sebaran hematogen melalui plasenta, atau pasase melalui ser+iks dari +agina. Pada wanita dengan persalinan prematur spontan dengan ketuban inta k, bakteri yang sangat sering teridenti ikasi adalah Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, peptostreptococci, dan spesies bacteroides4 selurug organisme +aginan relati memiliki +irulensi yang rendah. 5rganisme yang sering berhubungan dengan in eksi saluran genital pada wanita tidak hamil Neisseria gonorrhoeae dan Chlamydia trachomatis, jarang ditemukan dalam uterus sebelum pecah ketuban, sedangkan mereka yang sangat sering berhubungan dengan korioamnionitis dan in eksi janin setelah pecah ketubah, group 0

streptococci dan Escherichia coli,

hanya ditemukan kadang6kadang. 7arang,

organisme saluran non genital, seperti organisme di mulut genus capnocitophaga, ditemukan di dalam uterus yang berhubungan dengan persalinan prematur dan korioamnionitis. 5rganisme ini mungkin mencapai uterus melalui plasenta dari sirkulasi atau mungkin dengan kontak oral genital. 8eskipun demikian, kebanyakan bakteria yang ditemukan dalam uterus dalam hubungannya dengan persalinan prematur berasal dari +agina. *alaupun tidak diteliti secara luas, in eksi +irus intrauterine mungkin tidak sering menyebabkan persalinan prematur spontan. 5rganisme +agina tampak naik ke atas pertama kali ke dalam ruang

koriodesidua (gambar 1). Pada beberapa wanita, organisme ini melewati membran korioamniotik yang intak ke dalam cairan amnion, dan beberapa etus akhirnya menjadi terin eksi. 0ukti in eksi melalui rute ini berasal dari penelitian 30- wanita yang etusnya dilahirkan dengan seksio sesar sebelu pecah ketubah. Setengah dari 121 wanita dnegan kultur membran positi juga memiliki organisme dalam cairan amnion. Sebagia kecil etus memiliki kultur darah atau cairan serebrospinal yang positi saat persalinan. *anita dengan kultur membran positi memiliki reapon peradangan yang akti , seperti diin ikasikan oleh temuan leukosit histologis pada membran dan adanya konsentraseu interleukin 3 yang tinggi dalam cairan amnion. .emuan ini mungkin menjelaskan kenapa wanita dengan kultur cairan amnion negati tetapi dengan konsentrasi sitokin yang tinggi dalam cairan amnion resisten terhadap obat tokolitik. .ampaknya, wanita ini sering memiliki in eksi dalam korioamnion, suatu tempat yang tidak boleh dikultur sebelum persalinan.

Wa !u in"e si 9enapa sangat cepat, tetapi tidak lambat, persalinan prematur berhubungan dengan in eksi intrauterine belum dijelaskan secara mendalam. 7uga tidak jelas kapan bakteri naik dari +agina. ,amun, bukti terakhir menunjukkan bahwa in eksi

intrauterine mungkin terjadi jauh lebih awal saat hamil dan masih tidak terdeteksi selama beberapa bulan. Sebagai contoh U. urealyticum telah terdeteksi pada beberapa sampel cairan amnion yang diperoleh dari analisis kromosom rutin pada usia kehamilan 1" 1% minggu. 9ebanyakan wanita ini melakukan persalinan sekitar usia kehamilan 22 minggu. :ebih lanjut, konsentrasi interlekin 3 yang tinggi dalam cairan amnion pada minggu 1" 20 berhubungan dnegan persalinan prematur spontan setelat !2 !2 minggu. #alam contoh yang lain yang menunjukkan in eksi kronik, konsentrasi ibronektin yang tinggi dalam cer+iks atau +agina pada usia kehamilan 22 minggu (yang dipertimbangkan sebagai marker in eksi saluran genitalia atas) berhubungan dengan terjadinya korioamnionitis rata6rata 7 minggu kemudian. $khirnya, beberapa wanita yang tidak hamil dengan +aginosis bakterialis memiliki kolonisasi intrauterin yang berhubungan dengan endometritis sel plasma kronik. 5leh karena itu adalah memungkinkan bahwa kolonisasi intrauterine yang berhubungan dengan persalinan prematur spontan tampak saat konsepsi. $dalah penting untuk menekankan bahwa kebanyakan in eksi saluran genitalia atas masih asimptomatik dan tidak berhubungan dengan demam, uterus yang bengkak atau leukositosis darah tepi. 7ika organisme intrauterus tidak jelas dalam empat delapan minggu setelah perkembangan membran yang membungkus ka+itas endometrium dekat dengan mid pregnansi, in eksi sering menjadi simptomatis dan menyebabkan persalinan prematur spontan atau pecah ketubah. Sesuai dengan skenario ini, jika organisme yang hampir berada dalam uterus dihancurkan oleh sistem imun ibu, beberapa in eksi intrauterine baru terjadi sepanjang membran masih inta, karena organisme tidak lagi naik ke atas dari +agina ke uterus. *alaupun tidak terbukti, hipotesis ini mungkin menjelaskan hubungan yang sering antara in eksi dan persalinan prematur dini dan kelangkaan relati in eksi intrauterine karena wanita mendekati aterm. 1ipotesis alternati untuk menjelaskan hubungan ini berkaitan dengan waktu permulaan respon imun janin.

S> setelah persalinan prematur spontan S> tanpa persalinan prematur spontan

Usia ehamilan Gambar 2. frekuensi kultur jaringan korioamniotik positif sebagai fungsi lama kehamilan pada wanita dengan persalinan prematur spontan dengan membran janin intak dan ibu yang melahirkan bayinya dengan SC. Kontrol adalah wanita dengan ketuban intak yang menjalani SC sebelum onset persalinan prematur spontan. Angka di atas balokmerupakan jumlah wanita.

#aginosis $a !erialis *anita yang memiliki +aginosis bakterialis, yang dide inisikan sebagai berkurangnya spesies lactobasilus yang normalnya ada dan peningkatan masig organisme lain, termasuk ;. +aginalis, bacteroides species, mobiluncus species, <. urealyticum, dan 8. hominis, telah melipatgandakan resiko persalinan prematur spontan. .idak diketahui apakah +aginosis bakterialis bisa menyebabkan persalinan prematur jika organisme tidak naik ke atas ke uterus. =aginosis bakterialis berhubungan dengan meningkatnya konsentrasi elastase, musinase dan sialidase dalam +agina da n ser+iks. ,amun, karena sebagian besar wanita yang memiliki persalinan prematur spontan dini memiliki organisme dalam uterusnya, tidak diperlukan untuk meminta kerja lokal dari in eksi +agina sebagai penyebab persalinan prematur. :ebih sering bahwa +aginosis bakterialis merupakan marker kolonisasi intra uterine dengan organisme yang sama. 7ika in eksi +agina tunggak (tidak ada in eksi yang naik) atau in eksi seperti periodontitis, in eksi saluran kemih bisa

menyebabkan persalinan prematur spontan, mekanismenya tidak diketahui. Salah satu penjelasan yang memungkinkan adalah akti+asi respon peradangan lokal oleh sitokin dan endotoksin yang datang dalam darah dari +agina ke uterus.

Me anisme persalinan prema!ur a i$a! in"e si #ata dari penelitian hewan, in +itro dan manusia seluruhnya memberikan gambaran yang konsisten bagaimana in eksi balteri menyebabkan persalinan prematur spontan (gambar !). 'n+asi bakteru rongga koriodesidua, yang bekerja melepaskan endotoksin dan eksotoksin, mengakti+asi desidua dan membran janin untuk menghasilkan sejumlah sitokin, termasuk including tumor necrosis actor, interleukin61, interleukin61?, interleukin63, interleukin6%, dan granulocyte colony6 stimulating actor.selanjutnya, cytokines, endoto@ins, dan e@oto@ins merangsang sistesis prostaglandin dan pelepasan dan juga mengawali neutrophil chemota@is, in iltrasi, dan akti+asi, yang memuncak dalam sistesis dan pelepasan metalloproteases dan Aat bioakti ketuban. lainnya. Prostaglandin merangsan kontraksi uterus sedangkan pecah dan juga meremodeling kolagen dalam ser+iks metalloprotease menyerang membran korioamnion yang menyebabkan 8etalloprotease melembutkannya. 7alur yang lain mungkin memiliki peranan yang sama baik. Sebagai contoh, prostaglandin dehydrogenase dalam jaringan korionik menginakti+asi prostaglandin yang dihasilkan dalam amnion yang mencegahnya mencapai miometrium dan menyebabkan kontraksi. 'n eksi korionik menurunkan akti+itas dehidrogenase ini yang memungkinkan peningkatan kuantitas prostaglandin untuk mencapai miometrium. 7alus lain dimana in eksi menyebabkan persalinan prematur melibatkan janin itu sendiri. Pada janin dengan in eksi, peningkatan hipotalamus etus dan produksi corticotropin6releasing hormone menyebabkan meningkatnya sekresi kortikotropin janin, yang kembali meningkatkan produksi kortisol adrenal etus.

8eningkatnya sekresi kortisol menyebabkan meningkatnya produksi prostaglandin. 7uga, ketika etus itu sendiri terin eksi, produksi sitokin etus meningkat dan waktu untuk persalinan jelas berkurang. ,amun, kontribusi relati kompartemen maternal dan etal terhadap respon peradangan keseluruhan tidak diketahui.

Gambar 3. alur yang memungkinkan dari kolonisasi bakteri koriodesidua untuk persalinan prematur

Mar er in"e si 'n eksi intrauterine seringnya terjadi kronik dan biasanya asimptomatik hingga persalinan dimulai atau pecah ketubah. 0ahkan selama persalinan, kebanyakan wanita yang menunjukkan korioamnionitis kemudian (dengan temuan

histologis dan kultur) tidak memiliki gejala selain dari persalinan prematur tidak demam, nyeri perut atau leukositosis darah tepi dan biasanya tidak terdapat takikardia janin. 5leh karena itu, pengidenti ikasian wanita dengan in eksi intrauterine merupakan tantangan yang besar. Bat yang ditemukan dalam kuantitas abnormal dalam cairan amnion dan di tempat lain pada wanita dengan in eksi intrauterine dijelaskan dalam tabel 1.
TA%LE &' 8$C9DC ',/D9S' ',.C$<.DC',D P$#$ *$,'.$ 1$8':E

.empat in eksi yang sangat baik diteliti adalag cairan amnion. Seperti halnya bakteri yang terkandung, cairan amnion dari wanita dengan in eksi intrauterine memiliki kadar glukosa yang rendah, jumlah sel darah putih yang tinggi dan tingginya konsentrasi komplemen >! dan berbagai sitokin dibandingkan cairan dari wanita yang tidak terin eksi. ,amun, pendeteksian bakteri atau pengukuran sitokin dan analit lainnya dalam cairan amnion memerlukan amniosintesis, dan tidak jelas bahwa amniosintesis meningkatkan keluaran kehamilan, bahkan pada wanita

dengan gejala persalinan prematur. Saat datang, tidak cocok untuk mengambil cairan amnion secara rutin untuk menguji in eksi intrauterine pada wanita yang sedang tidak dalam persalinan. 1asil yang positi pada sekret +agina untuk +aginosis bakterialis, apakah yang dilakukan dengan pewarnaan ;ram atau dengan menggunakan kriteria $msel (sekret +agina homogen, sel putih yang dilingkupi bakteri atau bau amina ketika cairan +agina dicampurkan dengan kalium hidroksida dan p1 di atas 2,") berhubungan dengan in eksi intrauterine dan memprediksikan persalinan prematur. Pada wanita dengan persalinan prematur dan wanita asimptomatik, hasil positi terhadap test sekret +agina atau ser+iks untuk ibronektin, suatu protein membran plasenta, tidak hanya merupakan prediktor terbaik untuk persalinan prematur spontan, tetapi juga sangat berhubungan dengan kelahiran prematur selanjutya dan sepsis neonatorum. #iyakini bahwa in eksi intrauterine mengganggu membran basement koriodesidua ekstraseluler, yang menyebabkan kebocoran protein ini ke dalam ser+iks dan +agina. Pada wanita dengan gejala persalinan prematur, tingginya konsentrasi banyak sitokin di dalam sekret +agina, termasuk tumor necrosis actor, interleukin61, interleukin63, dan interleukin6%, berhubungan dengan persalinan prematur. Pada wanita yang melakukan $,> rutin, tingginya kadar predikti untuk ibronektin. ,amun, memprediksi in eksi intrauterine. Ser+iks yang pendek, yang ditentukan dengan <S;, berhubungan dengan beberapa marker in eksi dan korioamnionitis. *alaupun ser+iks yang pendek mungkin mem asilitasi kenaikan bakteri ke uterus, ia juga seringnya pada beberapa wanita, ser+iks memendek sebagai respon terhadap in eksi genital atas yang sedang terjadi. ,amun, karena persalinan prematur dini akibat in eksi susah dibedakan interleukin63 ser+iks juga memprediksi persalinan prematur yang akan terjadi dan menambahkan nilai ukuran pemeriksaan lain selain untuk +aginosis bakterialis, tidak ada pemeriksaan +agina atau ser+iks yang sering digunakan untuk

dengan yang diakibatkan oleh struktur ser+iks yang inadekuat, masih tidak jelas apakah panjang ser+iks memendek sebelum atau setelah in eksi intrauterine silent. *anita dengan gejala dan tanda persalinan prematur yang selanjutnya mengalami persalinan prematur memiliki kadar interleukin63, interleukin6%, dan tumor necrosis actor serum yang tinggi. Pada wanita tanpa gejala persalinan prematur yang diskrening secara rutin, granulocyte colony6stimulating actor merupakan satu6satunya sitokin yang bersirkulasi dalam serum ditemukan menjadi tinggi sebelum onset persalinan prematur. 8arker in eksi nonsitokin meliputi serum >6reacti+e protein yang tinggi dan kadar erritin yang tinggi. Pada wanita yang menjalani asuhan prenatal rutin, konsentrasu eritin serum yang rendan menginikasikan cadangan besi yang rendah, tetapi tingginya kadar eritin serum tampaknya merupakan reaksi ase akut dan memprediksikan persalinan prematur. 9adar /eritin serum juga berlipat ganda dalam minggu pertama setelah pecah ketubah, yang mungkin mengindikasikan in eksi intrauterine yang progresi . .ingginya kadar eritin ser+iks juga memprediksi persalinan prematur spontan selanjutnya. Pada marker in eksi intrauterine, +aginosis bakterialis dan riwayat

persalinan prematur dini bisa ditentukan sebelum hamil. Sebelum usia kehamilan 20 minggu, +aginosis bakterialis, kadar ibronektin yang tinggi dalam cairan +agina dan ser+iks yang pendek seluruhnya berkaitan dengan in eksi kronik. Segera setelah pertengahan hamil, pada wanita yang tidak dalam masa persalinan, tingginya kadar ibronektin ser+iks dan +agina, ser+iks yang pendek dan konsentrasi beberapa sitokin dalam +agina atau cairan ser+iks yang tinggi, dan tingginya granulocyte colony6 stimulating actor serum dan kadar erritin yang tinggi telah dihubungkan dengan meningkatnya resiko persalinan prematur spontan. $khirnya, persalinan prematur antara 20 dan 2% minggu hamil sendirinya berkaitan erat dengan in eksi intrauterine, dan kaitan ini bahkan lebih kuat oada wanita dengan ser+iks yang pendek, kadar

ibronektin +agina atau ser+iks yang tinggi atau tingginya kadar berbagai sitokin dalam cairan amnion, ser+iks, atau +agina atau dalam serum. *alaupun ada hubungan ini, tidak satupun marker ditemukan berguna dalam pengembangan strategi untuk mengurangi prematuritas atau keterlambatan persalinan pada wanita dengan atau tanpa gejala persalinan, kecuali wanita resiko tinggi yang memiliki +aginosis bakterialis mungkin diuntungkan dari terapi antibiotik. <ntuk alasan ini, pengukuran marker lain dalam usaha untuk mengurangi rekuensi kelahiran preterm tidak diindikasikan.

Pengo$a!an in"e si un!u men(egah persalinan prema!ur Pada awal 1-70an, penggunaan tetrasiklin dalam jangka panajng, yang dimulai pada trimester ketiga, ditemukan mengurangi rekuensi persalinan prematur baik pada waniya yang memiliki bakteriuria yang asimptomatik dan pada mereka yang tidak. Pengobatan ini jatuh hingga tidak berguna sama sekali, mun gkin karena displasia tulang dan gigi in an terkait tetrasiklin. 1asil pengobatan dengan eritromisin, yang menargetkan ureaplasma atau mikoplasma pada +agina atau ser+iks, telah dicampur. 1arus dicatat bahwa ureaplasma merupakan bagian mikro lora +agina pada banyak wanita dan keberadaannya di saluran genitalia bawah, tidak seperti keberadaannya pada saluran genitalia atas, tidak berhubungan dengan meningkatnya resiko persalinan prematur spontan. Pada tahun6tahun terakhir, percobaan pengobatan prenatal untuk mencegah persalinan prematur telah di okuskan pada +aginosis bakterialis, dengan membangkitkan minat tetapi hasilnya bercampur. 1asil keseluruhan menunjukkan bahwa wanita dengan persalinan prematur sebelumnya dan dengan +aginosis bakterialis yang didiagnosis pada trimester kedua, pengo batan selama satu minggu atau lebih dengan metronidaAol oral, dan mungkin dengan eritromisin, menyebabkan berkurangnya insiden persalinan prematur secara signi ikan. .idak ada penurunan

yang signidikan dalam persalinan prematur ketika antibiotik diberikan intra+aginal, ketika penggunaan antibiotik lebih singkat atau regimen antibiotik tidak termasuk metronidaAole atau ketika wanita yang diobati memiliki resiko rendah (dide inisikan sebagai tidak memiliki persalinan prematur sebelumnya). <ntuk wanita dengan ketuban intak dan dengan gejala persalinan prematur, terapi antibiotik biasanya tidak menunda persalinan, mengurangi resiko persalinan prematur atau meningkatkan keluaran neonatus. Pada percobaan ini, wanita biasanya diobati dengan penisilin dan se alosporin atau eritromisin. ,amun, pada dua percobaan random yang kecil, penggunaan metronidaAol dalam jangka waktu lama ditambah ampisilin menyebabakan penundaan yang penting hingga persalinan, meningkatkan berat badan 200 !00 gram dalam berat badan lahir rata6rata, dan mengurangi insiden persalinan prematur dan menurunkan morbiditas neonatus jika dibandingkan dengan plasebo. 9arena perhatian kami tentang penggunaan antibiotik yang berlebihan selama hamil dan sampel kecil dalam penelitian ini, kami enggan untuk merekomendasikan perubahan dalam praktek saat ini. <ntuk wanita yang datang dengan ketuban pecah dini, mencegah persalinan prematur merupakan tujuan yang tidak beralasan. ,amun ada bukti penting bahwa terapi antibiotik untuk wanita ini selama seminggu atau lebih meningkatkan waktu untuk kelahiran dan mengurangi insiden korioamnionitis dan meningkatkan berbagai ukuran morbiditas neonatus. Persamaannya, pada wanita yang hasil test untuk streptokokus grup 0 positi dalam +agina, saat ini ada bukti bahwa terapi ampisilin selama perslainan mengurangi angka sepsis neonatorum dengan streptokokus grup 0, tetapi bukan mereka dengan persalinan prematur spontan.

Kesimpulan Peningkatan pengetahuan akhir6akhir ini mengenai in eksi dan persalinan prematur telah memunculkan banyak pertanyaan dan mendukung strategi baru untuk

pencegahan. .idak diketahui bagaimana dan kapan bakteri mengin+asi uterus dan apakah in eksi tambahan dengan +irus, protoAoa atau bakteri lain selain yang telah dijelaskan terlibat dalam persalinan prematur. #engan memiliki lebih banyak in ormasi mengenais kronisitas in eksi uterus baik sebelum dan selama hamil dan mekanisme dimana ibu dan janin respon terhadap in eksi bakteri adalah penting untuk mengembangkan pemahaman in eksi ini dengan lebih baik. 9arena in eksi saluran genitalia atas sangat asimptomatik, lebih banyak marker pemisah untuk mengidenti ikasi wanita dengan in eksi ini untuk pemeriksaan dan inter+ensi dibutuhkan. $khirnnya pemahaman yang mendalam tentang hubungan antara in eksi intrauterine dan persalinan prematur spontan akan memungkinkan penelitian klinis pengobatan untuk mengurangi persalinan prematur spontan dan mortalitas dan morbitas jangka panjangnya yang berhubungan.

EEEEE