Farmakokinetik

Fase Farmakokinetik

Invasi

Eliminasi

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Ekskresi

A.

Proses Invasi Menurut Mutschler (1991), Proses invasi ialah proses-proses yang berlangsung pada pengambilan suatu bahan obat kedalam organisme. Proses ini meliputi: 1) Absorpsi a. Pengertian Yang dimaksudkan denagan absorpsi suatu obat adalah pengambilan obat dari permukaan tubuh (disini termasuk juga mukosa saluran cerna) atau dari tempat-tempat tertentu dalam organ dalaman ke dalam aliran darah atau ke dalam sistem pembulah limfe. Dari aliran darah atau sistem pembuluh limfe terjadi distribusi obat ke dalam organisme keseluruhan. Karena obat, baru dapat berkhasiat apabila berhasil mencapai konsentrasi yang sesuai pada tempat kerjanya maka suatu absorpsi yang cukup merupakan syarat untuk suatu efek terapeutik, sejauh obat tidak digunakan secara intravasal atau tidak langsung dipakai pada tempat kerjanya (Mutschler,1991). b. Sawar absorpsi

Sawar absorpsi yang sesungguhnya yaitu batas pemisah antara lingkungan dalam dan lingkungan luar, adalah membran permukaan sel. Absorpsi dan sama halnya distribusi dan ekskresi tidak mungkin terjadi tanpa suatu transpor melalui membran (Mutschler,1991). Membran terdiri atas lapisan rangkap lipid dan protein, seperti pulaupulau terkait di dalamnya atau di atasnya dan dengan demikian membentuk mosaik. Seluruh protein mencapai membran membentuk pori dalam lapisan rangkap lipid. Dengan demikian untuk penetrasi bahan terdapat dua struktur membran yang secara kualitatif berbeda mendasar: pertama lapisan lipid untuk pengambilan bahan-bahan yang bersifat lipofil dan pori yang berisi air untuk penetrasi senyawa-senyawa yang hidrofil (Mutschler,1991). c. Mekanisme absorpsi Penetrasi senyawa melalui membran dapat terjadi sebagai: Difusi (pasif murni) Pada difusi pasif sesuai dengan hukum Fick, transpor senyawa berbanding langsung dengan landaian konsentrasi, luas permukaan membran, koefisien distribusi senyawa yang bersangkutan serta koefisien difusi dan berbanding terbalik dengan tebal membran (Mutschler,1991). Difusi ini tidak dapat dihambat oleh senyawa analog dan melalui blokade metabolisme. Dilihat dari kuantitatif, difusi pada pengambilan bahan kedalam organisme trjadi terutama melalui matriks lipid

(Mutschler,1991). Difusi terfasilitasi Pada difusi melalui pembawa (terfasilitasi), molekul hidrofil misalnya fruktose, berikatan dengan suatu pembawa (carrier= pembawa) yang merupakan protein membran khusus. Pembawa dan kompleks pembawa substrat dapat bergerak bebas dalam membran, dengan demikian penetrasi zat yang ditranspor melalui membran sil lipofil ke dalam bagian dalam sel dipermudah (Mutschler,1991).

Syarat untuk transpor pembawa adalah afinitas tertentu dari zat yang ditranspor (S) terhadap pembawa (C) (Mutschler,1991).

Transpor aktif Pada transpor aktif, suatu senyawa harus ditranspor melawan landaian konsentrasi dalam arti suatu transpor daki gunung melalui membran. Proses ini membutuhkan energi dapat dihambat secara kompetitif oleh senyawa dengan struktur kimia yang mirip dan secara tak kompetitif oleh racun metabolisme. Energi untuk transpor melawan landaian konsentrasi ini diberikan secara tak langsungoleh pompa natrium melalui penguraian ATP (Mutschler,1991). Pinositosis, Fagositosis, Persopsi Pada pinositosis, tetesan-tetesan cairan kecil diambil dari saluran cerna (Mutschler,1991). Pada fagositosis, partikel zat padat diambil dari saluran cerna dan memang dengan demikian, membran permukaan terputar ke atas dan bahan ekstrasel ditutup secara vesikular (Mutschler,1991). Pada persopsi bagian-bagian padat, kadang-kadang malah seluruh sel, antar sel, yakni antara sel-sel epitel berhasil mencapai bagian dalam organisme (Mutschler,1991). d. Absorpsi obat Menurut Mutschler(1991), Absorpsi kebanyakan obat terjadi secara pasif melalui difusi. Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat adalah: Sifat fisikokimia bahan obat, terutama sifat stereokimia dan kelarutannya Besar partikel dan dengan demikian permukaan jenis Sediaan obat Dosis

 Rute pemberian dan tempat pemberian Waktu kontak dengan permukaan absorpsi Besarnya luas permukaan yang mengabsorpsi Nilai pH dalam darah yang mengabsorpsi Intergritas membran Aliran darah organ yang memngabsorpsi 2) Proses Distribusi Apabila obat mencapai pembulug darah, obat akan ditranspor lebih lanjut bersama aliran darahh dalam sistem sirkulasi. Akibat landaian konsentrasi darah terhadap jaringan, bahan obat mencoba untuk meninggalkan pembuluh darah dan didistribusi dalam organisme keseluruhan

(Mutschler,1991). a. Ruang distribusi Berdasarkan fungsinya, organisme dapat dibagi dalam dua ruang distribusi, yaitu ruang intrasel dan ruang eksternal (Mutschler,1991).
Ruang Ekstrasel

Ruang Intrasel

Cairan intrasel

Komponen sel padat

Cairan plasma

Ruang interstisial

Cairan transsel

b. Ikatan protein Faktor penting lain untuk distribusi obat adalah ikatan pada protein terutama protein plasma, protein jaringan, dan sel darah merah. Sesuai dengan struktur kimia protein, pada ikatan protein dapat terlibat iakatan ion, ikatan jembatan hidrogen dan ikatan dipo-dipol serta interaksi hidrofob (Mutschler,1991). Ikatan protein adalah bolak-balik. Ikatan tak bolak-balik (=kovalen) misalnya reaksi sitostatika yang mengalkilasi protein, tidak termasuk ke dalam ikatan protein (Mutschler,1991).

Makin besar tetapan afinitas bahan yang bersangkutan pada protein, makin kuat ikatan protein. Ikatan protein mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja dan eliminasi bahan obat sebagai berikut: bagian obat yang terikat pada protein plasma tidak dapat berdifusi dan umumnya tidak mengalami biotransformasi dan eliminasi (Mutschler,1991). c. Faktor yang mempengaruhi distribusi Menurut Mutschler (1991), faktor-faktor yang mempengaruhi distribusi adalah sebagai berikut: Sifat kelarutan bahan obat (hidrofil dan lipofil) Saluran cerna Pengarahan obat (drug targetting) Pasokan darah B. Proses Eliminasi Menurut Mutschler (1991), eliminasi merupakan proses-proses yang menyebabkan penurunan konsentrasi obat dalam organisme. Proses ini meliputi: 1) Biotransformasi Karena lipofil sebagaian besar direabsorbsi kembali ke dalam tubuli ginjal setelah filtrasi glomerulus, maka senyawa ini hanya dapat diekskresikan dengan lambat melalui ginjal. Karena itu seandainya senyawa ini tidak diubah secara kimia, mungkin berbahaya karena bahan-bahan demikian menetap dalam tubuh dan terakumulasi terutama dalam jaringan lemak. Karena itu tidaklah mengherankan behwa organisme memiliki sistem enzim yang dapat mengubah xenobiotika lipofil menjadi bahan yang lebih hidrofil dan lebih mudah dapat diekskresi. Laju eliminasi bahan yang larut dalam lemak bergantung, sebagian besar, kepada berapa cepat senyawa ini dimetabolisme menjadi senyawa-senyawa yang lebih larut dalam air dalam organisme. Proses perubahan senyawa asing disebut biotransformasi (Mutschler,1991). Biotransformasi terjadi terutama dalam hati dan hanya dalam jumlah yang sangat rendah terjadi dalam organ lain (misalnya dalam usus, ginjal, paru-paru, limpa, otot, kulit atau dalam darah). Enzim yang terlibat dalam

biotransformasi terdapat terikat pada struktur dan di samping itu tidak terikat pada struktur. Enzim yang terikat pada struktur, terlokalisasi terutama dalam membran retikulum endoplasma (misalnya monooksigenase,

glukoroniltransfarase) dan sebagian juga dalam mitokondria. Enzim yang tak terikat pada struktur terdapat sebagai enzim yang larut (misalnya esterase, amidase, sulfotransfarase). Enzim-enzim ini sebagian besar tak spesifik terhadap substrat. Ini berarti bahwa enzim mampu mengubah substrat dengan struktur kimia yang sangat berbeda (Mutschler,1991). Reaksi Fase I Reaksi biotransformasi yang mengubah molekul obat secara oksidasi, reduksi atau hodrolisis disebut reaksi fase I. Reaksi oksidasi yang sangat penting untuk biotransformasi ialah reaksi oksidasi yang melibatkan oksidase, monooksigenase dan dioksigenase. Oksidase mengoksidasi melalui penarikan hidrogen atau elektron. Oleh monooksigenase, satu atom oksigen dari molekul oksigen diikat pada bahan asing dan atom oksigen lain direduksi menjadi air. Sebaliknya dioksigenase memasukkan kedua atom dari satu molekul oksigen ke dalam xenobiotika. Monooksigenase (mikrosom) yang mengandung sitokrom P-450 dan juga sitokrom P-448 yang merupakan protein hem memiliki makna terbesar untuk biotransformasi oksidasi obat

(Mutschler,1991). Reduksi dibandingkan dengan oksidasi, reduksi hanya memegang peranan kecil pada biotransformasi. Senyawa karbonil dapat direduksi menjadi alkohol oleh alkoholdehidrogenase atau aldo-ketoreduktase sitoplasma. Untuk penguraian senyawa azo menjadi amina primer melalui tahap antara hidrazo tampaknya ada beberapa enzim yang terlibat, di antaranya NADPH-sitokrom P-450 reduktase, yang masih belum diketahui seluruhnya ialah enzim yang terlibat dalam reduksi senyawa nitro menjadi amina yang sesuai. Secara toksikologik berarti ialah dehalogenisasi reduktif, misalnya pada karbromal serta dari karbontetraklorida menjadi kloroform (Mutschler,1991). Biohidrolisis penting dalam:

a. Penguraian ester dan amina menjadi asam dan alkohol serta amina oleh esterase (amidase). b. Pengubahan epoksida menjadi diol berdampingan (visinal) oleh

epoksidahidratase (sinonim epoksidahidrolase). c. Hidrolisis asetal (glikosida) oleh glikosidase (Mutschler,1991). Reaksi Fase II Reaksi konjugasi berlangsung melibatkan transfarase yang ebanyakan spesifik. Reaksi konjugasi mencakup: a. Reaksi antara senyawa yang mempunyai gugus hidroksil alkohol atau fenol, gugus amino, gugus sulfhidril dan sebagaian juga gugus karboksil dengan senyawa tubuh sebdiri yang kaya akan energi. b. Reaksi penggabungan antara senyawa asing, setelah diaktivasi dengan senyawa tubuh sendiri (tidak teraktivasi) (Mutschler,1991). Pengaruh Lintas Pertama (First Pass Effect) Seluruh darah vena saluran cerna dan dengan demikian juga senyawasenyawa yang terdapat di dalamnya mencapai vena porta dan melalui ini darah memasuki hati. Jadi sebelum obat-obat yang diabsorbsi dari mukosa lambung atau mukosa usus halus mencapai jantung dan sirkulasi paru-paru serta sirkulasi tubuh, senyawa-senyawa harus melewati hati. Agar berkhasiat, yang penting apakah dan berapa besar senyawa tersebut pada lintasan pertama dimetabolisme oleh mukosa saluran cerna serta diekstraksi dan/atau diubah secara biokimia oleh hati (Mutschler,1991). Pengaruh Usia Terhadap Biotransformasi Pengaruh usia yang menonjol terhadap biotransformasi adalah khususnya pada bayi baru lahir dan orang tua lanjut usia. Pada bayi baru lahir dan terutama pada bayi prematur, kelengkapan beberapa enzim yang terlibat dalam biotransformasi masih tidak mencukupi. Sebaliknya pada anak usia 1-8 tahun, laju biotransformasi lebih cepat dibandingkan dengan orang dewasa. Hal ini mungkin, sekurang-kurangnya sebagian, karena pada anak-anak perbandingan bobot hati terhadap bobot badan lebih besar. Pada umur lanjut,

terjadi penurunan metabolisme dan pasokan darah hati berkurang dan karena itu laju biotransformasi berkurang (Mutschler,1991). 2) Ekskresi a. Ekskresi melalui ginjal Organ ekskresi terpenting adalah ginjal. Kecepatan dan besarnya ekskresi melalui ginjal ditentukan oleh filtrasi glomerulus, reabsorbsi tubulus dan sekresi tubulus (Mutschler,1991). b. Ekskresi melalui empedu dan usus Terutama senyawa-senyawa yang mempunyai bobot molekul lebih dari 500 dan juga senyawa yang diperoleh melalui metabolisme. Penetrasi ke dalam kapiler empedu dari suatu sel hati terjadi baik melalui difusi ataupun transpor aktif. Dalam usus, konjugat yang diekskresikan malalui empedu sebagian diuraikan lagi dan sebagian besar direabsorbsi seperti hanya bahan-bahan yang larut dalam lemak yang diekskresi dengan empedu (Mutschler,1991). c. Ekskresi melalui paru-paru Pengeluaran gas melalui paru-paru, khususnya setelah suatu pembiusan, dan pengeluaran senyawa-senyawa yang menguap terjadi sebanding dengan landaian konsentrasi dan juga landaian tekanan antara darah dan udara pernapasan. Di sini terjadi proses difusi murni, yang berbeda dengan pengambilan bahan-bahan oleh paru-paru yaitu hanya arah laindaian konsentrasi yang berlawanan. Penurunan kelarutan dalam darah, ekskresi dapat ditingkatkan melalui kenaikan volume pernapasan serta volume jantung per satuan waktu dan dengan demikian kenaikan pasokan darah ke paru-paru (Mutschler,1991).