Anda di halaman 1dari 7

Modulasi Nyeri Sentral

Anthony Dickenson Nyeri menyediakan suatu model untuk mempelajari bagaimana sistem saraf pusat (SSP) berkerja terhadap masukan dari dunia luar dalam konteks suatu sistem dengan implikasi fungsional yang sangat besar untuk kesehatan dan penderitaan manusia. Plastisitas bersifat inheren dalam jalur sensoris dimana sistem saraf pusat dan perifer berubah dalam kondisi nyeri yang berbeda. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk meringkas target potensial pada tingkat pusat dalam hal modulasi nyeri dan terapi analgesik. Nyeri dapat bersifat akut, tetapi nyeri persisten dapat disebabkan oleh inflamasi dan kerusakan jaringan, prosedur operatif, trauma, dan penyakit seperti osteoartritis dan kanker. Selain itu, nyeri dari kerusakan nervus, nyeri neuropati, dapat dihasilkan oleh trauma, faktor viral, diabetes, dan tumor yang menyerang jaringan saraf. Mekanisme nyeri inflamasi dan neuropati sangat berbeda dari nyeri akut yang berasal dari perifer, dan perubahan bermakna terjadi pada sistem transmisi dan modulasi dalam kondisi nyeri berkepanjangan ini. Akhirnya, beberapa nyeri difusi, seperti yang dialami pada irritable bowel syndrome, dan fibromialgia, tidak memiliki proses patologik periferal yang jelas. Dalam kondisi ini, mekanisme sentral dapat mendorong kondisi nyeri.

Sistem Eksitatori Spinal


Tibanya informasi sensoris dari nosireseptor pada kornu posterior dari korda spinalis menambah kompleksitas yang dapat dipertimbangkan dalam mempelajari nyeri dan analgesia karena kebanyakan dari reseptor yang ditemukan pada SSP juga terdapat pada area dimana serat C berakhir. Densitas neuron dalam area ini setara atau melebihi yang terlihat di tempat lain pada sistem saraf pusat, sehingga sindrom nyeri kompleks dapat terjadi. Ketika serat perifer memasuki korda spinalis, interaksi antara peptida dan asam amino eksitatori menjadi penting untuk pengaturan kadar transmisi nyeri dari korda spinalis ke otak dan melalui koneksi lokal ke motoneuron (gambar 4.1). Saluran kalsium tipe L-, N-, dan P- yang bertanggungjawab untuk pelepasan transmiter tersebut secara diferensial dan temporal diubah oleh nosisepsi neuropati dan inflamatorik (gambar 4.2). Dalam hal terapi, ziconotide pemblok saluran tipe N- efektif, tetapi memiliki efek sekunder bahkan dengan pemberian spinal karena peran dari saluran ini ada di mana-mana.

Saluran kalsium memiliki subunit terkait, dan subunit alfa2delta merupakan tempat kerja gabapentin dan pregabalin. Obat-obat ini mencegah perpindahan dari subunit sehingga saluran-saluran tersebut tidak berada dalam membran dan tidak dapat melepaskan transmiter. Selain itu, kerja dari obat-obat tersebut yang diatur oleh sistem monoamin desenden mungkin menghubungkan nyeri dengan gangguan mood dan gangguan tidur.1,2 Reseptor asam -amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolepropionik (AMPA) untuk asam amino eksitatorik mengatur respon dasar dari neuron spinal dan aktif selama respon noksius dan respon yang tidak berbahaya. Reseptor kainate pada terminal dan neuron juga penting dalam pembentukan aktivitas neuronal. Pelepasan substansia P dan kerjanya pada reseptor neurokinin-1 melepaskan blok magnesium (Mg++) dari reseptor N-metil-Daspartat (NMDA) dan memperbolehkan reseptor ini untuk beroperasi. Peptida lain juga dapat berkontribusi. Aktivasi reseptor NMDA mendasari peningkatan sensitisasi dan potensiasi jangka panjang, dimana respon dasar diperkuat dan diperpanjang meskipun input perifer tetap sama. Peningkatan responsivitas dari neuron kornu posterior mungkin merupakan dasar utama untuk hipersensitivitas sentral dimana neuron menunjukkan peningkatan respon dan perluasan lapangan reseptif. Reseptor NMDA tidak berpartisipasi dalam respon terhadap stimulus akut tetapi terlibat dalam nyeri neuropatik dan inflamatorik yang persisten dimana sensitisasi periferal dan perubahan aktivitas kanal ion mendukung peningkatan aktivitas. Di sini reseptor NMDA penting untuk keduanya baik induksi maupun mempertahankan peningkatan kondisi nyeri.1,2 Sukarelawan dan penelitian klinis yang mendukung ide yang datang dari penelitian dasar mengenai reseptor NMDA muncul untuk mendasari hiperalgesia dan allodinia yang terlihat pada nyeri inflamatori, postoperatif, dan neuropati. Ketamin secara efektif memblok reseptor NMDA tetapi dengan efek samping kognitif dan efek samping lainnya, sehingga antagonis yang baru sangat ditunggu. Induksi dari gen tertentu dalam neuron spinal dapat menghasilkan kondisi eksitasi yang berkepanjangan atau berkontribusi terhadap terjaganya kondisi tersebut. Banyak kejadian intraseluler setelah dari reseptor yang kemudian berubah, dan gas nitrit oksida berkontribusi untuk meningkatkan sensitisasi. Pembentukan prostanoid spinal juga terjadi setelah stimulus noksius, dan ini dapat menjadi target untuk kerja sentral dari obat antiinflamasi non steroid (OAINS) dan inhibitor siklooksigenase-2 (COX-2).

Gambar 4.1 Ringkasan pengaturan transmiter aferen primer. (Dari Benzon H: Rajs praactical management of pain, 4th ed, St Louis, 2008, Mosby)

Gambar 4.2. Input aferen kecil mengaktifkan neuron orde kedua dan menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium intraselular (Ca2+), yang memulai beberapa kaskade intraselular. Pada kolom sebelah kiri, aktivasi fosfolipase A2 (PLA2) meningkatkan asam arakidonik (AA) bebas. Ini menjadi substrat untuk siklooksigenasi (COX1 dan COX2), yang menyebabkan pelepasan prostaglandin (PG). Substansi-substansi ini bekerja pada

reseptor prostanoid eponimus yang terletak presinaps pada terminal aferen primer dan postsinaps pada orde neuron yang lebih tinggi. Pada kolom sebelah kanan, aktivasi nitric oxide synthase (NOS) dengan adanya arginin menjadi nitrit oksida (NO), yang berdifusi untuk meningkatkan pelepasan transmiter (misalnya glutamat). Kejadian ini dapat meningkatkan pelepasan terminal dan peningkatan eksitabilitas postsinaps. cGMP, guanin monofosfat siklik; Gly, glisin; NMDA, N-metil-D-aspartat; P38 MAPK, P38 mitogenactivated protein kinase; rec, receptor; VSCC, voltage-sensitive calcium channel. (dari Benzon H; Rajs practical management of pain, 4th ed, St Louis, 2008, Mosby)

Sistem Modulasi Spinal


Peranan dari reseptor opioid mu, delta, dan kappa telah ditetapkan dengan kerja pada lokasi spinal dan supraspinal. Obat-obat yang paling banyak digunakan secara klinis bekerja pada reseptor mu, sedangkan reseptor delta dapat menyediakan suatu target untuk opioid dengan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan morfin, yang belum mencapai klinik. Reseptor ORL-1 yang baru-baru ini ditemukan tampaknya menghasilkan analgesia spinal tetapi juga dapat berfungsi sebagai antiopioid di supraspinal. Peptida opioid endogen, enkefalin, memiliki pengaruh kontrol yang jelas pada transmisi nyeri spinal, sedangkan dynorfin memiliki kerja yang kompleks. Inhibitor dari degradasi enkefalin telah diproduksi dalam upaya untuk meningkatkan kontrol opioid endogen. Karena reseptor mu sangat serupa dalam hal struktur dan fungsi dalam semua spesies yang diteliti, studi penelitian dasar dapat menjadi prediktor yang baik untuk penggunaannya pada manusia. Struktur detail dari reseptor ini telah dijelaskan, dan beberapa polimorfisme pada reseptor tampaknya berhubungan dengan efikasi opioid. Lokasi kerja morfin sentral yang paling baik dijelaskan adalah pada spinal, batang otak, dan lokus midbrain. Kerja morfin yang lain tentu terjadi pada pusat tertinggi dari otak, tetapi hal ini kurang dimengerti dalam hal kontribusinya terhadap analgesia. Kerja spinal dari opioid dan mekanisme analgesianya melibatkan sebagai berikut: (1) menurunkan pelepasan transmiter dari serat-C nosiseptif, sehingga neuron spinal kurang terstimulus oleh pesan nyeri yang datang; dan (2) inhibisi neuron postsinaptik yang menyampaikan informasi dari korda spinalis ke otak. Kerja ganda dari opioid ini dapat menghasilkan blok input sensoris secara total ketika obat sampai di korda spinalis, tetapi jelas efek ini tidak dapat tercapai pada dosis sistemik terapeutik. Karena neuron spinal memproyeksikan keduanya baik area kortikal (aspek diskriminatif sensoris dari nyeri)

maupun limbik (komponen afektif dari nyeri), blok pada input spinal mereka dapat memiliki efek yang sangat kuat terhadap pengalaman nyeri. Beberapa opioid, seperti metadon, dapat memiliki tambahan kerja blok NMDA, sehingga dapat berguna dalam kasus-kasus dimana efektivitas morfin berkurang, seperti pada nyeri neuropati. Namun, tidak jelas apakah kerja ekstra ini berkontribusi terhadap efek klinis. Faktor patologi tertentu dapat mempengaruhi derajat analgesia opioid dan relevan terhadap nyeri setelah cedera nervus. Kerusakan nervus dapat menyebabkan hilangnya reseptor opioid presinaps yang akan menyebabkan berkurangnya sensitivitas opioid. Selain itu, tingkat peptida kolesistokinin pada korda spinalis juga dapat menentukan potensi morfin. Perubahan setelah kerusakan nervus dapat menghasilkan eksitabilitas yang berlebihan dari neuron spinal sehingga suatu kondisi hipersensitif terinduksi, dimana kontrol opioid menjadi berkurang. Transmisi pesan nyeri melalui populasi serat-A yang normalnya tidak berbahaya dapat terjadi setelah neuropati sebagai hasil dari perubahan patologis pada proses perifer atau sentral. Tidak ada reseptor opioid pada terminal sentral dari serat-serat ini.3 Kontrol reseptor tonik asam -aminobutirat (GABAA) dan GABAB merupkan sistem inhibitor endogen yang penting dalam hal mengontrol kondisi nyeri akut, inflamatorik, dan neuropati. Reseptor GABAA nampaknya mencegah input berambang batas rendah memicu nosisepsi. Kadar GABA berkurang setelah kerusakan nervus namun meningkat dengan adanya inflamasi. Secara klinis, peran yang luas dari reseptor inhibitor mayor ini menghindarkan perlunya terapi dengan obat yang bekerja pada sistem transmiter ini.

Sistem Modulasi Supraspinal


Ketika pesan nyeri naik ke otak, input ke dalam otak tengah dapat memicu proyeksi resiprokal kembali ke korda spinalis melalui kontrol desenden. Dengan demikian, sistem monoamin, yang berada dalam otak tengah dan batang otak, dapat memodulasi transmisi nyeri spinal. Ide-ide awal mengusulkan bahwa kontrol desenden bersifat inhibitor dan membentuk dasar untuk stimulasi otak untuk kontrol nyeri. Namun, sekarang jelas bahwa keseimbangan antara kontrol desenden, baik eksitator maupun inhibitor, dapat berubah dalam berbagai kondisi nyeri. Bukti menunjukkan suatu sistem inhibitor yang dimediasi adrenoseptor alfa2 noradrenergik berasal dari lokus ceruleus di dalam otak dan ditiru oleh obat-obat seperti klonidin dan deksmedetomidin yang secara langsung mengaktifkan

reseptor spinal. Namun, reseptor 5-hidroksitriptamin (5-HT) multipel menyebabkan efek inhibitor dan eksitator dari transmiter ini. Kontrol eksitator yang dimediasi reseptor 5-HT3 dan nampaknya juga 5-HT2 telah dijelaskan, serta inhibisi 5-HT1, ditunjukkan oleh penggunaan triptan, agonis pada reseptor ini, pada kasus nyeri kepala. 5-HT pada jalur desenden berasal dari jaringan kompleks dalam medula rostroventral medial (RVM) di mana sel on dan off berada dan bersama-sama mengontrol fungsi spinal.1,2 Kemampuan dari fungsi kortikal, melalui kontrol desenden ini, untuk mempengaruhi fungsi spinal memperbolehkan proses top-down oleh monoamin ini sehingga dapat menjadi suatu hubungan antara nyeri dan komorbid gangguan tidur, kecemasan, dan depresi. Bukti dari penelitian pada pasien menunjukkan bahwa kontrol inhibitor noksius difus menurunkan modulasi inhibitor dalam beberapa kondisi nyeri. Sebaliknya, dalam kasus neuropati perifer, cedera spinal, dan nyeri tulang yang disebabkan oleh kanker, kontrol desenden eksitator nampaknya meningkat dan peningkatan lebih lanjut pada hipersensitivitas neuronal spinal. Setidaknya pada hewan, dorongan desenden dapat diamati terjadi tanpa adanya perubahan dalam proses perifer. Pada kondisi nyeri dimana kelelahan, gangguan mood, dan nyeri difus terjadi, seperti fibromialgia dan irritable bowel syndrome, mungkin terdapat perubahan keseimbangan antara fasilitasi desenden dan inhibisi yang disebabkan oleh pergeseran dalam fungsi monoamin sentral. Obat yang paling efektif dalam neuropati adalah antidepresan trisiklik dan serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor. Efikasi serotonin reuptake inhibitor selektif yang lebih kurang, menyebabkan kepercayaan bahwa inhibisi norepinefrin merupakan bagian kunci dari efek analgesik obat-obat ini.4 Obat antidepresan dalam penggunaan klinis memblok penyerapan norepinefrin dan 5-HT. Oleh karena itu, obat-obat ini mengubah fungsi dalam jalur monoamin desenden ini sehingga memiliki efikasi pada pasien neuropati dan mereka dengan fibromialgia. Opioid telah lama dikenal memiliki kerja spinal dan efek supraspinal. Mengenai efek supraspinal, opioid mengaktifkan sel off dan menghentikan sel on dan dengan demikian memindahkan output RVM ke inhibisi desenden. Akhirnya, obat lain juga dapat berinteraksi dengan sistem ini. Tramadol, suatu opioid lemah dengan efek memblok penyerapan norepinefrin dan 5-HT, memiliki beberapa efikasi untuk nyeri, tetapi molekul yang lebih baru, tapendatol, merupakan opioid mu yang dengan inhibisi penyerapan norepinefrin saja. Kerja dari gabapentin dan pregabalin dapat diatur oleh proses supraspinal. Kerja spinal dari obat-obat ini pada fungsi kanal kalsium melalui pengikatan

mereka pada subunit alfa2delta bergantung pada pengaruh fasilitatori desenden yang dimediasi oleh 5-HT dari RVM. Penelitian lain mengaitkan peningkatan inhibisi desenden yang dimediasi alfa2-adrenoseptor melalui kerja supraspinal dari obat-obat ini. Penelitianpenelitian ini menjelaskan hubungan saling mempengaruhi antara proses spinal dan supraspinal dan bagaimana hal ini terkait tidak saja terhadap kondisi nyeri tetapi juga efikasi obat. Dengan demikian, modulasi sentral dari nyeri melibatkan beberapa lokasi dan mekanisme. Jika suatu obat atau pendekatan tunggal tidak cukup efektif untuk mengontrol nyeri, maka terapi kombinasi merupakan pilihan yang logis.