Anda di halaman 1dari 31

Aspek Biokimia dan Modulasi Nosisepsi dan Nyeri A.

Neurokimia Serat Aferen Primer Input nosiseptik dari perifer dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu: Sensitisasi nosiseptor oleh stimulus berlebihan yang berulang-ulang Penurunan ambang batas nosiseptor oleh substansi yang menyebabkan nyeri Kerusakan jaringan yang menyebabkan refleks segmental

Agen peningkat dan mekanismenya Sensitisasi Organ-organ yang peka terhadap rasa nyeri dianggap memiliki nilai ambang tertentu yang selalu konstan tanpa dipengaruhi oleh perubahan kondisi maupun waktu !engan stimuli yang berulang-ulang, sebagian besar organ tersebut akan menjadi lelah dan kurang responsif Perl mendemonstrasikan bahwa serat " polymodal yang memiliki nilai ambang tinggi yang terlibat dalam nosisepsi justru memperlihatkan efek yang berlawanan !engan stimulasi berulang, ujung saraf tersebut justru memperlihatkan peningkatan sensitifitas, penurunan nilai ambang, serta pemanjangan dan peningkatan respons terhadap stimuli #afterdischarge$ %enomena ini disebut sensitisasi Kerusakan jaringan yang disebabkan oleh trauma atau penyakit menghasilkan sensitisasi yang sama pada lokasi trauma& disebut juga hiperalgesia primer, yang ditandai oleh penurunan nilai ambang, peningkatan sensibilitas pada stimuli suprathreshold dan nyeri spontan Selain nyeri pada daerah trauma, akan timbul hiperalgesia dan alodinia yang lebih luas lagi pada daerah sekeliling trauma, yang disebut hiperalgesia sekunder 'ekanisme sensitisasi dan hiperalgesia primer sesaat setelah trauma atau inflamasi mungkin melibatkan agen biokimia endogen, yang memiliki peranan penting pada modulasi perifer Agen biokimia endogen #mediator$ Kerusakan jaringan yang disebabkan oleh trauma, penyakit, atau inflamasi akan merangsang pelepasan bahan kimia endogen yang disebut algogenik, algesik, atau substansi penyebab nyeri ke dalam (airan ekstraseluler di sekeliling nosiseptor&

yang terdiri dari ion ), ion K, serotonin, histamin, prostaglandin, bradikinin, substansi P #sP$, dan lain sebagainya *ntuk mempelajari bagaimana substansisubstansi tersebut dapat meningkatkan input nosiseptif, Keele dan Armstrong memperkenalkan teknik +blister base,, yaitu dengan memaparkan substansi algogenik pada ujung saraf setelah epidermis dan (airan telah dihilangkan dari blister -eknik ini terbukti menyebabkan nyeri dengan mengeksitasi membran nosiseptor !ari per(obaan dengan teknik ini dapat disimpulkan bahwa substansisubstansi tersebut adalah penyebab nyeri yang berhubungan dengan inflamasi, trauma, tumor tulang, iskemia, dan berbagai keadaan patologis lainnya Selain berpengaruh langsung pada nosiseptor, agen-agen tersebut mungkin memiliki efek tidak langsung dengan mengganggu mikrosirkulasi lokal -ergantung dari jenis substansi algesik, mungkin juga terdapat .asokonstriksi atau .asodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler yang selanjutnya akan berakibat ekstra.asasi substansi neuroaktif atau .asoaktif seperti kinin plasma dan serotonin Pelepasan mediator kimia tersebut se(ara terus-menerus akan meningkatkan stimulasi dan sensitisasi #hiperalgesia$ hingga jaringan yang rusak telah sembuh Sumber 'ediator Kimia Serotonin, histamin, ion K, ion ), prostaglandin, dan berbagai turunan asam arakidonat se(ara alami terdapat dalam jaringan& kinin terdapat dalam plasma& dan substansi P terdapat pada ujung saraf terminal )istamin dapat ditemukan pada granula sel mast, basofil, dan trombosit& dan serotonin terdapat dalam sel mast dan trombosit Pelepasan berbagai amin tersebut mungkin disebabkan oleh trauma mekanis, panas berlebihan, radiasi, kerusakan jaringan oleh /at kimia tertentu Kerusakan jaringan juga menyebabkan pelepasan asam lemak turunan asam arakidonat seperti leukotrin, prostaglandin, dan slow reacting substance of anaphylaxis #S0SA$ Bradikinin. 1radikinin adalah produk sampingan yang dihasilkan pada saat akti.asi faktor 2II )ageman Akti.asi ini menyebabkan kon.ersi en/im prekallekrein menjadi kallekrein, yang berperan sebagai kininogen prekursor bradikinin, sehingga bradikinin dilepaskan ke jaringan 1radikinin menyebabkan peningkatan permeabilitas .askuler, .asodilatasi, menginduksi kemotaksis

leukosit, dan akti.asi nosiseptor 3fek bradikinin terhadap nosiseptor dipotensiasi oleh keberadaan prostaglandin pada kompartemen jaringan yang rusak Prostanoid. Prostaglandin dibiosintesis di dalam tubuh dari asam lemak tak jenuh esensial, terutama asam arakidonat yang merupakan prekursor utama dalam pembentukan prostanoid, leukotrin, dan tromboksan Prekursor asam lemak se(ara normal tidak terdapat se(ara bebas di dalam sel, tetapi dalam keadaan teresterisasi pada fosfolipid Kon.ersi ini diawali oleh peme(ahan asam lemak oleh fosfolipase A, yang akan melepaskan asam arakidonat Akti.asi fosfolipase ini terjadi karena beberapa stimuli, beberapa diantaranya yaitu oleh efek norepinefrin dan dopamin 4orepinefrin dan dopamin menstimulasi sintesis fosfolipid seluler, dengan (ara melepaskan prekursor asam lemak non esterifikasi 5ipo-oksigenase atau siklooksigenase, yang keduanya merupakan en/im terikat membran, berperan sebagai substrat untuk sintesis leukotrin dan prostaglandin asetilsalisilat dan indometasin menghambat 1ahan seperti asam sehingga siklooksigenase,

menghambat proses selanjutnya, sehingga dapat menghilangkan rasa nyeri Aksi Kerja 'ediator Kimia 6akash dan )ammond menitikberatkan bahwa meskipun mekanisme mediator kimia hingga menyebabkan rasa nyeri belum diketahui se(ara jelas, dapat diduga bahwa terdapat 7 jenis mekanisme, yaitu: 1. Akti.asi serat aferen nosiseptor dan menyebabkan nyeri oleh aplikasi lokal #termasuk di dalamnya bradikinin, asetilkolin, kalium$ 2. 'enyebabkan terjadinya proses sensitisasi nosiseptor, namun substansi ini sendiri tidak menyebabkan nyeri se(ara langsung #termasuk di dalamnya prostaglandin$ 3. 'enyebabkan ekstra.asasi agen penyebab nyeri #termasuk di dalamnya susbtansi P$ -elah didemonstrasikan bahwa injeksi serotonin se(ara intra-arterial

menyebabkan eksitasi mekanoreseptor kutaneus dan aferen high threshold, dimana histamin mengeksitasi " fiber dan nosiseptor yang sensitif terhadap suhu dan stimulasi mekanis 8uan dan 5embe(k menginjeksikan berbagai substansi
3

seperti asetilkolin, kalium, histamin, serotonin, dan bradikinin pada telinga kelin(i kemudian dilakukan pengamatan terhadap efek depresi refleks #yang mengindikasikan adanya akti.asi aferen nosiseptor kutaneus diameter ke(il$ 1radikinin, serotonin, dan histamin juga mengeksitasi serat aferen grup I9 pada otot Prostanoid dan leukotrin yang diberikan se(ara tunggal se(ara umum menyebabkan nyeri minimal, ke(uali dalam dosis tinggi P:3 ; dan P:%;a memiliki efek algogenik yang ringan ketika diberikan se(ara intra arterial pada anjing, namun mempotensiasi aksi bradikinin intra arterial yang ditunjukkan oleh respon otonomik dan pseudoafektif pada hewan tersebut Injeksi lokal P:3< menyebabkan reaksi yang nyeri& disebabkan oleh pelepasan bradikinin dan histamin Injeksi lokal prostaglandin juga memberikan peningkatan rasa nyeri yang sangat besar pada (akar tikus yang mengalami inflamasi dan sendi lutut anjing yang mengalami inflamasi Pemberian simultan P:3< dan bradikinin, keduanya dalam dosis yang tidak efektif, menghasilkan aktifitas yang signifikan pada serat aferen Substansi P Substansi P adalah sejenis peptida yang ditemukan pada neuron unmyelinated Substansi P, seperti peptida lainnya, disintesis di sel ke(il #sel tipe 1$ pada ganglia spinalis dan ganglion gasserian 4euron unmyelinated terdapat pada kulit, kelenjar keringat, kelenjar pada mukosa nasal, pembuluh darah ke(il pada kulit, pembuluh darah koroner dan serebral, pulpa gigi, dan mata Stimulasi pada ner.us spinalis dan ner.us trigeminus akan merangsang pelepasan sP dari kulit dan pulpa gigi 'ekanisme sP menyebabkan nyeri belum diketahui se(ara jelas, namun sP terbukti tidak algogenik ketika diberikan se(ara lokal pada terminal kutaneus dan tidak mengakti.asi nosiseptor perifer Kesimpulan bahwa sP kemungkinan adalah mediator diambil dari: < sP yang diberikan se(ara eksogen menginduksi ekstra.asasi plasma pada kulit yang normal maupun kulit yang sudah dihilangkan saraf-sarafnya ; Peptida lainnya, seperti 9IP, tidak menunjukkan efek ekstra.asasi plasma yang sama

7 =

"apsai(in menghilangkan sP dari kulit !an penghilangan sP ini disertai juga dengan hilangnya stimulasi pada saraf perifer untuk menghasilkan ekstra.asasi

Kemungkinan-kemungkinan 4eurotransmiter Aferen Primer Kemungkinan-kemungkinan ini didasarkan pada beberapa kriteria, yaitu: < Agen ini harus terdapat pada sel ganglion dorsal ke(il #tipe 1$ dan dalam terminal yang terletak di bawah substansi gelatinosa ; Agen ini harus sesuai dengan fraksi terhadap stimulus& yang pada akhirnya menyebabkan rasa nyeri 7 1ila agen ini diaplikasikan se(ara eksogen, efek postsinaptiknya harus menyerupai efek fisiologik yang sesuai dan bila diberikan pada ujungujung saraf harus menyebabkan rasa nyeri 1eberapa neurotransmiter yang penting pada aferen primer yaitu asam amino eksitatorik seperti glutamat dan aspartat, ditemukan pada sel !0: #Dorsal Root Ganglion$ dan beberapa agen dapat ditemukan pada sel-sel ke(il pada !0:, termasuk %0AP #Fluoride Resistant Acid Phosphatase$ 8uga dapat ditemukan peptida lainnya seperti 9IP #Vasoactive Intestinal Polypeptide$, somatostatin, kolesistokinin #""K$, :0P #Gastrin Releasing Peptide$, angiotensin II, ":0P # alcitonin Gen Related Peptide$, 34K #leu-enkephalin$, dan !64 #dynorphin$ Asam amino. :lutamat dan aspartat yang diaplikasikan iontophoretically ke dalam semua kelas neuron dorsal horn mempro.okasi terjadinya depolarisasi #re.ersibel$ yang disertai dengan peningkatan konduktans membran yang tidak dipengaruhi oleh injeksi ion K maupun ion "l Peptida Seperti yang sudah dijelaskan diatas, peptida dihasilkan oleh sel tipe 1 dan disimpan dalam .esikel-.esikel pada bagian terminal 5igasi atau pendinginan lokal dari saraf atau akar dorsal atau bloker transpor aksonal seperti .inblastine, menyebabkan penumpukan peptida pada bagian dorsal dari sel !0:

Sel-sel yang eksitabel oleh sP biasanya juga dapat tereksitasi se(ara alami oleh suhu yang sangat panas, stimuli mekanikal yang kuat, dan injeksi bradikinin intra arterial Agen lain seperti glutamat, ""K, dan 9IP tampaknya kurang selektif& mereka terbukti menyebabkan eksitasi dan memfasilitasi efek pada neuron yang juga merespon terhadap berbagai ma(am stimulasi lain -A135=-< neuropeptida yang terdapat dalam sub-populasi tikus pada neuron ganglion akar dorsal Peptida Substan(e P Somatostatin "hole(ystokinin 9asoa(ti.e intestinal polypeptide Angiotensin II :astrin-releasing peptide !ynorphin 3nkephalin Persentase pada neuron <>-;? >-<? <>-;? @> -idak diketahui @> -idak diketahui @< -erminasi spinal 5amina I-III,9 #2$ 5amina I-III,#I9,9,2$ 5amina I-III,#I9,9 2$ 5amina I #9$ 5amina II 5amina I, II #III-9$ 5amina #I,9$ -idak diketahui

-ampaknya ada korelasi antara kemampuan sP untuk membangkitkan depolarisasi progresif neuron kornu anterior dan keberadaan afferent dari serabut saraf ke(il Pengamatan ini menunjukkan bahwa ada kategori yang berbeda dari aferen primer ke(il yang melepaskan agen neuroa(ti.e eAitasi pada stimulusdependen fashion Agen ini dapat mengerahkan aksi kekuatan postsynapti( dan konsisten dengan morfologi terminal, postsynaptik tampaknya melibatkan lebih dari satu neurotransmitter 3%3K "APSAI"I4 Peran substansi P dan peptida lain sebagai Pemberian se(ara sistemik atau neurotransmitter primer telah mendapat dukungan yang (ukup dari berbagai penelitian yang menggunakan (apsai(in intrate(hal (apsai(in menghasilkan pelepasan dalam jumlah besar dari serabut saraf primer diikuti oleh penurunan tajam dalam substansi P di kornu anterior

superfisial #7=$ Pada orang dewasa kehilangan peptida bersifat re.ersibel, tetapi jika (apsai(in diberikan untuk neonatus efek ini sebagian ire.ersibel dan berkorelasi dengan hilangnya berdiameter ke(il aferen primer berdiameter ke(il, sel ganglion dorsal ke(il, dan terminal akson di kornu anterior #7B$ Pengobatan (apsai(in pada tikus juga menunjukkan efek analgesik yang signifikan #7=$ 'eskipun sP juga terkandung dengan serotonin dalam jalur desenden, aferen menimbulkan pelepasan dari neuron spinalis tidak menurun ketika akti.itas jalur desenden di blok atau habis Studi ini menunjukkan bahwa sP adalah neurotransmitter di serabut saraf "- no(i(eptor )al ini telah ditunjukkan, bahwa (apsai(in juga dapat mengakibatkan degenerasi mielin aferen halus, bahkan ketika dosis dikendalikan dengan baik #7B$ Apalagi setelah pengobatan intrate(hal atau sistemik, (apsai(in juga menghasilkan penurunan yang signifikan dalam tingkat somatostatin, ""K !an %0AP pada kornu anterior korda spinalis #7C$ Sebaliknya pemberian intrate(hal atau sistemik se(ara berlebihan (apsai(in dari yang dibutuhkan se(ara signifikan mengurangi sP di medulla spinalis tidak berpengaruh pada tingkat spinal pada >)-, norephinephrin, neurotensin, met-enkephalin, dan 9IP #7D$ !emikian pula pemeriksaan sistemik mengungkapkan bahwa (apsai(in dalam dosis itu yang mendepresi kornu anterior sP memiliki sedikit efek pada kadar berbagai asam amino saraf spinal termasuk asam glutamat, asam aspartat, glisin, dan :A1A, serta sejumlah sistem en/im lain #7D$ Penelitian ini mengungkapkan bahwa sebagian besar menipisnya /at ini terbatas pada mereka yang berada di sistem aferen primer ke(il dan tidak pada sistem desenden atau intrinsik Se(ara singkat, efek (apsai(in pada le.el neuropeptida dan perilaku tertentu menunjukkan korelasi terbalik antara akti.itas di aferen yang mengandung sP, somatostatin, 9IP, ""K, dan E atau %0AP, dan respon hewan terhadap stimulus sebaliknya berlbeda dengan kimiawi dan termal stimulus Pengamatan ini tidak membuktikan bahwa agen ini bertanggung jawab atas modalitas diamati, juga tidak menge(ualikan kemungkinan bahwa (alon neurotransmitter yang belum teridentifikasi lainnya mungkin rele.an 'eskipun sP mengeksitasi neuron kornu anterior, tidak bertindak sebagai neurotransmitter

kon.ensional

yang

mengubah

konduktansi

ionik

dengan

menghasilkan

depolarisasi membran sP mun(ul untuk memediasi depolarisasi lambat neuron kornu anterior #7F$ dan mungkin meningkatkan efekti.itas a(on.entional namun masih belum diketahui neurotransmitter #<>$ B. MEKANISME SARAF PERIFER/SPINAL Pada bagian ini akan dibahas se(ara singkat mengenai peran refleks saraf spinal dan teknik listrik sebagai (ontoh mekanisme modulasi saraf periferEspinal 'eskipun hal ini sering melibatkan neurotransmitter dari aferen primer yang dibahas dalam bab sebelumnya dan sistrm kontrol desenden akan didiskusikan pada bab selanjutnya, pada bagian ini menekankan pentingnya peran dalam nyeri akut dan kemungkinan nyeri kronis Refleks Spinal -elah diketahui bahwa kerusakan jaringan menginisiasi impuls nosiseptif, beberapa di antaranya dikirim ke sel-sel kornu anterior untuk menstimulasi saraf motorik somatik, sedangkan lainnya ditransmisikan ke kornu anterolateral untuk merangsang badan sel neuron preganglionik Stimulasi somatomotor menghasilkan peningkatan ketegangan atau spasme otot rangka, yang pada gilirannya dapat menimbulkan umpan balik positif yang meningkatkan spasme otot, yang kemudian menjadi sumber baru impuls no(i(epti.e untuk memperkuat nosisepsi yang sudah ada #:ambar =-F $ Seperti yang ter(antum dalam bab B, jenis refleks ini merupakan faktor penting dalam mempro.okasi respon patofisiologis terhadap (edera jaringan akut berhubungan dengan nyeri akut, dan peranannyadalam nyeri kronik yang akan dibahas dalam bab C Peningkatan pada saraf simpatik menyebabkan .asokonstriksi perifer, dengan konsekuensi penurunan mikrosirkulasi pada jaringan yang mengalami (edera dan otot yang berdekatan Iskemia lebih lanjut dapat meningkatkan kepekaan no(i(eptors dan dengan demikian meningkatkan input nosiseptif Apalagi, respon saraf simpatik dari refleA ini sering memainkan peran penting dalam beberapa jenis sindrom pada nyeri kronis #lihat bab C dan <<$

:ambar =-F :ambar menunjukkan beberapa mekanisme kemungkinan self-eA(itation no(i(eptors oleh refleks spinal A refleks somatomotor disebabkan oleh stimulasi ni(i(eptor kulit atau otot yang menyebabkan kontraksi refleks otot rangka, yang pada gilirannya bertindak sebagai umpan balik positif kepada eksitasi selanjutnya pada neuron yang peka di kornu anterior dan posterior #tanda panah$ dan mekanisme refleks abnormal, sehingga menghasilkan peningkatan ketegangan otot 1 'ekanisme yang sama menghasilkan spasme otot rangka, oleh kon.ergensi kulit dan .iseral aferen primer pada neuron S-- .is(erosomati( Stimulasi neuron somatomotor di kornu anterior menghasilkan refleks spasme otot rangka, yang bertindak sebagai umpan balik positif untuk men(iptakan dan mempertahankan lingkaran setan " stimulasi berbahaya dari serat aferen primer menghasilkan masukan no(i(epti.e, beberapa yang dijalarkan kepada S-neuron impuls lain ke kornu anterolateral untuk merangsang serabut saraf preganglionik sympateti(, menyebabkan .asokontri(tion, peningkatan tonus otot halus, dan perubahan dalam substansi kimia Pada gilirannya bertindak sebagai umpan balik positif untuk lebih meningkatkan masukan nosiseptif 1andingkan dengan gambar 7-;D yang menggambarkan elemen saraf dari respon refleks Mekanisme in i!isi saraf perifer/ Spinal Praktek stimulasi atau iritasi kulit untuk memulihkan rasa nyeri telah dilakukan sejak /aman dahulu :osokan, pijatan, getaran, bekam, dan bahkan stimulasi menyakitkan pada kulit sebagai sarana menghilangkan rasa nyeri telah dilakukan dalam beberapa waktu 'eskipun keberhasilannya telah dijelaskan sebelumnya dengan peningkatan aliran darah dan dengan demikian meningkatkan perbaikan jaringan, hal ini jelas bahwa stimulasi sensorik di perifer menghasilkan pengaruh penghambatan yang dapat bertindak pada sinaps pertama dan bagian lain dari sistem saraf Sebagaimana yang dibahas dalam bab<, 'el/a(k E Gall dalam teori nyeri, menyebutkan bahwa stimulasi dari serabut saraf besar mengganggu transmisi no(i(epti.e dengan mengaktifkan sel-sel hambat S: #=?$ Sejak publikasi 'el/a(t E Gall teori, bukti morfologi negatif telah tersedia tentang mekanisme kontrol presynaptik pada no(i(eptors perifer pada saraf berdiameter ke(il oleh serabut saraf berdiameter besar #<->,<<$ Satu senyawa

yang memediasi penghambatan presynaptik di kornu anterior adalah gamma aminobutyri( a(id #:A1A$ #<$ 4euron :A1Aergi( telah dibuktikan dengan antibodi yang dihasilkan terhadap dekarboksilase asam glutamat #:A!$ en/im biosintesis untuk :A1A 4euron ini terletak di kornu anterior superfi(ial di posisi strategis yang akan dieksitasi oleh aferen primer, dan dengan demikian untuk mengontrol no(i(eptors aferen presynaptik Peran :A1A dibahas se(ara lebih rin(i dalam bagian ketiga dari bab ini #sistem modulasi desenden$ "eknik Stimulasi Listrik -0A4S"*-A43O*S 353"-0I"A5 43093 S-I'*5A-IO4 #-34S$ Substrat fisiologis dan biokimia pada stimulasi saraf transkutan, stimulasi kolumna dorsal, dan stimulasi batang otak dibahas se(ara rin(i dalam 1ab D; dan D7 !i sini menyebutkan bahwa stimulasi saraf transkutan listrik menghasilkan nyeri melalui mekanisme yang berbeda, tergantung pada parameter yang digunakan )al ini telah menunjukkan bahwa -34S, yang memerlukan penggunaan frekuensi tinggi, stimulasi intensitas rendah, menghasilkan nyeri yang tidak re.ersibel dengan nalokson dan karena itu, mungkin tidak melibatkan opioid pada tiap neuronnya Sebaliknya, stimulasi menggunakan intensitas tinggi dan frekuensi rendah #seperti yang digunakan dalam akupunktur$ menghasilkan nyeri yang sebagian re.ersibel dengan naloAone dan mungkin melibatkan opioid 'ereka !alam hal ini penelitian terbaru oleh Gillis dan kawan-kawan #=<$ tentang efek -34S pada sel saluran spinotalamikus #S--$ sangat menarik menyebutkan bahwa intensitas tinggi, frekuensi rendah -34S menghasilkan perpanjangan inhibisi neuron pada S-- yang tidak diubah #terbalik$ oleh nalokson 'ereka juga menunjukkan bahwa inhibisi itu bukan karena kegagalan konduksi saraf perifer, seperti yang telah disebutkan dalam laporan sebelumnya 'ereka menyimpulkan bahwa inhibisi sel pada S-- mungkin adalah bagian dari mekanisme -34S dan bahwa nyeri re.ersible dengan nalokson pada manusia berada pada tingkat lain dari sistem saraf dari S-- )al ini penting untuk diingat bahwa studi awal oleh kelompok willis telah menunjukkan bahwa stimulasi berulang dari saraf perifer di kaki belakang monyet menghasilkan penghambatan berkepanjangan sel S--, beberapa di antaranya re.ersibel dengan nalokson dan beberapa tidak re.ersibel #=<$ Sejak inhibisi terjadi, dan diperpanjang, pada
10

hewan di mana medulla spinalis itu di potong, mekanisme ini benar-benar segmental Inhibisi ini paling efektif ditimbulkan oleh stimulasi dari serat A-delta, meskipun ada juga kontribusi dari serat A-delta, dan jumlah inhibisi meningkat dengan frekuensi stimulus sampai setidaknya ;? )/ Stimulasi #olumna $orsalis stimulasi (olumna dorsalis #!"S$ dapat menimbulkan nyeri dengan akti.asi aferen primer kolateral pada serabut saraf berdiameter besar, yang mengirim terminasi kolateral pada kornu anterior karena efek inhibisi oleh !"S pada luas-dinamis-range #G!0$ neuron telah dilaporkan pada hewan dengan sumsum tulang belakang yang telah di transeksi, inhibisi yang melibatkan mekanisme spinal segmental #=<$ %akta ini, bersama dengan fakta bahwa nyeri yang dihasilkan oleh !"S tidak re.ersibel dengan nalokson, hal ini menunjukkan bahwa nyeri sebanding dengan stimulasi pada serabut saraf perifer berdiameter besar 4amun stimulasi kolumna dorsalis juga dapat menghasilkan nyeri melalui kontrol segmental padat Kolateral pada akson kolumna dorsalis bisa menghasilkan nyeri dengan mengaktifkan sistem batang otak melalui koneksi desenden, modulasi pada no(i(eptor kornu anterior #. SIS"EM M%$&LASI $ESEN$EN Salah satu daerah yang paling menarik dari penelitian nyeri selama dua dekade terakhir berkaitan dengan anatomi, neurofisiologis, dan biokimia pada segmen intrinsik dan inhibisi desenden dan sistem yang memfasilitasi, yang meredam atau meningkatkan akti.itas transmisi no(i(epti.e naik di berbagai segmen neuraAis 'eskipun adanya endogen tertentu pada sistem kontrol nyeri telah didirikan baru-baru ini, konsep modulasi nyeri desenden diusulkan lebih awal selama oleh Sherrington #=;$, yang menekankan bahwa interaksi antara sistem rangsang dan inhibitatory sangat penting dalam pengolahan informasi sensorik dalam dari struktur tubuh ke otak Pada tahun <D>= )agbarth dan Kerr #<D=7$ adalah yang pertama memberikan penjelasan-bukti potongan kortikospinalis mempengaruhi penjalaran serabut aferen dan konduksi pada tingkat spinal selama dekade berikutnya, dikonfirmasi pengamatan tersebut dan

11

memberikan bukti tambahan bahwa mekanisme supraspinal mempengaruhi masukan sensorik ke jalur asenden di korda spinalis 'eskipun ini adalah temuan penting, keberadaan sistem modulatory nyeri spesifik pertama kali diusulkan pada tahun <DF> dengan jelas oleh 'el/a(k dan Gall #=?$ sebagai bagian dari gerbang-kontrol pada teori nyeri Seperti yang dibahas dalam bab <, itu termasuk usulan modulasi sel kornu anterior dapat dipengaruhi oleh input yang datang dari saraf perifer tetapi juga dari supraspinal sistem desenden Pada saat itu, usulan untuk sistem inhibisi supraspinal masih menjadi spekulasi , tapi dalam beberapa tahun hipotesis mereka mendapat dukungan kuat dari laporan oleh 0eynold #==$ bahwa stimulasi listrik periaHuedu(tal abu-abu #PA:$ menghasilkan nyeri yang (ukup untuk melakukan laparatomi Pengamatan ini segera dikonfirmasi dan dikembangkan oleh 'ayer dan kawan-kawan #=>$, yang kemudian diberi judul fenomena Istimulation produ(e analgesia #SPA$ Seiring dengan laporan sebelumnya dari SPA, studi farmakologi dilakukan dan menjelaskan bahwa reseptor dalam neuraAis yang mengikat senyawa opiat stereospe(ifi(ally 0eseptor ini pada gilirannya memi(u pen(arian intens untuk mengisolasi ligan endogen dari sistem saraf yang mengikat dengan mereka Pen(arian ini memun(ak dalam penemuan pada tahun <DB> oleh )ughes, Kosterlit/, dan terkait #=F$ dari dua yang terjadi se(ara alami morfin endogen seperti pentapeptides, leusin #leu$ enkephalin dan metionin #bertemu-$ enkephalin Penemuan penting ini dihasilkan dalam jumlah yang luar biasa pada ketertarikan se(ara anatomi, fisiologi dan parmakologi SPA dan analgesia opiate Akhir-akhir ini berbagai penelitian dalam berbagai bidang #=B$ telah menemukan bahwa tambahan sel yang mereka sebut I off-selI yang menghambat neuron no(i(epti.e ketika distimulasi, ada sel-sel di batang otak yang memfasilitasi pengiriman informasi no(i(epti.e ketika mereka distimulasi, dan mereka menyebutnya Ion-selI !engan demikian, seperti saraf perifer, sistem saraf pusat memodulasi informasi inhibisi melalui no(i(epti.e dan efek yang memfasilitasi pada neuron no(i(epti.e spinal Karena sebagian besar penelitian selama <> tahun terakhir berpusat pada SPA dan sistem hambat lainnya, pertamatama kita akan membahas ini se(ara rin(i dan kemudian menyajikan ringkasan

12

singkat dari apa yang dikenal dari sistem yang memfasilitasi desenden dan implikasi klinis Stimulasi yan' Men' asilkan Nyeri Pada penelitian mereka terdahulu, 'ayer dan kawan-kawan #=>$ memberikan bukti bahwa SPA memiliki efek antino(i(epti.e spesifik tanpa menghasilkan sensorik se(ara umum, attentional, emosional atau defisit motorik 'ereka juga menunjukkan bahwa SPA bisa hidup lebih lama dari periode stimulasi otak dan hal itu terjadi di daerah tertentu pada saraf perifer sehingga stimulus berbahaya diterapkan di luar daerah yang menimbulkan reaksi defensif normal 'ereka melihat bahwa selama stimulasi sensasi sensasi sentuhan ringan masih utuh, tidak ada indikasi akti.itas kejang, dan hewan masih mampu makan Selanjutnya, tikus bisa dilatih untuk mengelola sendiri stimulasi otak terhadap rangsangan berbahaya, dan hal ini tidak terjadi ketika rangsangan berbahaya dihentikan -emuan ini menyarankan adanya substrat penghambatan nyeri alami dan kuat pada periaHuedu(tal abu-abu )asil ini direplikasi oleh peneliti lain #lihat =C untuk re.iew yang komprehensif tentang sejarah awal SPA$ Selain itu, demonstrasi berikutnya mengenai stimulasi daerah homolog otak pada manusia dapat meredakan nyeri kronis juga sangat ditingkatkan dalam fenomena ini #lihat bab D7 1 untuk diskusi dan referensi$ Pada tikus, nyeri yang dihasilkan oleh stimulasi listrik pada periaHuedu(tal abu-abu dapat eHuipotent dengan yang disebabkan oleh morfin dosis tinggi )al itu benar-benar dapat menghambat respon penarikan ketika men(ubit ekstremitas tidak peduli sebesar apa gaya yang diterapkan SPA ditemukan untuk menghilangkan perilaku respon seperti somatik berbahaya dan stimulus .is(eral sebagai kejutan listrik pada pulpa gigi dan anggota badan, pemanasan pada kulit dan injeksi bahan iritan ke dalam kulit dan rongga perut #lihat F untuk ref$ 'ayer dan kawan-kawan #=>$ juga menunjukkan bahwa refleks no(i(epti.e yang dimediasi saraf spinal bisa diblok oleh SPA 0efleks ini diketahui tahan terhadap inhibisi farmakologis ke(uali dengan obat analgesik narkotika )al itu ditemukan pada penemuan selanjutnya bahwa respon pada sel kornu anterior terhadap rangsangan no(i(epti.e dihambat oleh SPA 4yeri ditimbulkan oleh stimulasi

13

otak dapat diamati hanya dalam hitungan detik setelah stimulasi dimulai dan dapat berlangsung selama beberapa menit atau bahkan jam setelah stimulasi dihentikan Pada manusia, pemulihan dari nyeri kronis lebih lama dari periode rangsangan hingga ;= jam #lihat bab D7 1$ Karakteristik lain yang sangat penting dari SPA ditemukan spade penelitian awal yang menyebutkan bahwa nyeri yang diinduksi oleh stimulasi otak dan yang diinduksi oleh obat opiat mun(ul untuk berbagi beberapa daerah yang sering dan mekanisme aksi #=>, =C$ Area pada otak mulai dari SPA dapat ditimbulkan ditemukan daerah kaya peptida opioid dan reseptor opiat #=D$ 'ikroinjeksi jumlah morfin dalam jumlah ke(il ke dalambagian otak yang sama menyebabkan peningkatan nyeri #>?$, yang menunjukkan bahwa daerah otak yang paling sering mendukung SPA dan antinyeri opiat 1aik se(ara sistemik maupun sentral morfin meningkatkan akti.itas beberapa neuron di daerah abu-abu periaHuedu(tal, menyarankan analgesia opiat, seperti SPA, yang terlibat aktif daripada proses pasif pada inhibisi nyeri !alam rangka untuk menetapkan bahwa SPA dimediasi oleh peptida opioid endogen, tiga kriteria tambahan harus dipenuhi: #a$ SPA harus menunjukkan perkembangan toleransi dengan stimulasi berulang, #b$ SPA dan analges opiat harus menunjukkan (ross-toleransi satu sama lain: dan #($ SPA harus dikurangi dengan antagonis opiat -oleransi ditemukan untuk meningkatkan efek analgesik dari stimulasi otak, dan (ross-toleransi diamati diantara antinyeri opiat dan SPA #><$ antagonis opiat seperti nalokson berlawanan dengan SPA #>;$, 4amun, temuan ini masih kontro.ersial -ampaknya tidak semua bentuk SPA termasuk pada stimulasi yang diinduksi dari pelepasan peptida opioid 1entuk opioid dan non opioid SPA terlihat terjadi dan tampak pada lokasi anatomi yang berbeda di otak#C$ Pada awal penelitian SPA, bukti akumulasi bahwa sistem opioid lokal ada pada tingkatkorda spinalis, dan ini menyebabkan peningkatan pada terapi antinyeri narkotik intraspinal #>?$ Keberadaan seperti sistem antinyeri opiate korda spinalis intrinsik selanjutnya didukung oleh temuan-enkephalin yang terdiri dari sel tubuh, serat dan terminal dan konsentrasi tinggi dari reseptor opiat di

14

tanduk dorsal superfisial, dan ini membuat kontak sinaptik dengan neuron S-#<> =C $ Pada penelitian awal menyebutkan bahwa aAon serotonergik desenden berasal dari neuron dari inti yang penting untuk SPA dan kemudian dapat menjadi antagonis oleh inhibitor dari sintesis serotonin maupun oleh serotonin blo(ker atau antagonis serotonin #>7$ Penelitian awal ini dihasilkan minat yang kuat dalam mempelajari dan mendefinisikan substrat anatomi yang mendasari SPA 1asbaum dan kawankawan #>=$ melalui studi mereka menghasilkan lesi di berbagai kuadran korda spinalis untuk menentukan batang otak- sistem desenden inhibisi spinal penghambatan, penemuan lesi dari bagian dorsal funi(ulus lateral #!5%$ nyata berkurang atau dihapuskan SPA 'ereka juga melakukan serangkaian analog studi untuk menentukan apakah opiat analgesia #OA$ yang dimediasi oleh jalur desenden yang sama 'ereka juga menemukan bahwa lesi !5% mengganggu dengan antinyeri dan men(atat bahwa lesi bilateral jauh lebih efektif daripada lesi unilateral dalam menghalangi antinyeri morfin Pertanyaan berikutnya menyangkut sel pada asal jalur !5% Pada waktu yang bersamaan ada bukti untuk hubungan langsung antara PA: dan korda spinalis 1asbaum dan kawan-kawan dan banyak orang lain melakukan berbagai penelitian dengan menggunakan manipulasi farmakologis, stimulasi listrik, dan teknik injeksi #lihat <-=, D untuk ulasan$ )asil dari penelitian ini menyimpulkan bahwa garis tengah raphe magnus #40'$ merupakan stasiun relay yang menerima masukan desenden dari PA: dan dikirim ke saraf spinal superfi(ial dan saraf dari kornu anterior medula melalui jaras desenden Sesuai penelitian itu bahwa stimulasi 40' menghasilkan antinyeri, sedangkan lesi struktur ini menghambat SPA Pada pertengahan <DB?-an terdapat pengetahuan yang (ukup bagi 'ayer dan Pri(e #=C$ untuk mempublikasikan berbagai perbandingan dalam jurnal nyeri yang dirangkum dari <;C laporan dan berisi diagram skematik dari sistem !ua tahun kemudian 1asbaum dan %ields #;,7$ menerbitkan dua ulasan yang menggambarkan model dari sistem kontrol nyeri endogen, yang mereka yakini merupakan substrat anatomi dan biokimia dari SPA dan antinyeri opiat

15

$. sirkuit dan neurokimia dari sistem kontrol nyeri desenden selama beberapa tahun terakhir, banyak informasi baru telah diperoleh mengenai mekanisme anatomi dan neurokimia dari sistem kontrol nyeri desenden yang mendasari SPA dan OA, seperti opiad lain dan sistem antinyeri non opioid #%igs =-B, = -C$ 1agian ini berisi pembahasan singkat endorfin dan reseptor opiat dan kemudian merangkum sirkuit dan biokimia dari sistem kontrol endogen menurun 'odel dari sistem inhibisi desenden yang telah bere.olusi terdiri dari empat bagian SSP #a$ sistem kortikal dan dien(ephali(, #b$ mesen(ephali( periaHuedu(tal abu-abu #PA:$ dan peri.enti(ular abu-abu #P9:$, yang kaya enkephalins dan reseptor opiat dan akan dapat diaktifasi baik oleh stimulasi listrik atau injeksi sejumlah ke(il opiat, #"$ bagian medula rostro.entral, terutama inti raphe magnus #40'$ dan inti yang berdekatan, yang menerima masukan dari PA: dan pada gilirannya, mengirim serat serotonergik dan noradrenergik, melalui dorsolateral funi(ulus ke kornu anterior medulla dan saraf spinal dan #d$ kornu anterior medula spinalis yang menerima terminal akson dari 40' dan inti yang berdekatan Serat desenden ini merupakan serotonergik dan berakhir di antara selsel transmisi no(i(epti.e di lamina I, II dan 9 sehingga selektif menghambat neuron no(i(eptor, termasuk interneuron dan S--, saluran spinoreti(ular #S0-$, dan saluran spinomesen(ephali( #S'-$ Ada bukti bahwa norepinefrin mengandung saraf yang berasal dari lokus (oerulues dan bagian batang otak lainnya berkontribusi untuk sistem nyeri endogen Angka =-D adalah diagram sederhana dari sistem, yang dikembangkan oleh 1oni(a atas dasar konsep yang diajukan oleh 1asbaum dan %ield #;-=$ dan :ebhart #>>$, antara lain, dilihat dari perspektif yang sama dengan ilustrasi lainnya dari sistem saraf pusat yang digunakan dalam buku ini angka =-B, =-C, dan =-D dari dasar untuk diskusi rin(i lebih lanjut berikut ini Endorfin dan %piat Reseptor Endorfin

16

Sebagian besar penelitian tentang mekanisme neurokimia yang mendasari SPA dan antinyeri opiat dan sistem kontrol endogen telah berpusat pada peran peptida opioid endogen Penemuan oleh )ughes dan kawan-kawan #=B$ dari dua peptida asam amino, leuenkephalin dan met-enkephalin bahwa ligan ini, ditemukan dalam konsentrasi tinggi di kornu anterior medula spinalis dan dan di berbagai bagian lain dari SSP, Pada kenyataannya /at yang dilepas pada sistem opioid intrinsik 1elakangan ini, beta endorphin diisolasi dari saraf perifer, dan pada tahun <DBD penemuan dinorfin dan peptida opioid terkait dilaporkan #>F$ Sebagai hasil dari penemuan propeptides, tiga kelas opioid saat ini dikenal: enkephalins, dynorphins, dan beta endorphin, yang mewakili tiga familial yang berbeda dari peptida opioid, setiap kelas dibelah dari prekursor yang berbeda dan masing-masing memiliki distribusi anatomi yang berbeda #-abel =-;$ #>B$ %piate Reseptor 1agian yang berikatan dengan opiate rele.an dengan analgesia ditemukan di seluruh aferen primer dan seluruh neuraAis dan yang stereospesifik dan afinitas yang tinggi 'artin dan kawan-kawan #>C$ awalnya mengakui reseptor mu morfin sebagai reseptor opiat klasik 4amun, kemudian mengakui bahwa analog ben/omorphan tertentu menunjukkan akti.itas yang se(ara kualitatif berbeda dari morfin mereka memperkenalkan dua reseptor: kappa #untuk keto(y(la/o(ine$ dan sigma #untuk SK% <?,>B$ -abel =-7 berisi daftar aksi yang khas ditimbulkan melalui tiga reseptor Karena peptida opioid tidak (o(ok dengan sistem seluruhnya, reseptor delta diperkenalkan untuk enkephalins dan reseptor epsilon yang memiliki selekti.itas untuk beta endorphin Klasifikasi dari reseptor opioid dan ligan alami digambarkan dalam -abel == #>B$ Peptida ini menunjukkan tumpang tindih antara reseptors - misalnya, enkephalins mengikat reseptor mu serta reseptor delta Sampai saat ini, tidak ada peptida endogen dengan selekti.itas untuk reseptor mu, tetapi methorphamide, spesies ke(il dari pro-enkephalin sistem, telah disarankan untuk memiliki sifat seperti itu tetapi hal ini belum dikonfirmasi

17

Perkembangan terakhir di autoradiografi telah mendemonstrasikan perbandingan distribusi reseptor opioid yang berbeda dalam otak dan medula spinalis 0eseptor mu melimpah di daerah pusat kontrol nyeri, terutama pada materi abu-abu periaHuedu(tal di batang otak dan medulla spinalis, dan juga dalam sistem limbik 0eseptor kappa juga hadir di daerah-daerah dan di lapisan yang lebih dalam dari korteks serebral 0eseptor delta didistribusikan se(ara umum di seluruh neuraAis tersebut 0eseptor opioid ganda ada di banyak bagian dari sistem saraf pusat #>B$ Enkep alin. 'eskipun enkephalins memiliki distribusi yang luas di seluruh sistem saraf pusat, beberapa daerah yang konsisten dengan kontribusi mereka terhadap mekanisme kontrol nyeri #<-=,<<,<=,=D$ )al yang paling penting dan lokasi rele.an se(ara klinis adalah kornu anterior, yang merupakan tempat opiate berikatan di terminal sentral pada afferent primer dan saraf pada kornu anterior 3nkephalin juga ditemukan dalam PA: dan raphe magnus di, yang globus palidus, dan paragiganto(ellularis adja(entn reti(ularis #pada ku(ing$ #>D$ )al ini sangat menarik untuk di(atat bahwa kelompok 1asbaum #>D$ menemukan bahwa neuron yang mengandung >)- di daerah ini juga mengandung enkephalin, dan selanjutnya, enkephalin dan dinorfin hidup berdampingan dalam beberapa raphe dan neuron di kornu anterior $inorfin seperti yang ter(antum dalam tabel =-;, dinorfin dan alpha dinorfin ditemukan di

neoendorphin yang dipe(ah dari proenkephalin 1

hipotalamus, PA:, formasi reti(ular mesen(ephali(, dan medulla dan spinal pada kornu anterior #F?$ Sesuai penemuan itu, hal itu menunjukkan meskipun injeksi intraserebral dinorfin tidak menghasilkan antinyeri, injeksi intratekal menghasilkan antinyeri mendalam dan berkepanjangan #=$ Penelitian oleh "ru/ dan 1asbaum #F<$, antara lain, telah menunjukkan bahwa lebih dari C?J dari sel dynorphyn berlabel terletak di lamina I dan 9 medula dan spinal kornu anterior pada tingkat sakral pelabelan itu jauh lebih padat di tingkat sakral di kornu anterior medulla

18

-abel = ; 0angkaian Asam Amino Peptida Opioid 'ayor dan masing-masing Prekursornya #Prohormon$ Prohormon Proopiomelano(ortin Proenkephalin A Peptide L-3ndorpin M-3ndorpin 5eu-enkaphalin
'et-enkaphalin

SekuensK 5 ' 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

4omor Asam Amino 7< IB > > B B IB C <? I7

)eptapepode
'eihorphamide

Proenkephalin 1

!ynorphin !ynorphin< 4eoendorphin !ynorphin 1

-abel = 7 Klasifikasi dan Aksi 0eseptor Opioid #Studi pada Spinal Anjing$ OrganEefek ! Pupil 5aju Pernapasan 4adi Suhu -ubuh Afek 0efleks %leksor 4osiseptif 'iosis Stimulasi, lalu depresi 1radikardi )ipotermia -idak berbeda 'enurun 0eseptor N 'iosis Sedasi 'enurun " 'idriasis Stimulasi -akikardia !elirium 'enurun sedikit

19

-abel = = 0eseptor Opioid, Sensiti.itas 0eseptor terhadap 0e.ersal 4aloAone 0eseptor ! prohormon Sensiti.itas terhadap 4aloAone Kuat

'ethorphamideEpro 34K A # !ynorphinEpro34 K 1 Sedang " O -idak ada $ 3nkephalinEpro34K A lemah % &-3ndorphinEPO'" lemah 34K : 3nkephalin& PO'" : proopiomelano(ortin

13-A 34!O0P)I4 Proopiomelano(ortin #PO'"$ adalah prekursor untuk beta endorphin, A"-), dan tiga bentuk melanosit-stimulating hormone #'S)$ 1erbeda dengan enkephalins dan dynorphin, yang se(ara luas didistribusikan di neuraAis, neuron PO'" terkonsentrasi di hipotalamus basal #nukleus infundibular$ dengan akson mereka memperluas se(ara rostral ke sistem limbik atau se(ara kaudal sepanjang dinding .entrikel ketiga menuju otak tengah, PA:, dan lokus (oeruleus %akta bahwa hypophyse(tomy dapat mengganggu bentuk-bentuk tertentu dari 'tress(Induced Analgesia #SIA$ menunjukkan bahwa endorfin hipofisis dapat berkontribusi untuk mengontrol rasa sakit Kortikal dan Sistem $es(endin' $ien(ep ali( Selama dekade terakhir informasi tambahan telah terakumulasi pada pengaruh penghambatan dari korteks somatosensori S< dan S; dan berbagai struktur dien(ephali( pada transmisi aferen di korda spinalis dan kornu dorsalis medula) !ata laboratorium telah dilengkapi dengan laporan klinis mengenai operasi yang dilakukan untuk menghilangkan rasa sakit pada manusia Pada hewan, stimulasi S< menghambat akti.itas spontan wide(dinamis(range neuron S-- serta respon dari neuron terhadap rangsangan berbahaya dan tidak berbahaya Stimulasi S< korteks jelas menghambat neuron S-- serat-" menuju saraf Sural dan rangsangan suhu dan mekanik yang berbahaya Selain itu, stimulasi korteks somatosensori S< dan S; menghambat respon neuron G!0 dari (audalis subnu(leus trigeminal terhadap rangsangan berbahaya dan tidak berbahaya, meskipun efek pada kedua lebih besar daripada yang sebelumnya Penelitian eksperimental baru-baru ini menunjukkan bahwa efek ini dimediasi oleh saluran

20

kortikospinalis dan jalur ekstrapiramidal Akson neuron kortikospinalis dari S< dan S7 mengikuti traktus utama kortikospinalis, yang lewat se(ara ipsilateral di batang otak, di mana serat diberikan ke nu(leus spinal trigeminal Sebagian besar sisanya menyilang di de(u(asio piramidal ke kontralateral, di mana mereka turun di funi(ulus dorsolateral, dan sebagian ke(il turun ipsilateral sebagai traktus kortikospinalis anterior Aferen kortikospinalis dari korteks somatosensori berhenti dalam lamina I-9II, dan akson dari daerah kontrol motor berhenti dalam lamina 9I-I2 Serat kortikospinalis di lamina I dan II mengerahkan kontrol postsynapti( langsung pada neuron tanduk dorsal, tetapi neurotransmiter yang terlibat tidak diketahui Karena neuron dari korteks S< dan S; juga menyebar ke striatum, ke posterior .entrobasal retikuler dan inti thalami( intralaminar, dan ke mesen(ephalon dan formasi reti(ular, ini dapat terdiri dari jalur ekstrapiramidal yang menengahi efek stimulasi korteks somatosensori -entu saja pengaruh kognitif dan proses moti.asi, yang melibatkan akti.itas bagian yang sangat kompleks dan ber.ariasi dari otak, tidak diragukan lagi memainkan peran penting dalam stres akibat analgesia 'eskipun jalur dan neurotransmitters yang terlibat tidak diketahui, ada kemungkinan bahwa mereka meningkatkan fungsi penghambatan struktur mesen(ephali( dan meduler dipertimbangkan dalam dua bagian berikutnya dari bagian ini Struktur dien(ephali( yang berpartisipasi dalam kontrol sentrifugal transmisi informasi nosisepti.e di sumsum tulang belakang dan subnu(leus trigeminal (audalis termasuk periventricular gray, hipotalamus medial dan lateral, daerah preopti(Ebasal otak depan medial, dan inti somatosensori dari thalamus Stimulasi .entroposterolatera dan medial nu(lei thalamus menghambat respon yang dimun(ulkan dari G!0 dan high(treshhold neuron traktus spinotalamikus 'eskipun stimulasi nu(lei ini tidak istimewa menghambat tanggapan terhadap rangsangan alami yang berbahaya atau tidak berbahaya, respon serat-" menuju saraf Sural dikurangi menjadi tingkat yang lebih besar daripada respon yang di kirim serat-A Karena saat ini ada sedikit bukti untuk proyeksi langsung neuron thalami( ke sumsum tulang belakang, telah disarankan bahwa stimulasi thalamus .entrobasal bisa menghasilkan akti.asi antidromi( S-- kolateral, yang diberikan ke formasi reti(ular meduler dan ke periaHuedu(tal gray, dan bahwa hal ini, pada

21

gilirannya, mengaktifkan neuron dalam struktur, yang berpartisipasi dalam pengendalian sentrifugal transmisi informasi nosiseptif Stimulasi listrik dari periventricular gray, termasuk hipotalamus medial dan lateral, meningkatkan respon laten atau ambang batas terhadap rangsangan berbahaya dan mengurangi respon terhadap rangsangan Pengaruh modulasi ini tampaknya dimediasi spinal cord oleh jalur di kuadran dorsolateral pada kordanya 8alur langsung, didominasi ipsilateral, proyeksi medial dan, pada tingkat lebih rendah, nu(lei lateral hipotalamus ke spinal cord juga telah dilaporkan Karena nu(lei para.entrikular dari proyek hipotalamus medial terutama di funi(ulus dorsolateral, akti.asi jalur hypothalamospinal langsung dapat memediasi efek stimulasi hipotalamus medial 'eskipun lamina spinal cord di mana proyeksi ini berakhir belum diidentifikasi, diketahui bahwa oksitosin dan .asopressin-yang mengandung neuron hipotalamus berakhir terutama di lamina I dan 2 tetapi ada juga masukan yang jarang di lamina II, III, dan 9 dari spinal cord Selain itu, karena kedua proyek hipotalamus medial dan lateral menuju peri.entri(ular gray dan formasio retikularis medular, termasuk nu(leus raphe magnus, ini merupakan jalur langsung ke sumsum tulang belakang di mana nu(lei hipotalamus dapat mengatur transmisi no(i(epti.e )asil eksperimen yang disebutkan di atas telah dilengkapi dengan banyak laporan klinis bahwa stimulasi listrik thalamus, daerah septal, nu(leus (audatus, medial otak depanEdaerah hipotalamus lateral, atau kapsul internal yang menghasilkan analgesia pada manusia

22

Formasio retikularis traktus kortikospinal nukelus spinal trigeminal

peria)ua'u*tal gra+ traktus retikulospina l traktus rap(espinal

MED !" retikulospinal lateral rap(espinal #raktus $ortikospinal anterior traktus lateral kortikospinal

#raktus %etikulospinal "nterior&me'ial

23

:ambar = B Sebuah diagram sederhana untuk menggambarkan sistem kontrol descending Perhatikan bahwa thalamus dan sistem limbik #5%S$ menerima aferen dari serebrum dan mereka, pada gilirannya, mengirim sistem descending ke batang otak dan sumsum tulang belakang -raktus kortikospinalis memodulasi #menggairahkan atau menghambat$ berbagai struktur dalam batang otak, nu(leus spinal trigeminal, dan korda dorsal dan .entral 0aphespinal dan traktus medullary reti(ulospinal dari setiap proyek sampingan bilateral, turun di funi(ulus dorsolateral, dan mengirim terminal untuk lamina I, IIo, dan 9-9II, ke(uali bahwa serat reti(ulospinal yang berasal dari nukleus giganto-(ellularis #4:"$ memiliki terminal mereka di lamina 9II-9III -raktus reti(ulospinal pontine terproyeksi se(ara ipsilateral dan turun dalam hubungannya dengan fas(i(ulus medial longitudinal di anterior funi(ulus dan berhenti dalam lamina 9II dan 9III

Struktur Mesen(ep ali( Sirkuit 4eural 'eskipun informasi yang dikutip di atas, substrat anatomi yang paling penting dari rangsangan-produksi analgesia tampaknya terkonsentrasi dalam materi periaHuedu(tal gray dan peri.entri(ular dari batang otak medial memanjang dari dien(ephalon ke nu(leus raphe meduler 4u(leus 0aphe !orsalis #40!$ dan 'esen(ephali( 0etikuler %ormation #'0%$ juga terlibat dalam

24

mekanisme penghambatan desending 'eskipun stimulasi pada region lainnya, yang disebutkan di atas, telah dilaporkan dapat meringankan nyeri pada manusia, tapi hasilnya tidak konsisten, sedangkan stimulasi PA: telah memberikan hasil yang konsisten dan menjadi wilayah yang paling sering dipelajari se(ara luas SPA dan analgesia opioid ternyata beroperasi melalui mekanisme saraf umum, namun substrat anatomi mereka belum dapat diidentifikasi se(ara lengkap :ebhart menemukan perbedaan lokus PA: yang paling efektif untuk SPA dan analgesia opiat PA: berada dalam posisi yang sangat baik untuk menyampaikan pesan dari otak depan dengan otak yang lebih rendah PA: menerima input dari struktur bagian rostral seperti frontal dan korteks insular, sistem limbik, septum, amygdala, dan hypotha-5amus Input dari korteks mewakili kognisi mungkin terlibat dalam akti.asi PA: Input dari struktur kaudal termasuk dari nu(leus (uneformis, formasio reti(ularis pontomedullary, lokus (oeruleus, dan sumsum tulang belakang Proyeksi lokus (oeruleus mungkin dapat berkontribusi pada antagonis norepinefrin untuk opiat dan SPA PA: memiliki koneksi des(ending ke bagian rostral medulla, terutama bagian .entral nya #09'$, nukleus retikuler meduler, dan nu(leus raphe magnus #40'$ !aerah-daerah di medula rostral merupakan sumber utama dari akson memproyeksikan terutama melalui saluran raphe-tulang belakang dan reti(ulospinal yang mengirimkan serat ke subnu(leus (audalis, yang lain turun di funi(ulus dorsolateral dan berakhir di tanduk dorsal sumsum tulang belakang, terutama lamina I , II, dan 9 Selain mekanisme desending penghambatan melalui sistem relay, ada bukti baru dari proyeksi langsung yang lebih luas pro PA: dan 40! ke meduler dan tanduk dorsal tulang belakang melalui funi(ulus dorsolateral Selain itu, ada proyeksi langsung mesensefalon formasi reti(ular #'%0$ yang memiliki jalur desending ke %uni(uli .entral dan .entrolateral 8adi bagian dari efek penghambatan stimulasi PA: dapat dimediasi oleh aksi proyeksi langsung ke tanduk dorsal tulang belakang dan meduler PA: juga memiliki proyeksi asending ke nukleus intralaminar dari thalamus dalam pola yang sama dengan yang dikenal untuk traktus paleospinothalami(

25

traktus retikulospinal *orti*ospinal lateral

traktus *orti*ospinal anterior

traktus rap(e spinal

traktus "nterior *orti*ospinal

"nterior 'an me'ial traktus reti*ospinal

:ambar = C !iagram skematik yang menggambarkan terminasi berbagai sistem kontrol desending gray matter spinal (ord kabel #dan nu(leus spinal dari kompleks trigeminal$ -raktus "orti(ospinal dari korteks sensorik mengirimkan terminal menuju Iamina I-9II, dan traktus kortikospinalis dari korteks motor mengirimkan terminal ke lamina 9I-I2 -raktus reti(ulospinal #0S-$, yang berasal dari inti giganto(ellularis mengirimkan terminal menuju lamina 9II dan 9III, sedangkan traktus reti(ulospinal, yang berasal dari nu(leus magno(ellularis mengirimkan

26

terminal ke lamina I, IIo dan 9-9II -raktus raphespinal mengirimkan terminal untuk semua lamina ke(uali III, I9, dan 9III

A "

27

:ambar = D Sistem desending endogen kontrol-nyeri #inhibitor$ A 6ang paling banyak dipelajari dan mungkin sistem desenden paling penting, terdiri dari empat bagian berjenjang, dijelaskan dalam teks %as(i(ulus anterolateral as(ending #A5%$ terdiri dari spinothalami(, spinoreti(ular, dan saluran spinomesen(ephali(, memiliki input penting ke dalam nukleus raphe magnus #40'$ nukleus mapno(ellularis #4'"$, nukleus reti(ularis giganto(ellularis #4:"$, dan periaHuedu(tal gray #PA:$ melalui nu(leus (uneiformis A5% juga memiliki input untuk formasio retikuler pontineEmedular, nu(leus raphe dorsalia #40!$, dan mesen(ephsli( reti(ular formasio #'0%$ PA: menerima masukan penting dari struktur rostral seperti korteks frontal dan korteks insular dan bagian lain dari
28

serebrum yang terlibat dalam kognisi, dan dari sistem limbik, thalamus, dan yang paling penting, hipotalamus, yang mengirim akson beta endorphin untuk PA: 5okus "oeruleus dalam pons merupakan sumber utama input noradrenergik ke PA: dan dorsal horn #saluran berlabel 43$ Struktur mesen(ephali( ini #PA:, 40!, '0%$ mengandung enkephalin #34K$, dynorphin #!64$, serotonin #>)-$, dan neuron neurotensin #4-$, tetapi hanya dua akson terakhir yang memiliki proyeksi menuju 40' dan 4:" !isini mereka membuat sinaps dengan neuron 43*0OKI'IAGI P:A berisi sel enkephalin dan terminalnya, sel dynorphin, terminal aAon betaendorphin, dan mungkin peptida lainnya 'engingat fakta bahwa aksi opiat pada neuron target diinhibisi, aksi langsung mereka pada neuron post sinaptik ynag berkontak langsung dengan PA: mungkin saja dihambat )al ini disebabkan karena eksitasi neuron output P:A wajib mengirim kontrol inhibisi, hal ini berarti bahwa morpin atau opiat endogen #enkephalin, dynorphin, beta endorphin, atau ketiganya$ tidak beraksi se(ara langsung pada neuron output P:A melainkan dengan menghambat inhibitor antar neuron Selain morpin dan endorphin, peptide non opiate substansi P menghasilkan analgesik re.ersible nalokson ketka diinjeksikan di P:A Sel substansi P tidak biasa pada .entrolateral PA: dan dorsal raphe #dimana terdapat sejumlah besar sel enkephalin$, namun terdapat banyak konsentrasi terminal sP pada regio ini )al ini mungkin disebabkan karena neuron enkapalin mungkin menerima input sP yang signifikan dan neurotransmitter ini beraksi pada neuron peptide opiate 0OS-O934-0A5 '3!*5A !A4 PO4S Sirkuit 4euron Studi awal anatomi, fisiologi, dan perilaku menunjukkan bahwa 4u(leus 0aphe 'agnus #40'$ merupakan penghubung penting dalam sistem kontrol desending Ini menunjukkan bahwa neuron raphe-spinal sangat antusias oleh PA: opiat injeksi atau PA: stimulasi listrik, maupun dengan stimulasi listrik langsung, atau opiat injeksi ke dalam, 40', Semua penghambatan yang dihasilkan neuron kornu dorsalis -emuan berikutnya, bagaimanapun, tidak benar-benar konsisten

29

seperti jalur desending eksklusif yang diaktifkan oleh opiat dan stimulasi listrik -emuan ini termasuk bukti yang bertentangan mengenai aksi nalokson pada neuron inhibisi 40'-indu(ed di kornu dorsalis atau analgesia perilaku Selanjutnya, lesi akut raphe tidak berpengaruh pada analgesia perilaku yang diinduksi oleh morfin atau rangsangan PA: ke(uali lesi diperluas ke bidang reti(ular magno(ellular !ubner dan 1ennett #D$ menekankan bahwa stimulasi listrik atau luka dalam inti reti(ular medula mengaktifkan atau mengganggu beberapa jalur desending, termasuk rubrospinal, te(tospinal, dan pontine

:ambar =-<? Skema yang dimodifikasi menggambarkan sirkuit di PA:, rostral medulla, dan korda spinalis 1agian yang tidak terisi menunjukkan suatu input inhibisi Stimulasi dari aferen primer mengaktifkan *halamic Pro+ecting ,eurons #-P4$, yang mengirimkan impuls nosiseptif ke medula rostral dan PA: PA: menerima input dari hipotalamus melalui akson beta endorphin Pada PA:, neuron output digambarkan sebagai neuron neurotensinerfic #4-$ eksitasi yang mengaktifkan sel-sel ,ucleus Raphe -agnus #40'$ dan 4u(leus 'agno(ellularis #4'"$ di rostral medula Suatu neuron Opioid endogen di PA: adalah di pra-asumsikan untuk menghambat inhibitor interneuron yang pada gilirannya mengontrol neuron PA: Input ke interneuron opioid mungkin berasal

30

dari jalur as(ending no(i(epti.e, melalui subsatan(e-P lo(al yang mengandung neuron #aP$ Pada tingkat medulla .entral rostral terdapat input inhibitor norepinefrin #43$ untuk neuron raphe bulbospinal -ermasuk juga kemungkinan bahwa neuron opioid lokal se(ara presinaptik mengontrol masukan 43 ke akson raphe-spinal Pada tingkat medulla spinalis termasuk hanya beberapa dari interaksi sinaptik yang mungkin rele.an dengan kontrol nosiseptif Akson bulbospinal >)- yang terbukti dapat menghambat proyeksi neuron melalui dua sirkuit: lebih sederhana adalah penghambatan post sinaptik langsung, dan yang lainnya melibatkan inhibitor interneuron opioid

31