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Ciclosporina
Inmunosupresor del grupo de los inhibidores de la calcineurina usado en enfermedades autoinmunes y en profilaxis de rechazo de trasplantes. Nefrotoxicidad frecuente, por lo que se debe monitorizar funcin renal, tensin arterial y niveles plasmticos del frmaco. Interacciona con un gran nmero de frmacos. USO CLNICO Uso en trasplantes (va oral y parenteral)(A)

Transplante de rgano slido - Prevencin de rechazo tras trasplante de rganos alognicos (rin, hgado, corazn, corazn-pulmn, pulmn y pncreas). - Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otros agentes inmunosupresores. Trasplante de mdula sea - Prevencin de rechazo del injerto tras el trasplante de mdula sea. - Profilaxis y tratamiento de la enfermedad del injerto contra el husped (EICH). Enfermedades autoinmunes (oral) (A)

Sndrome nefrtico secundario a nefropata de cambios mnimos, glomerulonefritis membranosa y glomeruloesclerosis segmentaria y focal, en pacientes cortico-resistentes o cortico-dependientes. Dermatitis atpica grave Uvetis idioptica Uvetis relacionada con Enfermedad de Behet Psoriasis en placas Artritis reumatoide activa severa. Tambin se ha empleado en Hepatitis autoinmune, Distrofia muscular de Duchenne, colitis ulcerosa severa, dermatomiositis juvenil, aplasia pura de clulas rojas, glomerulonefritis de Henoch-Schnlein, histiocitosis de las clulas de Langerhans, artritis reumatoide juvenil y psoriasis (E: off-label). Tratamiento del ojo seco: emulsin oftlmica de ciclosporina (slo en adolescentes >16 aos) (E: extranjero y off-label)
La informacin disponible en cada una de las fichas del Pediamcum ha sido revisada por el Comit de Medicamentos de la Asociacin Espaola de Pediatra y se sustenta en la bibliografa citada. Estas fichas no deben sustituir en ningn caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIN La dosis peditrica recomendada es la misma que la de los adultos, aunque en la profilaxis de rechazo de trasplante de rganos, la dosis requerida eventualmente puede exceder la dosis habitual en adultos. La dosificacin descrita a continuacin sirve nicamente a ttulo de recomendacin, ya que para establecer la dosificacin ms adecuada, es preciso monitorizar rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Trasplante de rganos

En caso de que no sea posible la va oral, en el transplante se puede administrar por va intravenosa. La dosis recomendada es de aproximadamente un tercio de la dosis oral, por el efecto de primer paso heptico. Debido al riesgo de anafilaxis asociado a la forma intravenosa, junto con la mayor comodidad de la va oral y menor riesgo de infeccin se recomienda pasar a la va oral tan pronto como sea posible. La dosis inicial vara en funcin del rgano transplantado y de la dosis de otros agentes inmunosupresores incluidos en el protocolo. En general, se administrarn 10-15mg/Kg/da en dos dosis durante las 12 h anteriores al trasplante (5 -6 mg/Kg/da i.v si imposibilidad de va oral); se mantiene durante 1-2 semanas y posteriormente se ajustan las dosis en funcin de las concentraciones plasmticas deseadas. En funcin del tipo de trasplante pueden utilizarse como dosis iniciales: - Renal: 9 3 mg/kg/da, repartidos cada 12 h - Heptico: 8 4 mg/kg/da, repartidos cada 12 h - Cardiaco: 7 3 mg/kg/da, repartidos cada 12 h Dosis de mantenimiento: 2-6 mg/kg/da repartidos en dos dosis. Trasplante de mdula sea

En transplante de mdula sea en pacientes peditricos, se administrar ciclosporina intravenosa (1,5 mg/Kg) cada 12 horas, hasta que sea posible la administracin por va oral. La dosis oral es de 6,25 mg/12 horas durante 3-6 meses y despus disminuir gradualmente hasta suspender al ao del trasplante. Sndrome nefrtico

Inicial: Funcin renal normal: 6 mg/Kg/da (dosis mxima en nios) dividido en 2 dosis, cada 12 horas. Funcin renal alterada: 2,5 mg/Kg/da

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Suspender a los 3 meses si no se observa mejora Mantenimiento: ajustar individualmente al nivel mnimo efectivo Dermatitis atpica

Inicial: 2,5 mg/Gg/da dividido en 2 dosis, cada 12 horas. Si despus de 2 semanas de tratamiento la respuesta no es satisfactoria, puede aumentarse gradualmente hasta una dosis mxima de 5 mg/Kg/da. Suspender si no se observa respuesta despus de 1 mes de tratamiento a la dosis mxima. Uveitis

Inicial: 5 mg/Kg/da dividido en 2 dosis, cada 12 horas. En casos refractarios y durante un periodo de tiempo limitado podr aumentarse hasta 7 mg/Kg/da. En caso de respuesta insuficiente, podrn aadirse corticoides a dosis de 0,20,6 mg/kg/da de prednisona o equivalente. Mantenimiento: reducir lentamente a la dosis mnima eficaz, sin exceder los 5mg/kg/da. Otras indicaciones en pacientes peditricos (off-label): Ciclosporina se utiliza sola o en combinacin con otros agentes (normalmente corticosteroides), lo que permite un efecto ahorrador de esteroides, reduciendo la toxicidad asociada a altas dosis y uso prolongado de los mismos. Hepatitis autoinmune 4 a 6 mg/Kg/da Distrofia muscular de Duchenne, 5 mg/Kg/da durante 8 semanas Colitis ulcerosa severa : En la CU severa refractaria a corticoesteroides puede evitar o retrasar la colectoma de urgencia. La terapia debe iniciarse con 2-4 mg/Kg/da por va intravenosa (con dosis elevadas de corticoides), continuando al menos 7-10 das y modificando las dosis hasta alcanzar concentraciones plasmticas deseadas. Posteriormente, se puede cambiar a terapia oral a dosis de 8 mg/kg/da en 2 dosis, 1-3 meses. Histiocitosis de las clulas de Langerhans: 12-15 mg/Kg/da, en combinacin con otros frmacos, como vinblastina y prednisona. Dermatomiositis juvenil: dosis inicial de 2,5 mg/Kg/da que puede modificarse en funcin de la respuesta clnica y las concentraciones plasmticas. Mantenimiento 2,5 a 7,5 mg/Kg/da. La administracin de ciclosporina ha demostrado la reduccin de dosis de corticosteroides e incluso su retirada. Aplasia pura de clulas rojas: terapia inicial de 4-5 mg/Kg/da , para mantener concentraciones valle entre 120 y 300 (ng/mL). Mantenimiento durante 6 meses. Glomerulonefritis de Henoch-Schonlein: dosis de 4-8mg/Kg/da, para mantener concentraciones sricas de 150 a 200 mcg/L en los primeros 6 meses del tratamiento. Durante la fase de mantenimiento, dosis de 1-5

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mg/Kg/da para alcanzar niveles de 80-100 mcg/L. El tiempo medio de respuesta al tratamiento fue de 1,4 meses. Sequedad ocular en la queratoconjuntivitis seca en adolescentes >16 aos: emulsin oftlmica de ciclosporina al 0,05%: 1 gota en cada ojo/12 horas.

Insuficiencia renal y heptica: no hay recomendaciones especficas en poblacin peditrica. Insuficiencia renal: en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes en pacientes adultos, se recomienda reducir la dosis en un 25-50% cuando la creatinina srica permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles basales en ms de una determinacin, incluso si los valores del creatinina estn dentro del intervalo normal. (Considerar que los cambios en la funcin renal pueden ser debidos a la propia patologa y no al frmaco) Hemodilisis: elimina menos del 1% de la dosis de ciclosporina. Insuficiencia heptica: se recomienda precaucin. Nios con fibrosis qustica: Los pacientes con fibrosis qustica receptores de transplante pulmonar requieren dosis mayores de ciclosporina, que pueden llegar a ser el doble que en otros pacientes transplantados. Esta poblacin de pacientes muestra una gran variabilidad en las dosis, lo que hace an ms necesario una monitorizacin intensiva de los niveles plasmticos. PREPARACIN Y ADMINISTRACIN: La dosis total diaria se administrar repartida en 2 dosis, cada 12 horas. ORAL La formulacin Neoral (mejora la absorcin y la biodisponibilidad del principio activo. Proporciona concentraciones plasmticas ms uniformes que no se ven alteradas por la ingesta de alimentos o el ritmo circadiano) existe en forma de solucin oral y cpsulas blandas. La solucin oral es adecuada para el uso peditrico. Para enmascarar el sabor, puede mezclarse en un vaso de vidrio con zumo de naranja o manzana, a temperatura ambiente. La jeringa no deber entrar en contacto con el diluyente. En el caso de adolescentes y nios ms mayores que puedan tragar las cpsulas, stas debern tragarse enteras, sin masticar ni triturar. Las cpsulas y la suspensin oral Neoral son bioequivalentes, por lo que podrn intercambiarse sin requerir ajuste de dosis. Para la microemulsin de ciclosporina, la presencia o no de alimentos no influye en la absorcin.

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PARENTERAL Diluir la dosis en SSF 0,9% o SG% a concentracin 2,5 mg/mL y administrar en perfusin intravenosa intermitente de 2-6 h. Tambin puede administrarse en perfusin continua, aunque la estabilidad en suero es corta. CONTRAINDICACIONES Alergia al compuesto o cualquiera de los excipientes. Pacientes con enfermedades autoinmunes con alteracin de la funcin renal (excepto proteinuria en pacientes con sndrome nefrtico), procesos malignos o hipertensin no controlada.

PRECAUCIONES Debidas al principio activo. Por su perfil de efectos adversos, durante el tratamiento con ciclosporina se recomienda monitorizar: Funcin renal El tratamiento con ciclosporina puede provocar en las primeras semanas una nefrotoxicidad aguda dosis-dependiente. Deber realizarse una monitorizacin cuidadosa de la funcin renal (en particular de la creatinina srica) y ajustar la dosis por medio de la determinacin de las concentraciones plasmticas. Funcin heptica Puede provocar aumentos reversibles, dosis-dependientes de la bilirrubina srica y ocasionalmente de los enzimas hepticos. Se han notificado algunos casos de insuficiencia heptica, en ocasiones fatal. Electrolitos Incrementa el riesgo de hiperkaliemia, sobre todo en pacientes con disfuncin renal. Utilizar con precaucin cuando se administre conjuntamente con frmacos ahorradores de potasio (p.ej. diurticos ahorradores de potasio, IECA, ARAII), frmacos que contengan potasio y en pacientes con dietas ricas en potasio. En estas situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio. Incrementa el aclaramiento del magnesio. Se recomienda controlar los niveles sricos de magnesio en el periodo peri-trasplante, sobre todo en presencia de sntomas/signos neurolgicos. En caso necesario administrar suplementos de magnesio. Presin arterial Monitorizar regularmente la presin arterial. Si se desarrolla hipertensin asociada al tratamiento, puede ser necesario establecer un tratamiento antihipertensivo adecuado.

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Perfil lipdico Puede producir dislipemias. Se recomienda monitorizar lpidos sanguneos de forma peridica. Signos y sntomas de neurotoxicidad Se han descrito casos de encefalopata (convulsiones) en pacientes peditricos que recibieron adems dosis altas de metilprednisolona. La mayora de los casos se resolvieron de forma favorable al reducir la dosis retirar el frmaco. Infecciones/Procesos neoplsicos Riesgo incrementado de linfomas y neoplasias de piel con su uso prolongado. Evitar el exceso de exposicin a la luz ultravioleta. En pacientes tratados con ciclosporina se han descrito casos de activacin de infecciones latentes por Poliomavirus, que pueden conducir a nefropata, especialmente a nefropata por virus BK, o a leucoencefalopata multifocal progresiva por virus JC. En estos casos hay que considerar la posibilidad de disminuir la carga inmunosupresora y emplear estrategias profilcticas y teraputicas adecuadas. Vacunas Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunacin puede verse reducido; asimismo, deber evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas. Debidas a la formulacin: Las cpsulas y solucin oral contienen 11,8% y 12,0%, respectivamente, de etanol en volumen (alcohol). Debe tenerse en cuenta en lactantes y nios, sobre todo en grupos de alto riesgo, como son pacientes con enfermedades hepticas o epilepsia. Las ampollas para la administracin intravenosa contienen, adems de etanol, aceite de ricino polietoxilado (Cremophor EL), que puede provocar reacciones anafilactoides tras la administracin intravenosa, por lo que se recomienda una vigilancia estrecha durante la perfusin. La administracin profilctica de un antihistamnico, ha sido utilizada tambin utilizada con xito para prevenir la aparicin de reacciones anafilactoides.

EFECTOS SECUNDARIOS: Aunque no se han realizado ensayos clnicos bien controlados en nios, en la administracin de ciclosporina en receptores de transplantes incluso menores de 1 ao de edad no se han observado efectos adversos diferentes a los observados en la poblacin adulta. Nefrotoxicidad (30%) habitualmente leve, reversible y dosis-dependiente. Puede acompaarse de HTA, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia.

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Otros efectos adversos: trastornos digestivos, hepatotoxicidad (transitoria), hirsutismo/hipertricosis, angioedema, hipertrofia gingival, temblor, cefalea, parestesias, mialgias, astenia e hiperlipidemia.

Nota: Si se desea cumplimentar esta informacin consulte la ficha tcnica. INTERACCIONES FARMACOLGICAS Ciclosporina es un sustrato y un potente inhibidor del citocromo P450, e inhibidor de la glicoprotena-P. Presenta numerosas interacciones farmacolgicas, muchas de ellas de relevancia clnica. Aumentan las concentraciones plasmticas de Ciclosporina (monitorizar niveles y ajustar dosis): Alopurinol, amiodarona, acetazolamida, antagonistas de los canales de calcio (diltiazem, verapamilo, nicardipino), colchicina, antibiticos macrlidos (claritromicina, eritromicina), antifngicos azlicos (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol) AINEs, corticoides a dosis altas, metoclopramida, omeprazol, sulfamidas, inhibidores de la proteasa del VIH, imatinib, cido clico y derivados. Disminuyen las concentraciones plasmticas de Ciclosporina Rifampicina, fenitona, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina, bosentan, octretido, ticlopidina. ciclofosfamida Ciclosporina puede incrementar los niveles plasmticos de: AINES (diclofenaco), bosentan, budesonida (sistmica e inhalada), bloqueantes de los canales del calcio, colchicina, dexametasona sistmica, digoxina, doxorubicina, etopsido, imipenem, estatinas, inhibidores de la proteasa del VIH, metilprednisolona, metotrexato, prednisona, prednisolona, tacrolimus (sistmico y tpico) Incremento del riesgo de hiperpotasemia IECAs, ARAII, diurticos ahorradores de potasio, sales de potasio. Incremento del riesgo de nefrotoxicidad Antibiticos aminoglucsidos, anfotericina B, AINES, tacrolimus, cotrimoxazol (y trimetoprim slo), melfaln. Incremento del riesgo de miopata y rabdomiolisis Estatinas Interaccin con alimentos La ingesta concomitante de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina. No se recomienda su administracin concomitante.

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DATOS FARMACUTICOS. Lista de excipientes Cpsulas blandas: Dl--tocoferol, etanol absoluto, propilenglicol, mono-di-triglicridos de aceite de maz, aceite de ricino polioxilo-40-hidrogenado, negro xido de hierro, dixido de titanio, glicerol, propilenglicol, gelatina. Solucin oral: Dl--tocoferol, etanol absoluto, propilenglicol, mono-di-triglicridos de aceite de maz, aceite de ricino polioxilo-40-hidrogenado. Concentrado para solucin para perfusin: Etanol absoluto, aceite de ricino polietoxilado (Cremophor EL) Conservacin Cpsulas: temperatura ambiente sin exceder los 25C; deben mantenerse en el blster hasta su administracin. Cuando se abre el blster se desprende un olor caracterstico, que es totalmente normal. Solucin: No refrigerar. Conservar entre 15-30C, preferiblemente no por debajo de 20C durante periodos prolongados, porque los componentes oleosos pueden solidificar. Debe utilizarse durante los 2 meses despus de abierto el envase. Ampollas: No refrigerar. Conservar a temperatura ambiente (inferior a 30C). Proteger de la luz PRESENTACIN (Nombre comercial): Ciclosporina para microemulsin: Sandimmun Neoral

Cpsulas blandas de 25, 50 y 100 mg (envase de 30 unidades), Solucin 100 mg/ml (envase 50 ml) Ciclosporina Sandimmun concentrado solucin para perfusin (50 mg/ml) ampollas de 1 ml y 5 ml. Uso hospitalario.

BIBLIOGRAFA Fichas tcnica Sandimmun. Centro de Informacin online de Medicamentos de la AEMPS CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, Espaa: Agencia espaola de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) [fecha de acceso 29 Octubre 2012]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

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Neoral Product Information. Drugs@FDA:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm [Fecha acceso 24 Octubre 2012] Micromedex Healthcare Series [base de datos en Internet].Greenwood Village, Colorado: Thomson MICROMEDEX DRUGDEX System. 1974-2012. Disponible en: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric and Neonatal Dosage Handbook. 18th ed. American Pharmacists Association, editor. Hudson (OH): Lexi Comp; 2010. Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE. Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring. Ed. Lippincott Williams & Wilkins 2006. Fourth Edition. L.F.Villa, editor. Medimecum, gua de terapia farmacolgica. 16 edicin. Espaa: Adis; 2011. UpToDate (Pediatric drug information). [base de datos en Internet]. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2012 [fecha de acceso 26 Octubre 2012]. Disponible en: www.uptodate.com Naftali T, Novis B, Pomeranz I, Leichtman G, Maor Y, Shapiro R, Moskowitz M,Avidan B, Avni Y, Bujanover Y, Fireman Z. Cyclosporin for severe ulcerative colitis. Isr Med Assoc J. 2000 Aug;2(8):588-91. Barabino A, Torrente F, Castellano E, Gandullia P, Calvi A, Cucchiara S, De GL, Fontana M, Lionetti P, De Giacomo C, Gissi A. The use of ciclosporin in paediatric inflammatory bowel disease: an Italian experience. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Aug;16(8):1503-7. Asociacin Espaola de Pediatra. Protocolos. Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin. (2010). Inflamatoria Intestinal. En http://www.aeped.es/protocolos
Sugerencia para citar esta ficha: Comit de Medicamentos de la Asociacin Espaola de Pediatra. Pediamcum. Edicin 2012. Ciclosporina. Disponible en: http://www.pediamecum.es. Consultado en (fecha de la consulta).

Protocolos de 18-Enfermedad