Anda di halaman 1dari 8

Patofisiologi esophagitis Penulis J peter Kahrilas, Editor Bagian MD Nicholas J Talley, MD, PhD Wakil Editor Carla H Ginsburg,MD,

MPH, AGAF sastra Terakhir review versi 18.1: Feb 2010 | Topik ini terakhir diperbaharui: 1 Agustus 2008 (Lagi)

PENDAHULUAN - Sebuah konsep penting dalam patogenesis penyakit gastroesophageal reflux (GERD) adalah bahwa tingkat gejala dan cedera mukosa sebanding dengan frekuensi kejadian refluks, durasi pengasaman mukosa, dan potensi kaustik cairan direfluks. Integritas mukosa esofagus pada individu-individu normal mencerminkan keseimbangan antara kekuatan merugikan (refluks asam, potensi refluxate) dan kekuatan defensif (asam clearance esofagus, integritas mukosa). Untuk satu atau lebih alasan, keseimbangan ini menjadi terganggu pada pasien yang mengembangkan GERD. Patofisiologi GERD akan dikaji di sini. Manifestasi klinis dan diagnosis gangguan ini dibahas secara terpisah. (Lihat "manifestasi klinis dan diagnosis refluks gastroesophageal pada orang dewasa".) MEKANISME refluks - Acara utama dalam patogenesis GERD adalah gerakan jus lambung dari lambung ke kerongkongan. Hambatan antireflux di persimpangan gastroesophageal secara anatomis dan fisiologis yang kompleks dan rentan terhadap mekanisme beberapa potensi refluks. Ketiga mekanisme pathophysiologic dominan menyebabkan ketidakmampuan gastroesophageal junction adalah: Transient relaksasi sfingter bawah esofagus (tLESRs) Sebuah hipotensi sfingter esofagus bawah (LES) gangguan anatomi gastroesophageal persimpangan, sering dikaitkan dengan hiatus hernia Meskipun contoh masing-masing telah didokumentasikan dalam studi mekanistik, kepentingan relatif mereka terus diperdebatkan. Konsep yang berkembang adalah bahwa mekanisme yang dominan bervariasi sebagai fungsi dari keparahan penyakit dengan tLESRs mendominasi dengan penyakit ringan dan mekanisme yang terkait dengan hiatus hernia dan / atau sfingter lemah mendominasi dengan penyakit yang lebih berat [1]. Ketersediaan relatif baru pengujian impedansi esofagus, yang dapat mendeteksi refluks terlepas dari pH, membedakan refluks gas dari cairan, dan menentukan distribusi refluxate, kemungkinan akan membantu menentukan dampak dari variabel-variabel ini pada fitur klinis GERD [2-4 ].

Transient relaksasi sfingter bawah esofagus - Transient rendah relaksasi sfingter esofagus account untuk dasarnya semua peristiwa refluks pada individu dengan tekanan LES normal pada saat refluks [5-7]. Ada beberapa perbedaan utama antara tLESRs dan menelan yang disebabkan relaksasi LES: tLESRs terjadi tanpa kontraksi faring asosiasi, ditemani oleh gerak peristaltik esofagus, dan bertahan untuk waktu yang lebih lama (> 10 detik) dibandingkan menelan-induced LES relaksasi [8]. Hal ini telah menjadi semakin jelas bahwa tLESRs merupakan mekanisme fisiologis bersendawa. Frekuensi tLESRs sangat meningkat distensi perut atau dengan mengasumsikan suatu postur tegak [9]. Selain itu, tLESR adalah respon motor terpadu yang melibatkan tidak hanya relaksasi LES, tetapi juga hambatan diafragma crural, memperpendek esofagus oleh kontraksi otot longitudinal, dan kontraksi diafragma kosta [7,10]. Itu tLESRs adalah, aktif vagally refleks dimediasi, bukan hasil pembesaran lambung kuat, ditunjukkan oleh sebuah studi gabungan endoskopi / manometric dan manometric gabungan / studi fluoroscopic yang menunjukkan bahwa relaksasi sfingter (ada manometrically) selalu didahului pembukaan yang sebenarnya persimpangan esophagogastric [11,12]. Satu hipotesis adalah bahwa determinan utama dari penyakit refluks bukanlah peningkatan jumlah tLESRs, bukan proporsi peningkatan tLESRs yang berhubungan dengan refluks asam dibandingkan dengan gas hanya ventilasi. Kemajuan seperti bisa disebabkan oleh meningkatnya kepatuhan EGJ sebagai akibat dari melemahnya / dilatasi dari hiatus diafragma [13]. Peningkatan kepatuhan mengarah ke area cross-sectional meningkat luminal selama pembukaan yang pada gilirannya menghasilkan peningkatan volume refluks dan kemampuan dikurangi untuk membatasi refluxate ke gas. peneliti yang berbeda telah mendokumentasikan acid reflux selama sebanyak 93 persen atau sedikitnya 9 sampai 15 persen dari tLESRs [7,14]. Hewan dan eksperimen manusia telah menunjukkan bahwa tLESRs dapat dihambat oleh asam gamma reseptor agonis aminobutyric tipe B (seperti baclofen), menunjukkan target farmakologi potensi baru untuk pengobatan GERD [15-18]. Hipotensi sfingter esofagus bagian bawah - The LES adalah segmen 3 sampai 4 cm panjang otot polos tonically dikontrak pada ujung distal dari esophagus. tonik kontraksi LES adalah properti dari kedua otot itu sendiri dan persarafan ekstrinsik tersebut. nada Normal beristirahat dari LES bervariasi dari 10 sampai 30 mmHg, yang setidaknya dalam periode pasca-cibal dan terbesar di malam hari [5]. Hanya sebagian kecil individu dengan GERD memiliki LES terlalu hipotensi (<10 mmHg) ketika ditentukan selama pengukuran puasa [19]. Namun ada, sejumlah faktor yang dapat mengurangi tekanan LES: distensi lambung, cholecystokinin, berbagai makanan (lemak, coklat, kafein, alkohol), merokok, dan banyak obat. Dengan demikian, banyak pasien mengalami periode hipotensi LES kotor sebagai akibat dari makanan, obat-obatan, atau kebiasaan.

Gastroesophageal reflux dapat terjadi dengan tekanan LES berkurang baik oleh strain-refluks diinduksi atau refluks bebas: Strain-refluks akibat terjadi ketika sebuah LES hipotensi dapat diatasi dan "tertiup terbuka" dengan peningkatan mendadak tekanan intraabdominal. Manometric data menunjukkan bahwa refluks stres adalah relatif tidak biasa kecuali jika tekanan LES kurang dari 4 mmHg [20]. Namun, penelitian ini agak dibatasi oleh instrumentasi diperlukan dan mungkin tidak sepenuhnya mencerminkan keadaan berjalan normal (lihat di bawah). Selama refluks gratis penurunan pH intraesophageal terjadi tanpa perubahan dii dentifikasi baik dalam tekanan intragastric atau LES. refluks gratis diamati hanya ketika berada dalam tekanan LES 0 sampai 4 mmHg tekanan intragastric [6]. Hiatus hernia dan sphincter diafragma - Diafragma serta LES menyumbang gastroesophageal kompetensi sfingter, sehingga lebih akurat untuk memikirkan persimpangan esophagogastric komposit sebagai (EGJ) tekanan. Rekaman dari tekanan LES biasanya menunjukkan meningkat inspirasi sebagai hasil dari kontraksi crus diafragma yang mengelilingi LES [21]. Pengamatan dari mekanisme antireflux selama manuver seperti kaki menaikkan dan kompresi perut menyarankan "pinchcock" efek kontraksi crural yang menambah penghalang antireflux. Komponen diafragma crural tekanan EGJ paling relevan pada pasien dengan hernia hiatus, dalam komponen ini yang mungkin terganggu. Namun, sebuah studi meneliti hubungan antara GERD, hernia hiatus, LES tekanan, dan fungsi diafragma crural sebagaimana diukur oleh besarnya tekanan augmentation EGJ selama inspirasi menemukan bahwa fungsi diafragma crural paling sangat berhubungan dengan GERD [22]. Selain itu, hubungan antara GERD dan hernia hiatus atau LES tekanan tidak lagi mencapai signifikansi statistik setelah mempertimbangkan pengaruh augmentation inspirasi dalam analisis multivariat, menunjukkan kedua efek sebagian besar dimediasi oleh disfungsi diafragma terkait crural [22]. Kerentanan terhadap refluks dalam keadaan meningkat tiba-tiba tekanan intraabdominal (misalnya, saat membungkuk atau batuk) tergantung pada baik seketika LES tekanan dan sphincter diafragma [23]. Pasien dengan hernia hiatus dapat memiliki gangguan progresif sphincter diafragma. Oleh karena itu, walaupun kondisi baik (hiatus hernia atau LES hipotensi) saja menghasilkan inkompetensi parah; dua kondisi berinteraksi satu sama lain di lebih dari sebuah fashion aditif. Tingkat keparahan esophagitis berkorelasi dengan ukuran hernia hiatus [24]. Dua faktor lain juga tampaknya penting pada pasien dengan refluks terkait dengan hiatus hernia. A hiatus hernia dikaitkan dengan ambang dikurangi untuk memunculkan tLESRs dalam menanggapi distensi lambung [25]. Hal ini juga terkait dengan kerusakan hambatan gastroesophageal selama periode tekanan LES yang rendah, selama relaksasi LES normal menelan terkait, dan selama inspirasi dalam atau mengedan [26]. (Lihat "Hiatus hernia".)

Obesitas - Obesitas merupakan faktor risiko GERD, esofagitis erosif, dan adenokarsinoma kerongkongan. Mekanisme dengan mana ini terjadi adalah tidak sepenuhnya dipahami. Beberapa studi telah dievaluasi hubungan antara obesitas dan GERD namun perbandingan antara mereka dibatasi oleh definisi variabel yang digunakan dan perbedaan dalam desain studi [27]. Salah satu studi paling komprehensif termasuk total 285 pasien yang variabel anthropometri yang berkorelasi dengan temuan pada manometry [28]. Ada hubungan yang signifikan indeks massa tubuh dan lingkar pinggang dengan tekanan intragastric dan gradien tekanan gastroesophageal. Obesitas juga dikaitkan dengan gangguan dari persimpangan esophagogastric mengarah ke hernia hiatus dan meningkatkan paparan asam esofagus [29,30]. Obesitas, khususnya obesitas perut, juga telah dikaitkan dengan gejala-gejala refluks meningkat [31]. Memperluas temuan ini, laporan lain ditemukan obesitas dikaitkan dengan kedua frekuensi peningkatan tLESRs dan peningkatan proporsi tLESRs berhubungan dengan refluks asam selama periode postprandial pada subyek tanpa hernia hiatus atau bukti klinis GERD. Temuan ini menunjukkan bahwa disfungsi LES mungkin menjadi mediator penting dari patogenesis obesitas terkait [32] GERD. Apakah berat badan bisa membalikkan perubahan yang berhubungan dengan obesitas tidak jelas. Dalam penelitian yang melibatkan kuesioner yang diperoleh dari 10.545 wanita, indeks massa tubuh dikaitkan dengan gejala GERD dalam hubungan dosis-respon [33]. Bahkan berat badan moderat pada wanita dengan berat badan normal adalah secara potensial berkaitan dengan eksaserbasi gejala. Kehamilan dan estrogen eksogen - Mulas terjadi pada 30 sampai 50 persen dari kehamilan. Hal ini karena kedua faktor mekanis dan intrinsik yang mempengaruhi nada yang lebih rendah esophageal sphincter. Terapi penggantian estrogen pada wanita postmenopause juga tampaknya sederhana meningkatkan risiko sakit maag [34]. (Lihat "Ibu adaptasi saluran pencernaan dengan kehamilan".) Esophagus ASAM CLEARANCE - refluks Setelah, periode yang pH esofagus tetap kurang dari 4 disebut waktu clearance asam. clearance asam Terserang dimulai dengan mengosongkan cairan direfluks dari kerongkongan oleh gerak peristaltik dan diisi oleh titrasi asam residual dengan air liur ditelan (gambar 1) [35]. Sekitar 7 mL air liur akan menetralisir 1 mL 0,1 N HCl, dengan 50 persen dari kapasitas penetral yang terkait dengan saliva bikarbonat. Tingkat normal air liur adalah sekitar 0,5 mL / menit; manuver yang meningkatkan air liur (misalnya, belah ketupat mulut atau permen karet) akan mempercepat clearance asam sedangkan keadaan air liur berkurang (misalnya, tidur) akan menunda itu. Perpanjangan clearance asam esofagus terjadi pada sekitar separuh dari pasien dengan esofagitis. Sebuah tinjauan terhadap data yang besar set 24-jam rekaman pH esofagus menyarankan bahwa individu dengan hiatus hernia diketahui cenderung memiliki waktu paling lama asam telentang

clearance [36]. Dua penyebab utama dari masalah ini adalah gangguan pengosongan esophageal dan fungsi saliva terganggu. clearance asam abnormal meningkatkan dengan postur tegak, menunjukkan gravitasi yang mengkompensasi pengosongan fluida terganggu. Esofagus pengosongan di GERD - Dua mekanisme pengosongan esophageal gangguan telah diidentifikasi: disfungsi peristaltik, sehingga baik (mmHg <30) gagal atau hipotensi kontraksi peristaltik [37]. disfungsi peristaltik menjadi lebih umum dengan keparahan meningkatnya esofagitis [19]. Apakah disfungsi peristaltik berhubungan dengan esofagitis peptikum adalah reversibel masih diperdebatkan. Kemungkinan besar, disfungsi akut berhubungan dengan esofagitis aktif parsial reversibel, sedangkan disfungsi kronis yang berhubungan dengan fibrosis luas stricturing atau tidak. "Re-refluks" terkait dengan hiatus hernia yang juga mengganggu kerongkongan pengosongan [38,39]. Scintiscanning dan pH rekaman bersamaan dengan fluoroskopi menunjukkan "ulang refluks" dari kantung hernia saat menelan. Hal ini terjadi hanya dengan "nonreducing" hernia yang jelas antara menelan dan selama-shortening peristaltik esophagus diinduksi. Dalam satu laporan, misalnya, aliran retrograde atau "ulang refluks" terlihat dengan hampir 50 persen dari menelan uji pada pasien dengan hernia nonreducing, mempengaruhi baik pengosongan esophageal esophageal dan clearance asam [39]. Potensi ulang refluks dapat diperburuk dengan kehadiran sebuah "saku asam" pada kardia lambung paling proksimal yang terlepas dari efek buffering makanan dan tetap sangat asam selama periode postprandial [40]. Hasil akhirnya adalah jauh lebih besar asam paparan tepat di atas persimpangan skuamokolumnar dibandingkan dengan 5 cm proksimal untuk itu, mungkin menjelaskan kecenderungan daerah distal untuk mengembangkan erosi mukosa [41,42]. fungsi saliva dalam GERD - air liur berkurang atau kemampuan menawar saliva berkurang juga memperpanjang izin asam. Air liur berkurang selama tidur, misalnya, menjelaskan mengapa refluks kejadian selama tidur atau segera sebelum tidur dikaitkan dengan waktu asam nyata berkepanjangan clearance. Selain itu, xerostomia kronis dikaitkan dengan paparan asam lama esofagus dan esofagitis [43]. Namun, hanya skala analisis besar fungsi saliva dalam GERD tidak menemukan perbedaan antara fungsi saliva istirahat pasien esophagitis dan kontrol [44]. Rokok perokok telah lama kali clearance asam esofagus karena hyposalivation. Dalam satu laporan, misalnya, perokok tanpa gejala penyakit refluks ditemukan memiliki izin kali asam 50 persen lebih lama dibandingkan dengan bukan perokok, selanjutnya, isi dasar saliva titratable dari perokok hanya 60 persen dari perokok usia cocok [45 ]. MEKANISME DARI DAN pertahanan terhadap kerongkongan CEDERA - Perkembangan esophagitis di GERD pada tingkat sel ini disebabkan difusi ion hidrogen ke dalam mukosa, yang

menyebabkan pengasaman selular dan nekrosis. Seperti disebutkan di atas, refluks, gangguan pengosongan esophageal, dan fungsi saliva berkurang berkontribusi terhadap peningkatan eksposur kerongkongan menjadi asam. Sebaliknya, esophagitis kurang jelas berkaitan dengan peningkatan sekresi asam lambung pada pasien GERD. Hal ini ditunjukkan dalam sebuah studi yang membandingkan asam lambung dan sekresi pepsin pada 115 pasien dengan esofagitis endoskopi-dinilai untuk 508-usia dan penyakit-kontrol cocok tanpa esofagitis, tidak ada perbedaan antara dua kelompok [46]. Sebuah peringatan untuk ini adalah bahwa sekresi asam berkurang sebagaimana dapat dilihat dengan H. pylori gastritis kronis mungkin sedikit perlindungan terhadap GERD. (Lihat "Helicobacter pylori dan penyakit refluks gastroesophageal".) Pepsin, asam empedu, tripsin, dan hyperosmolality makanan meningkatkan kerentanan mukosa esofagus cedera asam [47]. Pepsin dan asam empedu telah dikenai pemeriksaan yang paling. Pada pH 2, pepsin mengganggu integritas histologis hambatan mukosa, meningkatkan permeabilitas ion hidrogen, dan menyebabkan perdarahan [48]. Sebaliknya, dalam kerongkongan terkena perfusi pepsin pada pH 7,5 diikuti oleh sebuah solusi pada pH 2 tanpa pepsin menunjukkan gangguan mukosa minimal atau perubahan permeabilitas. Dengan demikian, kemampuan pepsin untuk menyebabkan luka mukosa adalah pH bergantung, dengan aktivitas enzim maksimum di bawah pH 3. asam empedu telah terlibat dalam pengembangan esophagitis terutama pada pasien dengan refluks duodenogastric meningkat setelah operasi lambung [49]. Namun, asam empedu yang tidak sepenting asam dan pepsin. pertahanan epitel - The mukosa esofagus memiliki beberapa morfologis dan fisiologis pertahanan terhadap pengasaman selular. Secara konseptual, pertahanan epitel dapat dibagi lagi menjadi faktor preepithelial, epitel, dan postepithelial [50]. Preepithelial pertahanan (permukaan mukosa dan bikarbonat yang mempertahankan gradien pH yang signifikan antara lumen dan permukaan sel) yang kurang berkembang di kerongkongan, sebagai akibatnya, gradien pH pada lapisan lendir adalah minimal atau nihil [51]. Meskipun epitel esofagus berisi beberapa kelenjar submukosa yang mengeluarkan bikarbonat ke dalam mukosa, submucosa, dan lumen [52], pertahanan utama terhadap cedera asam adalah penghalang epitel sendiri. Mukosa epitel esofagus adalah relatif "ketat", tahan terhadap gerakan ion di interselular serta tingkat sel karena persimpangan ketat dan lemak yang kaya matriks dalam ruang antar [53]. mukosa ini dapat menghambat penetrasi ion hidrogen dalam menghadapi gradien ion yang lebih besar dari 5 pH unit. Pentingnya persimpangan ketat telah ditunjukkan oleh aplikasi luminal dan serosal rendah penanda berat molekul permeabilitas paracellular. Bila diterapkan luminally, gerakan paracellular tanda tersebut dibatasi untuk beberapa lapisan pertama dari stratum korneum oleh

persimpangan ketat; bila diterapkan serosally, mereka meresap bebas melalui sel basal dan lapisan stratum spinosum dan terbelakang hanya dalam waktu tujuh sampai sembilan sel lapisan dari lumen [53]. Observasi ini menggambarkan kerentanan mukosa esofagus cedera setelah lapisan sel dangkal telah hilang. Sebuah berkorelasi histomorphometric permeabilitas paracellular meningkat adalah adanya ruang antarsel melebar, jelas dalam mikroskop elektron transmisi. Analisa secara rinci menyarankan ini menjadi penanda sensitif dan reversibel untuk refluks kerongkongan terluka [54]. pertahanan lebih lanjut dari epitel esofagus disediakan oleh ekstrusi ion hidrogen [55]. Dua asam pH-diaktifkan mengekstrusi proses terletak pada membran kerongkongan: Na / penukar H, dan exchanger natrium Cl/HCO3 tergantung. Setelah diekstrusi, ion hidrogen buffered oleh bikarbonat ekstraseluler dalam keseimbangan dengan darah. Dengan demikian, aliran darah adalah pertahanan postepithelial utama, berinteraksi dengan faktor epitel untuk melindungi dari cedera asam. Selain memberikan nutrisi untuk aktivitas metabolisme, meningkatkan aliran darah dalam menanggapi asam lumen, memberikan lebih bikarbonat ke ruang interselular [50]. Akhirnya, ketika sel-sel epitel tidak lagi mampu mempertahankan pH intraselular, mereka kehilangan kemampuan untuk mengatur volume dan terjadi kemudian edema seluler. cedera asam Terserang juga merangsang proliferasi sel [56], yang diamati dalam spesimen biopsi sebagai penebalan lapisan sel basal dari epitel tersebut. hipersensitivitas Terserang - Meskipun evaluasi hati-hati, beberapa pasien yang memiliki gejala refluks seperti biasa tidak memiliki refluks patologis didokumentasikan oleh endoskopi atau studi pH 24 jam. Gejala-gejala pasien hipersensitif serupa dengan mereka dengan GERD. Hal ini digambarkan dalam sebuah penelitian yang membandingkan 70 pasien yang pH awal studi menunjukkan paparan asam normal, tetapi memiliki gejala GERD dengan 58 pasien ditemukan memiliki kelebihan refluks pada studi pH 24 jam [57]. Selama tindak lanjut dari 4,4-6,5 tahun, proporsi yang sama pasien terus memiliki gejala pada kedua kelompok (87 versus 79 persen, masing-masing). Selain itu, sekitar 60 persen pasien dalam kedua kelompok secara rutin terus mengambil obat untuk GERD. Penyebab mulas pada pasien dengan perlakuan asam normal kerongkongan tidak pasti tetapi mungkin berhubungan dengan sensitivitas esofagus meningkat (juga disebut hiperalgesia visceral). Hipotesis ini telah dievaluasi dalam penelitian terhadap 152 pasien dengan sakit maag kronis yang menjalani endoskopi, manometry kerongkongan, pemantauan pH 24 jam, distensi balon intraesophageal, dan tes Bernstein (infus 0,1 N HCl atau salin di kerongkongan dengan cara yang buta) [ 58]. Normal asam paparan esofagus (kurang dari 6 persen dalam studi 24-jam) diamati pada 43 persen pasien. Dari pasien ini, 64 persen memiliki tekanan normal sfingter esofagus bawah, dan 79 persen memiliki endoskopi normal. Namun, 89 persen dikembangkan mulas selama pengujian Bernstein, dan 52 persen memiliki ambang nyeri yang lebih rendah untuk distensi balon esophagus dari nilai normal pada sukarelawan sehat.

Hasil ini menunjukkan bahwa mulas mungkin karena hipersensitivitas kerongkongan paparan asam normal atau rangsangan lainnya pada beberapa pasien. Hal ini analog dengan hiperalgesia mendalam dijelaskan dalam berbagai gangguan lain termasuk nyeri dada noncardiac, dispepsia fungsional, dan sindrom iritasi usus besar. (Lihat "Nyeri dada asal kerongkongan".) Helicobacter pylori - Helicobacter pylori (H. pylori) merupakan faktor risiko penting untuk perkembangan penyakit ulkus peptik, adenokarsinoma lambung, dan utama limfoma sel B lambung. Peran yang mungkin untuk H. pylori dalam patogenesis penyakit gastroesophageal reflux (GERD) juga telah disarankan dalam semakin banyak studi. Namun, hubungan antara GERD dan H. pylori sangat kompleks dan tetap tidak lengkap ditetapkan. (Lihat "Helicobacterpylori dan penyakit refluks gastroesophageal".)