$%/)1"+.+1/ ulsfungsl Llrold subkllnls yang mellpuLl hlpoLlrold subkllnls dan hlperLlrold subkllnls merupakan masalah kllnls yang menlmbulkan perdebaLan balk menyangkuL masalah screenlng, dlagnosLlk, kelalnan yang dlLlmbulkan, evaluasl dan penaLalaksanaan. PlperLlrold subkllnls dlarLlkan sebagal dldapaLkannya kadar hormon LlroLropln (1SP) dlbawah normal, LeLapl kadar hormon Llroksln (14) dan LrllodoLlronln (13) bebas yang maslh dalam baLas normal. 1,2
ul Amerlka SerlkaL angka ke[adlan hlperLlrold subkllnls [lka menggunakan baLas bawah 1SP kurang darl 0,4mlu/L dldapaLkan 33,2 populasl. 8lla dlagnosls dlbaLasl dengan kadar 1SP <0,1 mlu/L, prevalenslnya men[adl Llnggal 0,7. PlperLlrold subkllnls serlng dl[umpal pada paslen yang mendapaL Lerapl dengan levoLlroksln, yalLu seklLar 14-21. 2 Madhukar dkk, melakukan penellLlan dl uhullkhel PosplLal-kaLhmandu unlverslLy PosplLal unLuk mellhaL prevalensl kellanan Llrold , dlperoleh prevalensl LoLal hlperLlrold 9 dengan hlperLlrold yang nyaLa 3 dan hlperLlrold subkllnls sebesar 6, dengan nllal normal yang dlgunakan pada penellLlan berLuruL- LuruL : f1 3 , f1 4 dan 1SP adalah 1.4--4.2 pg/ml, 0.8--2.0 ng/dl dan 0.4--6.0 lu/ml. selaln lLu dllperoleh perempuan leblh banyak darl lakl-lakl dan dengan usla dengan prevalensl LerLlnggl 13-30 Lahun. 3 Sampal sekarang Lldak ada lnformasl yang deflnlLlf LenLang lnsldensl hlperLlrold subkllnls pada populasl umum. 8enLang lnsldenslnya 0,6 sampal 16, Lerganung krlLerla dlagnosLlc dan Supervlsor :
dr. uharma LlndarLo, Sp.u-kLMu 8eadlng AsslgnmenL ulvlsl Lndokrlnologl-MeLabollk 2
senslLlvlLas pengukuran kadar 1SP. enellLlan prospekLlf pada paslen dengan hlperLlrold subkllnls endogen dlperoleh hamplr 30 kasus kadar 1SP nya akan men[adl normal dan seklLar 3 perLahun akan men[adl hlperLlrold yang nyaLa. 4 enellLlan oleh vadlveloo dkk, erubahan hlperLlrold subkllnls men[adl hlperLlrold yang nyaLa seLelah 1 Lahun dlagnosls seklLar 10 dengan kadar 1SP awal <0,1 mu/L. pada paslen dengan 1SP <0,1mu/L akan memerlukan pengobaLan hlperLlrold 17 kasus seLalah 2 Lahun, 37 seLelah 3 Lahun dan 44 seLelah 7 Lahun. Sedangkan pada paslen dengan kadar 1SP 0.1 -0.4 mu/L, 2.3, 11, dan 17 akan memerlukan pengobaLan unLuk hlperLlroldnya seLelah 2, 3, dan7 Lahun. 3 ualam penellLlan yang mellbaLkan 1191 paslen berusla 60 Lahun aLau leblh, pada kelompok yang kadar 1SP nya rendah (hlperLlrold subkllnls) dan sedang dalam Lerapl levoLlroksln, morLallLas dalam 10 Lahun menlngkaL 2 kall llpaL. enlngkaLan morLallLas LeruLama aklbaL kellanan kardlovaskuler. 2
MeLa-anallsls oleh aul dkk, LerdapaL hubungan yang lemah anLara hlperLlrold subkllnls dengan ke[adlan cotoooty beott Jlseose dan kemaLlan dengan relaLlve rlsk unLuk coronary hearL dlsease, morLallLas kardlovaskuler dan keseluruhan berLuruL-LuruL 1,2, 1,2, dan 1,2. 14
)%4#/#*# PlperLlrold subkllnls dldeflnlslkan sebagal kadar hormon LlroLropln (1SP) dlbawah normal aLau Lldak LerdeLeksl dengan kadar hormon Llroksln (14) bebas dan LrllodoLlronln (13) bebas yang maslh dalam baLas normal. 1,2,4
ueflnlsl hlperLlrold subkllnls adalah berdasarkan laboraLorlum bukan kllnls. kadar hormon Llrold menlngkaL walaupun maslh dalam renLang normal nllal laboraLorlum unLuk lndlvldu dengan kadar 1SP yang rendah aLau Lldak LerdeLeksl LersebuL, dan akan mengalaml mllJ tlssoe blpettltolJ. nllal normal fungsl Llrold yang berdasarkan populasl (popolotloo-boseJ) dapaL Lldak menggambarkan fungsl Llrold pada lndlvldu yang dlperlksa. Walaupun demlklan dlagnosls 3
hlperLlrold subkllnls dan hlperLlrold yang nyaLa berdasarkan poslsl kadar hormon Llrold pada renLang normal populasl. 4 8erdasarkan kadar 1SP hlperLlrold subkllnls dapaL dlbedakan, dengan kadar 1SP rendah namun maslh LerdeLeksl (1SP 0,1-0,4mu/L) dan dengan kadar 1SP yang Lldak LerdeLeksl (1SP <0,1 mu/L). rogreslvlLas men[adl hlperLlrold yang nyaLa leblh rendah pada penderlLa hlperLlrold subkllnls dengan kadar 1SP yang rendah dlbandlngkan dengan kadar 1SP yang Lldak LerdeLeksl.
%'#(.(2# )1/ )#44%&%/'#1. )#12/(*#* enyebab uLama hlperLlrold subkllnls sama dengan hlperLlrold yang nyaLa. Adanya supresl Lerhadap kadar 1SP dapaL dlsebabkan kelalnan non-Llrold, sLerold aLau dopamlne dan lalnnya. 8erdasarkan penyebabnya , hlperLlrold subkllnls dapaL dlbedakan men[adl , 2,4,14,6 a. PlperLlrold subkllnls endogen enyebab pallng serlng adalah golLer mulLlnoduler, Llrold adenoma, penyaklL grave. b. PlperLlrold subkllnls eksogen aslen yang menggunakan hormon Llrold bereslko unLuk menderlLa hlperLlrold subkllnls, balk karena Lerapl dengan Llrold hormon yang berleblhan aLau karena supresl 1SP yang dlsenga[a. Selaln aklbaL hlperLlrold subkllnls, kadar 1SP yang rendah dapaL [uga dl[umpal yang Lldak LerkalL dengan hlperLlrold subkllnls seperLl : hlpoLlroldlsme senLral, ooo-tltolJol llloess yang beraL, Lerapl dengan glukokorLlkold, amlodaron, dopamlne aLau aklbaL kesalahan labolaLorlum. Cleh karena lLu, anamnesa yang deLall, pemerlksaan yang LellLl, dan gambaran fungsl hormon Llrold dapaL membanLu mendlagnosls hlperLlrold subkllnls.
4
1abel 1. LLlologl PlperLlrold Subkllnls 4
215,1&1/ -.#/#* enurunan sekresl 1SP merupakan perLanda PlperLlrold subkllnls, LeLapl penlngkaLan hormon Llrold bebas menekan sekresl 1SP dan menyebabkan keluhan LlroLokslkosls serLa berpengaruh Lerhadap [arlngan laln. ada PlperLlrold subkllnls pengaruh LersebuL kurang menon[ol dlbandlngkan dengan pengaruh pada hlperLlrold yang nyaLa.
8eberapa pengaruh hlperLlrold subkllnls pada [arlngan Lubuh : a. MeLabollsm Lulang erubahan yang dapaL dl[umpal pada penderlLa hlperLlrold subkllnls anLara laln denslLas Lulang yang menurun, marker bloklmla meLabollsme Lulang menlngkaL, serum osLeocalsln menlngkaL, ekspresl hydroxyprolln urln menlngkaL. 2,6 uzzan dkk, menemukan adanya denslLas Lulang pada femotol oeck dan radlus slgnlflkan leblh rendah pada penderlLa hlperLlrold subkllnls darl pada kelompok normal. 6 8auer dkk, reslko frakLur pada panggul menlngkaL 3 kall leblh Llnggl dan frakLur verLebra 4,4 kall leblh Llnggl pada wanlLa dengan kadar 1SP <0,1 mu/L dlbandlngkan dengan normal 1SP. 6
3
b. AbnormallLas neuropslklaLrl enderlLa hlperLlrold subkllnls akan mengalaml perasaan LakuL, Lldak ramah, mudah marah, dan Lldak mampu unLuk berkonsenLrasl. 8oLLerdan sLudl memperoleh darl 1843 paslen hlperLlrold subkllnls endogen dengan usla leblh darl 33 Lahun, angka ke[adlan demenzla dan Alzhelmer menlngkaL 3 kall dengan kadar 1SP < 0,4mu/L. 6
c. kelalnan kardlovaskuler 8erdasarkan lramlngham sLudy, lnsldensl kumulaLlf aLrlal flbrllasl pada 10 Lahun pada penderlLa dengan usla >60 Lahun adalah 28 pada kondlsl 1SP <0,1mu/L, dengan relaLlve rlsk raLlo 3,1 [lka dlbandlngkan orang normal. 6 engaruh lalnnya dapaL berupa kadar kolesLerol LoLal dan LuL yang menurun, alanln Lranferase, gluLaLlon Lransferase dan gamma C1 yang menlngkaL, serum sex hormon blndlng globulln yang menlngkaL, dan wakLu Lldur malam menurun. 2
%4%- "(&5(/ '#&(#) $1)1 *#*'%5 -1&)#(31*-+.%& Mekanlsme molekuler pengaruh hormon Llrold Lerhadap slsLem kardlovaskuler yang Ler[adl pada cardlomloslL dapaL melalul [alur genomlc dan nongenomlc. Lfek genomlc melalul Lranscrlpsl akLlvasl aLau represl darl LargeL gen speslflk yang mengkode proLeln sLrukLural dan fungslonal cardlomloslL. roses lnl dlmulal dengan masuknya 13, benLuk akLlf hormon Llrold, ke cardlomloslL melalul LransforL speslflk pada membran sel. ada cardlomloslL 13 akan memasukl nucleus dan berlnLeraksl dengan speslflk LranscrlpLlonal acLlvaLors (nucleus resepLor o1) aLau represor (nucleus resepLor o2), sehlngga akan mempengaruhl slnLesls proLeln. 7 uarl seklan banyak proLeln yang LerbenLuk, yang pallng khas adalah myoslo beovy cbolo, dan proLeln reLlculum sarkoplasmlk yang berperan dalam regulasl lkaLan calclum lnLraseluler, yang dlsebuL dengan calclum acLlvaLes A1ase dan kofakLor lnhlblLornya, phospholamban. engaruh 6
perubahan myosln heavy chaln maslh belum [elas. Akan dl[umpal penlngkaLan o myoslo cbolo, yang merupakan myosln yang cepaL, dan penurunan 6 myoslo cbolo, yang beker[a lambaL. 9
Sarcoplasmlc reLlculum calclum-acLlvaLed A1ase berperan dalam mengaLur reupLake calclum kedalam lumen reLlculum sarkoplasmlk selama dlasLol, hal lnl merupakan penenLu kecepaLan relaksasl mlokardlum seLelah konLraksl. Walaupun demlklan LerdapaL kofakLor lnhlblLor yalLu phospolamban, yang blla ekspreslnya menlngkaL akan menekan akLlvlLas darl Sarcoplasmlc reLlculum calclum-acLlvaLed A1ase. Pormon Llrold berperan dalam upregulasl Sarcoplasmlc reLlculum calclum-acLlvaLed A1ase dan downregulasl phspholamban, dengan demlklan akan menlngkaLkan relaksasl mlokardlum. erbalkan dalam calclum reupLake selama dlasLollk dapaL menghasllkan konLakLlllLas mlokard yang balk. 8,9 8esepLor adrenerglk dan na + /k + A1ase [uga dlregulasl oleh hormone Llrold. Adanya penlngkaLan sLlmulasl adrenerglk aklbaL penlngkaLan second messenger, cAM, yang akan menlngkaLkan hearL raLe. 9 Selaln memodlflkasl proLeln LersebuL dlaLas, hormon Llrold [uga memodlflkasl ekpresl lon channels seperLl NA - /k - octlvoteJ A1lose, voltoqe-qoteJ k - cboooels, No - /co - excbooqet, dengan demlklan akan mempengaruhl respon elekLroklmla dan meakanlkal mlokardlum.
7
Cambar 1. Cenomlc Lfek Pormon 1lrold 8
ulsamplng efek genomlc, hormon Llrold [uga mempengaruhl lnoLroplk dan kronoLroplk darl mlokardlum leblh cepaL darl efek genomlc. Mekanlsme lnl dlsebuL mekanlsme nongenomlc. Pormone Llrold menyebabkan penurunan reslsLensl arLerlol perlfer dengan efek langsung pada relaksasl voscolot smottb moscle (vSM) dan menyebabkan penurunan mean arLerlal pressure, yang akan merangsang slsLem rennln-angloLensln-aldosLeron dan penlngkaLan reLensl narLlum. Pormone Llrold [uga menlngkaLkan slnLesls erlLropoleLln, yang akan menlngkaLkan hemoglobln. erubahan lnl akan mengaklbaLkan penlngkaLan preload dan volume darah yang akan menlngkaLkan cardlac ouLpuL. 6,8,9 8
8elaksasl vSM dapaL melalul efek genomlc dan nongenomlc. Melalul efek nongenomlc berupa perubahan channel lon pada membrane sel dan penlngkaLan slnLeslsl nlLrlc oxlde endoLhellal yang akan merelaksasl vSM. 9
Cambar 2. Lfek Pormon Llrold pada hemodlnamlk 6
41'(2%/%*#* -%.1#/1/ -1&)#(31*-+.%& keleblhan hormon Llrold pada hlperLlrold subkllnls menyebabkan kelalnan kardlovaskuler yang bervarlasl. kelalnan LersebuL dapaL dlaklbaLkan langsung aLau Lldak langsung hormon Llrold pada slsLem kardlovaskuler, dan efek yang dlperanLaral akLlvasl neurohormonal. 8eslko kardlovaskuler pada hlperLlrold subkllnls dapaL dlbagl men[adl efek [angka pendek aklbaL efek elekLroflslologl darl hormon Llrold dan efek [angka pan[ang aklbaL penlngkaLan left veottlcolot moss aLau hlperLropl venLrlkel klrl serLa penlngkaLan cotJloc wotklooJ. 4,8,10
9
1abel 2. 8eslko kelalnan kardlovaskuler pada PlperLlrold Subkllnls 4
AbnormallLas kardlovaskuler sama pada paslen dengan hlperLlrold subkllnls endogen dan eksogen. 4 ada banyak penellLlan, paslen dengan hlperLlrold subkllnls memlllkl hearL raLe yang leblh Llnggl dan menlngkaLnya prevalensl supravenLrlkular arlLmla. 3 sebuah penellLlan cross secLlonal yang membandlngkan prevalensl aLrlal flbrllasl (Al) pada 1338 paslen dengan hlperLlrold subkllnls dan yang nyaLa aklbaL nodul Llrold aLau penyaklL grave dengan 22300 konLrol paslen yang daLang berobaL ke rumah saklL, dlperoleh hasll prevalensl Al 13,8 pada hlperLlrold yang nyaLa, 12,7 pada hlperLlrold subkllnls, dan 2,3 pada kelompok konLrol dengan relaLlve rlsk (88) unLuk Al adalah 3,2 dlbandlngkan konLrol. uengan demlklan paslen dengan hlperLlrold subkllnls berhubungan dengan penlngkaLan ke[adlan Al sebesar 3 kall. 11 ada penellLlan yang dllakukan kwon dkk, kadar 1SP yang rendah slgnlflkan berhubungan dengan paroxysmal Al pada semua kelompok umur, dan kadar 1SP < 1,3mu/L dapaL merupakan facLor reslko unLuk Ler[adlnya Al. 11 Adanya Al merupakan facLor reslko lndependenL Ler[adlnya sLroke, anglna pecLorls, congesLlve hearL fallure, dan berhubungan dengan penlngkaLan 2 kall leblh banyak kemaLlan. 4 Mekanlsme adanya kecendrungan adanya arlLmla seperLl Al pada hlperLlrold subkllnls, kemungklnan besar dlsebabkan penlngkaLan exclLablllLy aLrlal dan pemendekan perlode refrakLor darl [arlngan konduksl. Selaln lLu dapaL [uga aklbaL penlngkaLan Lekanan aLrlum klrl aklbaL hlperLropl venLrlkel klrl, lskemlk aklbaL penlngkaLan testloq beott tote, penlngkaLan 10
akLlvlLas aLrlal ecLoplk . 8 Selaln lLu dapaL [uga dlaklbaLkan adanya hyperadrenerglc sLaLe, yang pada mengaklbaLkan penlngkaLan senslLlvlLas [anLung Lerhadap sLlmulasl adrenerglk. 9,10 AbnormallLas kardlovaskuler yang pallng konslsLen dl[umpal pada hlperLlrold subkllnls balk yang endogen maupun yang eksogen adalah penlngkaLan left veottlcolot moss dengan Lldak ada perubahan maupun dengan perubahan pada fungsl slsLollk saaL lsLlrahaL dan blasanya dl[umpal dengan gangguan fungsl dlasLollk. Pal lnl akan berakhlr men[adl hearL fallure. 4,9,10 uengan menggunakan ekokardlografl pada 60 paslen dengan hlperLlrold subkllnls eksogen, dldapaLkan penlngkaLan lndeks massa venLrlkel klrl dlbandlngkan kelompok konLrol. 4 penlngkaLan massa venLrlkel klrl leblh berhubungan dengan lamanya hlperLlrold subkllnls dlbandlngakan dengan kadar hormon Llrold dan dapaL dlcegah dengan pemberlan obaL penyekaL adrenerglk. 2,11 uapaL dlasumslkan abnormallLas kardlovaskuler merupakan respon Lerhadap adanya overload kronlk hemodlnamlk aklbaL adanya mllJ bypetkloetlc cotJlovoscolot stote. Mekanlsme yang berLanggung [awab Lerhadap Ler[adlnya hlperLrofl venLrlkel klrl dan dlsfungsl dlasLollk pada hlperLlrold subkllnls endogen maupun eksogen maslh belum [elas. PlperLrofl dan dlsfungsl dlasLollk merupakan perLanda adanya cronlk hemodlnamlk overload, yang dlsebabkan perubahan molekuler [anLung yang berupa penlngkaLan slnLesls proLeln konLrakLll dan penurunan akLlvlLas sarkoplasmlc reLlculum calclum A1ase. Pal lnl akan mengaklbaLkan perlambaLan darl frekuensl relaksasl dan memperburuk penglslan venLrlkel. Mekanlsme lnl berLenLangan dengan ker[a hormon Llrold pada mloslL. Pal lnl dapaL dl[elaskan dengan, dalam [angka pan[ang, efek darl hormon Llrold yang awalnya memberl efek poslLlf men[adl efek negaLlf aklbaL penlngkaLan kronlk ker[a sarkoplasmlc reLlculum calclum A1ase sehlngga mengalaml perubahan. 4,8
SmlL dkk, melakukan penellLlan Lerhadap paslen dengan hlperLlrold subkllnls eksogen yang Lelah men[adl euLlrold dlperoleh bahwa dlsfungsl dlasLollk dapaL kemball membalk seLelah paslen men[adl euLlrold. 9 1sarouhas dkk melaporkan saLu kasus, paslen yang Lelah mengalaml 11
kardlomlopaLl dllaLasl aklbaL hlperLlrold subkllnls Lanpa adanya penyebab kalalnan kardlovaskular lalnnya, seLelah Lerapl (furosemlde, carvedllol, angloLensln-converLlng-enzyme lnhlblLor dan Lhlamazole) selama 6 bulan dllaLasl kardlomlopaLl nya tevetslble. 12
$%/2(,1'1/
"6789:69;6< *=>?@6A6B %?B;C8A kecuall paslen dengan kanker Llrold sebelumnya, dlmana dlperlukan supresl LhyroLropln, dosls Lhyroxlne dlkurangl [lka Ler[adl hlperLlrold subkllnls. Walaupun dosls sudah dlkurangl, kadar 1SP blasa LeLap rendah selama 6 sampal 8 mlnggu. 7
"6789:69;6< *=>?@6A6B %A<;C8A emberlan pengobaLan pada hlperLlrold subkllnls maslh konLroversl. Amerlcan assoclaLlon of cllnlcal endocrlnologlsLs (AACL) merekomendaslkan pemerlksaan kllnls dan laboraLorlum secara perlodlk unLuk memanLau fungsl hormon pada penderlLa hlperLlrold subkllnls. !lka LeLap rendah, baru dlperLlmbangkan unLuk dlLerapl.
ada hlperLlrold subkllnls Lanpa kompllkasl aklbaL keleblhan hormon Llrold dan kadar 1SP dlbawah nllal normal, Lerapl Lldak dlperlukan, LeLapl fungsl Llrold dlperlksa secara perlodlk. 3,6 aslen dengan hlperLlrold subkllnls dengan ge[ala hlperLlrold, Al, kehllangan beraL badan Lanpa sebab laln, wanlLa dengan osLeopenls aLau osLeoporosls, paslen dengan golLer mulLlnodul sebalknya dlLerapl. 6,7 ada beberapa paslen, Lerapl dengan obaL anLlLlrold dosls rendah selama 6-12 bulan memberlkan respon yang bagus. MeLhlmazole 3-10 mg perharl aLau propllLlourasll 30-100 mg per harl dapaL dlberlkan. enghenLlan obaL dllakukan seLelah 6-12 bulan Lerapl. !lka dl[umpal kekambuhan kemball seLelah penghenLlan Lerapl dapaL dlulangl lagl dengan obaL anLlLlrold aLau pengobaLan deflnlLlf dengan lodlne ablasl. 6,7 12