OPTIMASI KOMPOSISI KITOSAN DAN NATRIUM BIKARBONAT PADA FORMULASI TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN SISTEM MENGAPUNG MENGGUNAKAN

DESAIN FAKTORIAL Optimization of Chitosan and Sodium Bicarbonate in Theophylline Floating Tablet Formulation Using Factorial Design

Lusia Oktora Ruma Kumala Sari, Dewi Rashati Fakultas Farmasi Universitas Jember

INTISARI Tablet floating untuk terapi asma dibuat dengan men ampurkan teo!ilin dengan polimer dan komponen pembentuk gas" Tu#uan penelitian ini adalah untuk mengontrol la#u pelepasan obat dari sediaan dan untuk mendapatkan kadar plasma obat $ang terkontrol sehingga dapat mengurangi e!ek teo!ilin $ang tidak diinginkan" Tablet floating teo!ilin dibuat se ara etak langsung menggunakan kitosan sebagai polimer floating dan natrium bikarbonat sebagai komponen pembentuk gas" Floating lag time, floating duration time, t%& dihitung dan di#adikan sebagai respon . 'elepasan obat se ara in itro diamati selama (& #am dalam media dapar )*l p) (,+" Respon dievaluasi menggunakan desain !aktorial untuk memperoleh !ormula optimum" Formula optimum menun#ukkan floating lag time antara +,-.&& detik, floating duration time lebih dari (+ #am and t%& antara %-(& #am" Komposisi optimum dari kombinasi kitosan dan natrium bikarbonat untuk ,&& mg tablet didapatkan #umlah kitosan /+,%0 mg hingga (&& mg dan #umlah natrium bikarbonat +&-.& mg" 'ro!il pelepasan obat mengikuti kinetika higu hi 1F(dan F+2 dan kinetika order nol 1F0 dan F32"

Kata kunci4 floating, teo!ilin, kitosan, natrium bikarbonat, desain !a torial

ABSTRACT Floating tablet for asthma treatment !ere prepared by mi"ing theophylline !ith polymer and gas generating agent. The purpose of this research !as to controlled drug release from the dosage form to achie ed controlled plasma le el of the drug that can reduced the une"pected effects of theophylline. Theophylline floating tablets !ere prepared by direct compression using chitosan as floating polimer and sodium bicarbonate as gas generating agent. Floating lag time, floating duration time, t #$ !ere calculated as responds. The in% itro drug dissolution !as sub&ected for '$ hours in a hydroclorid acid buffer p( ',). The responds !ere e aluated using factorial design to get final optimized formulation. The optimized formulation sho!ed floating lag time bet!een )*%+$$ second, floating duration time more than ') hours and t #$ bet!een #%'$ hours. The amount of chitosan and sodium bicarbonate to get final optimized formulation !ere ,),#- . '$$ mg for chitosan and )$ .+$ mg for sodium bicarbonate in *$$ mg tablet. The drug release profile !as follo!ed higuchian model /formula ' and )0 and zero%order release pattern / formula - and 10. Keyword2 floating system, theophylline, chitosan, sodium bicarbonate , factorial design

PENDAHULUAN Teo!ilin adalah derivat 5anthin $ang memiliki e!ek bronkodilator paling kuat dibandingkan derivat 5anthin $ang lain 16ditama et al", (//,2" 6bsorpsi pada sediaan konvensional teo!ilin sangat epat 1(&-+& menit2 dan men apai

kadar maksimum 7 (,8g9mL" :!ek bronkodilator teo!ilin han$a memerlukan kadar terapi ,-(,8g9ml 1US'D;, +&&&2" 'engkonsumsian teo!ilin $ang terlalu sering dapat menimbulkan !luktuasi pada !ase absorpsi 1Sukasediati, (/%%2" <etode !ormulasi lepas lambat ditu#ukan agar kadar teo!ilin di dalam plasma dapat terkontrol sehingga berada pada range terapi $aitu ,-(,8g9ml dan e!ekti! sebagai bronkodilator 1Rustama#i, +&&&2" =an$ak metode $ang dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat, salah satun$a adalah gastric floating drug deli ery system 1>FDDS2" Floating Drug Deli ery Systems 1FDDS2 memiliki bobot #enis bulk $ang lebih rendah dibanding airan lambung dan tetap mengapung di lambung

tanpa mempengaruhi ke epatan pengosongan lambung untuk memperoleh perpan#angan waktu tinggal di dalam lambung" 'embentukan sistem mengapung dalam sistem effer escent dikendalikan oleh + komponen $aitu gas%generating agent dan pembentuk gel penghambat 1=aumgartner et al", +&&&? >ambire et al., +&&@2" <atrik $ang digunakan adalah kitosan" Kitosan dapat membentuk

lapisan gel sehingga mampu mengontrol pelepasan Aat akti! dan memiliki ketahanan dalam penghambatan erosi berlebihan dari tablet" 3as generating agent $ang digunakan adalah natrium bikarbonat $ang dapat membentuk gas karbondioksida 1*O+2" >as tersebut akan terperangkap oleh lapisan gel $ang terbentuk dari hidrasi matrik sehingga dapat membentuk tablet $ang mempun$ai kemampuan mengapung 3 pada medium pendisolusin$a

1Barendra et al", +&&.2" <etode optimasi $ang digunakan adalah desain !aktorial sehingga dapat diketahui e!ek masing-masing !aktor, interaksin$a dan dapat ditentukan !ormula optimumn$a" METODOLOGI Bahan =ahan $ang digunakan dalam penelitian ini adalah Teo!ilin 1Jilin Shulan2, )'<* K3< 1Lawsim Ce ka2, Kitosan 1=iote h Surindo2, Batrium bikarbonat 1=ratako *hemika2, 6vi el 1=ratako *hemika2, <agnesium stearat 1=ratako *hemika2, 6Duades 1Tirta ;nvestama2, larutan &,( B )*l 1=ratako *hemika2, dan K*l 1=ratako *hemika2" Alat 6lat-alat $ang digunakan adalah timbangan 1Ohaus 4d enturer2, mortir dan stamper, alat pen ampur manual, stop !atch, po!der flo!ability tester /5harme60, mesin pen etak tablet single punch 1(ealthy2, p) meter, Sto7es% 8onsanto (ardness Tester 15harme62, friability tester /5harme60, alat u#i disolusi /5harme60, spektro!otometer 1(itachi '#$$2, dan alat gelas serta Design 9"pert @"(". dan sigma plot (( sebagai program pengolahan data" Pembuatan Floating Tablet Teo!ilin, )'<*, Kitosan, Batrium bikarbonat, dan 6vi el di ampur selama +, menit, <g stearat di ampurkan , menit" *ampuran serbuk dikompresi men#adi tablet"
Tabel ( Susunan Formula Tablet Lepas Lambat Teo!ilin

=ahan Teo!ilin )'<* Kitosan NaH O! 6vi el <g Stearat =erat Tablet 1mg2

; +@& ,& 50 "0 (&& (& ,&&

'er obaan ;; ;;; +@& +@& ,& ,& 100 50 "0 #0 ,& .& (& (& ,&& ,&&

;E +@& ,& 100 #0 (& (& ,&&

Fungsi dalam Formula =ahan 6kti! 3elling agent Gelling agent Gas generating agent 'engisi Lubrikan

9 aluasi 8utu fisi7 dan penetapan 7adar tablet 'emeriksaan kekerasan tablet, kerapuhan tablet dan penetapan kadar sesuai Farmakope ;ndonesia ;E" 5engu&ian 7emampuan mengapung U#i menggunakan peralatan tipe ;; US' dengan media disolusi dapar klorida p) (,+, temperatur 0@F&,, o *, dan ke epatan ,& rpm" Gaktu $ang dibutuhkan untuk tablet mulai mengapung pada permukaan medium disolusi di atat sebagai floating lag time dan waktu untuk tablet tetap konstan berada di permukaan medium disolusi di atat sebagai floating duration time 1>ambhire et al., +&&@? 'atel et al", +&&.2" 5engu&ian pelepasan teofilin dari tablet U#i pelepasan dilakukan menggunakan alat u#i disolusi tipe ;; dengan media disolusi dapar )*l p) (,+ pada suhu 0@ F &,,H * selama (& #am" Dimasukkan /&& mL dapar )*l p) (,+ sebagai media disolusi ke dalam labu 5

disolusi dan suhu diatur pada 0@ F &,,H *" Setelah temperatur stabil, tablet dimasukkan pada labu disolusi, dan alat u#i disolusi di#alankan dengan ke epatan ,& rpm" 'engambilan sampel dilakukan pada waktu (, menit, 0& menit, ( #am ? 0,, #am? , #am? @ #am? (& #am" Seban$ak , mL aliDuot diambil dari media disolusi dan mengganti setiap pengambilan dengan media disolusi baru untuk men#aga volume media disolusi $ang konstan" Sampel disaring kemudian ukur absorbansi teo!ilin dengan spektro!otometer pada pan#ang gelombang +@( nm" 'enentuan kadar teo!ilin dapat dihitung menggunakan persamaan kurva baku $ I &,,%.5 - &,((+. dengan r I &,///" Hasi$ %an P&'(a)asan 8utu fisi7 dan penetapan 7adar tablet )asil u#i menun#ukkan bahwa kekerasan tablet untuk semua !ormula kurang lebih , kg dan kerapuhan kurang dari (J seperti ditun#ukkan oleh tabel +" 'enetapan kadar teo!ilin dalam tablet antara /%,@/(-(&(,,0+ J dan memenuhi pers$aratan F; ;E $aitu antara %,-((, J"
Tabel + )asil U#i <utu Fisik Tablet

Formula Kekerasan tablet 1kg2 ( + 0 3 ,,3& F &,,(. ,,+& F &,3++ ,,0, F &,3(+ ,,+, F &,,%/

Keseragaman bobot 1mg2 3/,,+&,F(,&%. 3/.,&.&F(,&+/ 3/.,&0,F(,+.( 3/@,+&&F(,&&(

Kerapuhan tablet 1J2 &,@,/F &,&,0 &,@//F &,&0( &,%@3F &,&(% &,/3. F &,&+0

:emampuan 8engapung Floating lag time adalah waktu $ang dibutuhkan tablet untuk mulai mengapung se ara stabil pada permukaan medium disolusi" Floating lag time $ang diharapkan adalah +,-.&& detik dan floating duration time 7 (+ #am" )asil u#i kemampuan mengapung dari ke-3 !ormula dapat dilihat pada tabel 0"
Tabel 0 )asil 'engu#ian Kemampuan <engapung Tablet

Formula ( + 0 3

Floating lag time 1detik2 %,..@F &,,@@ (.+,..@F 3,@+. .,..@F &,,@@ (0,..@ F (,,+%

Floating duration time 1#am2 7(+ #am 7(+ #am 7(+ #am 7(+ #am

)asil pengu#ian menun#ukkan bahwa han$a !ormula + $ang memenuhi pers$aratan u#i floating lag time" Formula + memiliki #umlah kitosan pada aras tinggi dan natrium bikarbonat aras rendah sehingga lapisan gel $ang dibentuk oleh kitosan dapat menahan gas *O+" Formula ( memiliki nilai floating lag time $ang terlalu pendek karena #umlah kitosan $ang sedikit men$ebabkan hidrasi tablet dan pembentukan gas $ang lebih epat" Formula 0 dan 3

dengan #umlah natrium bikarbonat aras tinggi menghasilkan gas $ang lebih ban$ak sehingga tablet dapat mengapung lebih epat"

Floating duration time adalah laman$a waktu dari tablet untuk dapat mengapung se ara konstan dan stabil pada permukaan medium disolusi 'engu#ian floating duration time menun#ukkan bahwa semua !ormula dapat mempertahankan da$a mengapungn$a hingga lebih dari (+ #am" (asil U&i 5elepasan :aptopril Dari Tablet 8atri7s

>ambar (" 'ro!il 'elepasan Teo!ilin dari Tablet <atrik

)asil u#i pelepasan teo!ilin dari tablet matrik dapat dilihat dalam gambar (" 'ada awal pelepasan 1tI(, menit2 !ormula ( dan !ormula 0 dengan #umlah kitosan pada aras rendah memiliki pelepasan $ang lebih tinggi dibanding !ormula + dan 3 $ang mengandung kitosan pada aras tinggi" Semakin ban$ak #umlah kitosan $ang digunakan maka kekuatan gel $ang terbentuk semakin kuat sehingga obat akan semakin sulit dilepaskan" )asil u#i pelepasan teo!ilin pada #am ke-(& menu#ukkan bahwa pada !ormula + dan 3 dengan #umlah kitosan aras tinggi memiliki prosentase

pelepasan obat $ang lebih rendah dari !ormula ( dan 0 dengan #umlah kitosan aras rendah" =ertambahn$a #umlah kitosan men$ebabkan semakin meningkatn$a kekuatan gel dan memperlama proses di!usi obat sehingga #umlah teo!ilin $ang dilepas semakin menurun" 'erbandingan antara !ormula ( dengan !ormula 0 dimana #umlah kitosan $ang digunakan sama dan #umlah natrium bikarbonat $ang berbeda tern$ata menghasilkan prosentase pelepasan $ang berbeda" )al ini dikarenakan semakin ban$ak #umlah natrium bikarbonat maka gas *O+ $ang dihasilkan akan semakin ban$ak sehingga prosentase obat $ang dilepaskan #uga semakin meningkat" Kinetika pelepasan Teo!ilin dari tablet matrik F(, F+, F0, dan F3 dianalisis dengan menggunakan persamaan kinetika orde nol, orde (, dan model )igu hi"
Tabel 3 )asil 6nalisis Kinetika 'elepasan Teo!ilin dari Tablet <atrik

Formula F( F+ F0 F3

)arga 1r2 r tabel 1nI,2 r I&,%@% r I&,%@% r I&,%@% r I&,%@% Order nol r I&,/@. r I &,/.+ * + 0,--5 * + 0,-.. Order satu r I &,/0& r I &,/(& r I &,/@( r I&,/,+ )igu hi * + 0,--# * + 0,--! r I &,/@/ r I&,/%.

'ada semua !ormula nilai r $ang dimiliki lebih besar dari r tabel, sehingga bisa disimpulkan bahwa pelepasan masing-masing !ormula menurut

mekanisme erosi dan di!usi"

)asil koe!isien korelasi $ang didapat

menun#ukkan bahwa pada F( dan F+ memiliki nilai r tertinggi pada model )igu hi sehingga mekanisme pelepasan didominasi oleh di!usi" <ekanisme pelepasan pada !ormula 0 dan !ormula 3 didominasi oleh mekanisme erosi karena nilai r tertinggi diperoleh pada kinetika pelepasan dengan orde nol" Hasi$ Ana$isis D&sain Fakto*ia$
Tabel ," Bilai e!ek !aktor kitosan, natrium bikarbonat dan interaksi keduan$a

Respon Floating lag time Floating duration time t%&

:!ek !aktor Kitosan %&,3// & (,&.0

:!ek !aktor Batrium bikarbonat -@,,3// & -&,&.%

:!ek !aktor interaksi -@0,3// & -&,/@,

:!ek !aktor kitosan pada floating lag time memberikan nilai positi! %&,3//" )al ini menun#ukkan bahwa kitosan mempun$ai e!ek dapat menambah floating lag time" Semakin ban$ak kitosan $ang digunakan maka waktu $ang dibutuhkan obat untuk hidrasi dan mengembang #uga semakin lama sehingga waktu $ang dibutuhkan tablet untuk mulai mengapung semakin lama" :!ek !aktor natrium bikarbonat memberikan nilai negati! @,,3// dan interaksi kedua !aktor #uga memberikan nilai negati! @0,3//" Jadi dapat dikatakan natrium bikarbonat maupun interaksi antara kitosan dan natrium bikarbonat dapat mengurangi floating lag time" Batrium bikarbonat akan menghasilkan gas *O+ apabila kontak dengan medium pendisolusi" 10

Semakin ban$ak #umlah natrium bikarbonat maka gas *O + $ang dihasilkan #uga akan semakin ban$ak sehingga tablet akan lebih epat mengapung" )asil analisis soft!are Design 9"pert @"(". menghasilkan persamaan umum desain !aktorial K I b & L baM6L bbM
=

L babM6M

untuk setiap respon

sehingga didapatkan persamaan hubungan antara respon floating lag time dan !aktor sebagai berikut4 KI 3@,/+ L 3&,+, M6 N 0@,@, M= - 0.,@, M6M= *ontour plot menun#ukkan bahwa respon floating lag time $ang sesuai dengan kriteria digambarkan dengan warna kuning" Contour plot dari respon floating lag time dapat dilihat pada gambar +"

>ambar +" a2 Contour 5lot b2 -D surface dari respon !loating lag time

Contour plot dari floating duration time menun#ukkan bahwa respon tidak bervariasi" )al ini menun#ukkan bahwa kriteria respon floating duration time $ang diharapkan dapat dipenuhi oleh semua !ormula" Contour plot dari floating duration time dapat dilihat pada gambar 0"

11

Respon terakhir $ang men#adi kriteria dalam penelitian kali ini adalah waktu $ang dibutuhkan tablet untuk melepaskan teo!ilin seban$ak %&J atau t%& " =esar e!ek $ang diperoleh oleh !aktor kitosan adalah nilai positi! (,&.0" )al ini berarti adan$a kitosan dapat memberikan e!ek menambah waktu $ang dibutuhkan tablet untuk melepaskan %&J bahan akti!" Kitosan dapat membentuk gel apabila kontak dengan medium pendisolusi" Semakin ban$ak #umlah kitosan maka gel $ang terbentuk akan semakin kuat sehingga waktu $ang dibutuhkan matrik untuk melepaskan %&J bahan akti! teo!ilin semakin lama" :!ek !aktor natrium bikarbonat maupun interaksi antara natrium bikarbonat dan kitosan memiliki nilai negati! &,&.% dan negati! &,/@," Tanda negati! tersebut menun#ukkan bahwa meningkatn$a komponen natrium bikarbonat atau semakin ban$akn$a interaksi antara kitosan dan natrium bikarbonat dapat mengurangi waktu pelepasan obat" Batrium bikarbonat akan menghasilkan gas *O+ apabila bereaksi dengan medium pendisolusi" =ertambahn$a #umlah natrium bikarbonat men$ebabkan e!ek effer escent meningkat sehingga ter#adi !ormasi pori berlebihan dan men$ebabkan hidrasi $ang epat pada matrik maka pelepasan obat ter#adi lebih epat" )asil analisis desain !aktorial memberikan persamaan umum untuk respon t%& sebagai berikut 4 K I @,,/ L &,,0M6 - &,&03M= - &,3/M6M= Contour plot dari respon t%& dapat dilihat pada gambar 3" 12

>ambar 0" b2 Contour plot b2 -D Surface dari respon floating duration time

>ambar 3" b2 Contour plot dari respon t%& b2 -D Surface dari respon t%&

P&n&ntuan Fo*'u$a O/ti'u'

>ambar 3 Contour plot superimpossed.

13

Daerah contour plot superimpossed 1gambar 32 $ang berwarna kuning adalah irisan perpotongan dari 0 daerah $ang memenuhi s$arat kriteria dari berbagai respon" Daerah optimum didapatkan adalah kitosan /+,%0 - (&& mg dan natrium bikarbonat +& - .& mg" SIMPULAN Kitosan dapat meningkatkan floating lag time dan t%& sedangkan natrium bikarbonat memiliki e!ek menurunkan" " ;nteraksi kitosan dan natrium bikarbonat memiliki e!ek menurunkan floating lag time dan t%&" Komposisi !ormula optimum untuk tablet lepas lambat teo!ilin dengan sistem mengapung adalah kitosan /+,%0-(&& mg dan natrium bikarbonat +& - .& mg"

DAFTAR PUSTAKA 6ditama, T" K" Dr", <angunnegoro, )" Dr", dan ;khsan, <" Dr" (//," 'engobatan 6sma Dengan Teo!ilin Lepas Lambat Dosis Sekali Sehari" Cermin Dunia :edo7teran, Bo (&(" http499www"kalbe" o"id9!iles9 dk9!iles9&/'engobatan6sma(&("pd!9&/'e ngobatan6sma(&("html" =aumgartner, S", Kristel, J", Ereer, F", Eodopive , '" and Corko, =", +&&&, Optimisation o! Floating <atri5 Tablets and :valuation o! Their >astri Residen e Time, ;nt. <. 5harm., (/,4(+,-(0," >ambhire <" B", 6mbade K" G", Kurmi S" D", Kadam E" J", Jadhav, K" R" +&&@" Development and ;n Eitro :valuation o! an Oral Floating <atri5 Tablet Formulation o! DiltiaAem )$dro hloride 0 445S 5harmSciTech" %102 4 6rti le @0" DO; 4 (&"(+&%9pt&%&0&@0

14

'atel, S" S", Ra$, S", Thakur, R" S" +&&." Formulation and :valuation o! Floating Drug Deliver$ S$stem *ontaining *laritom$ in !or )eli oba ter '$lori" 'harma euti al Te hnolog$" 4cta 5oloniae 5harmaceutica . Drug =esearch Eol" .0 Bo" ( pp" ,0-.( Barendra, *" Srinath, <"S" =abu, >" +&&." OptimiAation o! =ila$er Floating Tablet *ontaining <etoprolol Tartrate as a <odel Drug !or >astri Retention" 445S 5harmSciTech" @1+24 4rticle 03" DO;4 (&"(+&%9pt&@&+03" Rustama#i, S" S" +&&&" :epentingan 5enelitian :etersediaan (ayati Terhadap Sediaan >epas >ambat Teofilin. Kog$akarta4 =agian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas >ad#ah <ada Sukasediati, B" (/%%" =eberapa 'ertimbangan Teo!ilin pada 'enderita Usia Lan#ut" Cermin Dunia :edo7teran" Bo" 3%, ++ -+3" US'D;" +&&&" Drug ;nformation for the (ealth Care 5rofessional )th edition. United States 'harma opeial *onvention, Ro kville" 'p4 .%3-./%

15