Genes Hox Los genes Hox son un grupo de genes selectores hometicos, que a su vez conforman un subconjunto de la familia

de genes homeobox y son uno de los conjuntos de genes ms implicados en el desarrollo embrionario Los genes Hox act!an en el control maestro del desarrollo del eje anteroposterior de varios organismos multicelulares, que incluyen gran variedad de taxas animales y a la mayor"a de los tunicados y, aunque existen otros genes parecidos en plantas, no se ha demostrado homolog"a Los factores de transcripcin expresados por el conjunto de genes Hox, se encargan de la regulacin de la morfog#nesis y diferenciacin celular durante el desarrollo embrionario temprano y, aunque el patrn de expresin conlleva ajustes complejos conforme el desarrollo va progresando, en cada c#lula el complejo Hox act!a como un sello o marca de registro permanente de la posicin anteroposterior que ocupa la c#lulaen el embrin $e esta forma, las c#lulas de cada regin o segmento estn equipadas con un valor posicional a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo% &odos los genes Hox cuyas funciones son conocidas codifican para un gran n!mero defactores transcripcionales que contienen un dominio 'de aproximadamente () aminocidos* de unin al +$, muy conservado, denominado homeodominio 'las prote"nas que contienen estos dominios se conocen como homeoprotenas* '-igura %* .l segmento correspondiente de la secuencia del +$, se denomina homeobox 'de aproximadamente %/) pb*, del cual, por abreviatura, surge el nombre de complejo Hox% La mayor"a de los genes Hox estn conformados por dos exones y, en el exn 0 es en donde habitualmente se localiza la secuencia homeobox0 1tra de las caracter"sticas principales de los genes Hox es que alguna alteracin en su expresin produce mutaciones hometicas, es decir, mutaciones que transforman partes del cuerpo en estructuras t"picas de otras posiciones% 1tra caracter"stica distintiva de este complejo de genes es su patrn de expresin secuencial .ste patrn de expresin es extremadamente regular La secuencia en la que estn ordenados los genes en el 'los* cromosoma's*, corresponde casi exactamente al orden en el que se expresan a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo '-igura 0* .sto sugiere que los genes se activan en serie por alg!n proceso que es gradual 'en duracin o intensidad* a lo largo del eje del cuerpo, y cuya accin se extiende gradualmente a lo largo del o los cromosomas Generalmente, domina la expresin del gen situado ms 2posteriormente3, que inhibe la expresin de los genes 2anteriores3 activados previamente% 0 4 +simismo, este patrn de expresin secuencial, es producto de la agrupacin ordenada de los genes Hox a lo largo del cromosoma, lo cual, es otra caracter"stica distintiva de este complejo de genes, ya que existe una cantidad considerable de genes que presentan homeobox, pero que, sin embargo, no se encuentran agrupados como los genes del complejo Hox, sino que se encuentran dispersos por todo el genoma +unque cabe se5alar, que algunos de estos genes ejercen efectos similares a los producidos por algunos de los genes del complejo Hox .n el caso de vertebrados y en muchos otros organismos 'como Drosophila melanogaster, el organismo donde originariamente se identificaron estos genes*, el desarrollo del eje anteroposterior conlleva la expresin de complejos 'o clusters* de genes hometicos 'cuatro en ratn, Hox a,b, c y d*, determinantes para la especificacin de la identidad posicional 'la identidad de los distintos segmentos u rganos del cuerpo* a lo largo del eje + modo de ejemplo, los patrones de expresin de determinados genes Hox en vertebrados establece el tipo de v#rtebra formada, con caracter"sticas anatmicas bien definidas seg!n su localizacin en el eje anteroposterior '-igura 4*

Los genes selectores como marcadores de direccin

Los genes selectores hometicos se activan primero en el blastodermo $esde que se clon el +$, completo de los complejos +ntennapedia y bithorax se dispone de sondas de +$, que permiten establecer el mapa del patrn espacial de transcripcin de cada uno de los genes selectores hometicos mediante hibridacin in situ Las conclusiones obtenidas de estos estudios son sorprendentes6 seg!n una primera aproximacin, habitualmente cada gen hometico selector se expresa en las regiones que se desarrollan con anomal"as, por ejemplo debido a una mala colocacin, si el gen est ausente o mutado $e esta forma se puede considerar a los productos de los genes selectores como marcadores moleculares de direccin de las c#lulas de cada parasegmento 7i se cambian los marcadores de direccin, el parasegmento se comporta como si estuviera colocado en otro lugar $ebido a que los genes de segmentacin contribuyen al control de la activacin de los genes selectores hometicos, el patrn de expresin del gen hometico selector se sit!a en el mismo registro que los l"mites de los parasegmentos definidos por medio de los productos de genes de regla par y de polaridad de segmento $e esta forma la combinacin del producto de un gen hometico selector 'o una suma de tales productos* con un conjunto de productos de genes de segmentacin definir con precisin una sola direccin, que !nicamente tomarn las c#lulas de una subdivisin de un segmento +unque el patrn de expresin de los genes selectores hometicos sufre ajustes complejos a medida que avanza el desarrollo, estos genes contin!an jugando un papel crucial en el transcurso del desarrollo posterior de la mosca $e alg!n modo equipan a las c#lulas con una memoria de su valor posicional
Regulacin y mecanismo de accin de los genes selectores

Los productos de los genes selectores hometicos son prote"nas reguladoras de genes, todos son homlogos entre s" y todos contienen una secuencia homeobox muy conservada que codifica un homeodominio de unin a +$, 'de una longitud de () aminocidos* en las prote"nas correspondientes +unque muchos otros genes tambi#n contienen un homeobox, el tipo de secuencia homeobox encontrada en los genes selectores hometicos es caracter"stica .n los complejos de genes +ntennapedia y bithorax existen / genes selectores hometicos a los que, por convenio, nos referiremos colectivamente como complejo H18 7us secuencias codificantes estn repartidas en medio de una cantidad mucho mayor de +$, regulador 9cerca de un total de (:) ))) pares de nucletidos .ste +$, incluye localizaciones para la fusin de los productos de genes de polaridad del huevo y de genes de segmentacin, como bicoid, hunchback y even-skipped .l +$, regulador del complejo H18 act!a como un int#rprete de las muchas unidades de informacin posicional que le proporcionan todos estos factores y, como respuesta ante ellos, decidir si se transcribe un grupo determinado de genes selectores hometicos o no 7in embargo, todav"a existen grandes incgnitas acerca de cmo se organiza el sistema de control H18 y cmo act!a ;na caracter"stica notable es que la secuencia en la que los genes se ordenan a lo largo del cromosoma tanto en el complejo +ntennapedia como en el bithorax, se corresponde casi exactamente con el orden en que los genes se expresan a lo largo del eje corporal .s como si los genes fueran activados en serie por un proceso que se extiende cada vez ms lejos a lo largo del cromosoma en proporcin directa a un indicador intracelular de distancia, presente a lo largo del eje corporal ,o est claro si estas rdenes son tan solo un accidente evolutivo o si realmente reflejan la implicacin de alg!n mecanismo que se propaga a lo largo del cromosoma, aunque #sta es una caracter"stica del complejo H18 altamente conservada en el curso de la evolucin

.l complejo H18 sirve para diferenciar cada parasegmento del siguiente, pero el n!mero de genes selectores hometicos es ms peque5o que el n!mero de parasegmentos <or ejemplo, el complejo bithorax contiene slo tres genes, pero de #l dependen las diferencias entre %) parasegmentos +dems, existen muchas mutaciones, que afectan a diferentes localizaciones del complejo, y que alteran el carcter anteroposterior de !nicamente un solo parasegmento o incluso de parte de un parasegmento La mayor"a de estas mutaciones se encuentran en regiones de control no codificantes y que tambi#n estn ordenadas a lo largo del cromosoma en una secuencia que imita hasta el ms m"nimo detalle el orden anatmico de las regiones que afectan .sto sugiere que las diferencias entre las regiones del cuerpo no se definen !nicamente por la presencia de productos de varios genes selectores hometicos, sino ms sutilmente por alguna clase de diferencia persistente en los estados de las regiones de control asociadas con los genes $esde este punto de vista, una regin de control no debe describirse como un simple interruptor sino como algo ms parecido a un microchip de ordenador6 recibe entradas de informacin 'en forma de factores reguladores y otras mol#culas que se unen a #l*, produce una respuesta de salida 'en forma de rdenes de transcribir o no el gen hometico selector*, y puede almacenar un rastro de memoria 'una unidad de informacin posicional* que afecta el modo en que las entradas de informacin calculan las salidas de informacin $e este modo el valor posicional de una c#lula no se reflejar necesariamente en un nivel fijo de expresin de los genes selectores hometicos sino en un modo de control particular de este gen en respuesta a las condiciones cambiantes ;na posible explicacin de este rastro de memoria es que el mecanismo implique una retroalimentacin positiva, en la que el producto de un gen, una vez producido, estimule su propia transcripcin <arece que al menos algunos genes selectores hometicos tienen esta propiedad <or ejemplo, el gen Deformed 'perteneciente al complejo +ntennapedia* tiene muchas localizaciones de unin para la prote"na $eformed en su regin de control superior, y en algunas c#lulas estas localizaciones son suficientes para mantener la actividad de la prote"na una vez #sta se ha desencadenado ,o obstante, estos efectos autoestimuladores no son suficientes para mantener el rastro de memoria en la mayor"a de las c#lulas 7e ha descubierto que es necesario un conjunto adicional completo de genes, llamado grupo <olycomb, para mantener inactivos a los genes selectores hometicos no expresados6 si se inactiva cualquiera de los genes del grupo <olycomb mediante mutaciones, los genes selectores hometicos se activan primero siguiendo un patrn normal, pero luego se activan de forma indiscriminada por todo el embrin Genes hometicos Los genes hometicos son genes que participan en el desarrollo de los organismos y que determinan la identidad de los segmentos o partes individuales del embrin en sus etapas iniciales La funcin normal de los genes hometicos consiste en conferir a la c#lula identidad espacial o posicional inequ"voca en diferentes regiones a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo .stos genes indican a la c#lula si forma parte de la cabeza, del trax o del abdomen del individuo 8utacin +ntennapedia de $rosophila melanogaster Los genes hometicos se activan posteriormente a la expresin de otros genes implicados en el desarrollo .n el caso de $rosophila melanogaster, en primer lugar se expresan los genes de polaridad del huevo, que determinan los ejes anteroposterior y dorsoventral del huevo= despu#s lo hacen los genes de segmentacin, que determinan el

n!mero y la organizacin de los segmentos del cuerpo Los productos de estos genes activan a los genes hometicos que determinan la identidad de cada segmento .l t#rmino hometico viene del griego homeo, que significa semejante Los genes hometicos reciben este nombre porque tras sufrir una mutacin adquieren la capacidad de transformar un segmento de su cuerpo en una r#plica de otro .jemplos t"picos en $rosophila melanogaster son las mutaciones +ntennapedia y >ithorax La primera tiene como resultado la aparicin de patas en lugar de las antenas= la segunda provoca la transformacin de los halterios en un par de alas adicional +unque inicialmente se descubrieron en Drosophila melanogaster, los genes hometicos se han identificado en la mayor"a de los seres vivos, incluidos los seres humanos .n #stos, al igual que en el resto de los organismos, la mutaciones que afectan a estos genes son responsables de la aparicin de alteraciones en el desarrollo corporal Los genes hometicos codifican prote"nas que se unen al +$, y cuya funcin es activar a otros genes &odos contienen una secuencia muy conservada de %/) nucletidos, llamada caja hometica ?sta se traduce en una regin de () aminocidos dentro de la prote"na que codifican, el llamado homeodominio, que permite la unin de esta prote"na reguladora a la doble h#lice del +$, Los genes hometicos presentan ligamiento f"sico, es decir, aparecen organizados en complejos o clusters dentro del mismo cromosoma 8uestran colinealidad espacial, es decir, el orden que muestran en el cromosoma corresponde al orden de expresin en el eje anteroposterior de animal Los genes del extremo 4@ se expresan en la parte anterior del animal, mientras que los situados en el extremo :@ lo hacen en la parte ms posterior del mismo .xiste adems colinealidad temporal6 los genes de un extremo del complejo se activan en primer lugar y la expresin de los genes se inicia progresivamente a lo largo del cluster hasta que lo hacen los del extremo opuesto
Estructura y funcin de los genes hometicos

Los genes hometicos aparecen agrupados en complejos 'clusters* y codifican prote"nas reguladores que se unen al +$, &odos ellos tienen una secuencia constante de %/) nucletidos que en su conjunto se denomina caja hometica 'homeobox* .stas secuencias tambi#n se han encontrado en genes de segmentacin y en otros que regulan el desarrollo espacial Las prote"nas que codifican estos genes tienen una regin variable cuya secuencia de aminocidos var"a mucho de una especie a otra y una regin altamente conservada a lo largo de la evolucin en los organismos pluricelulares constituida por () aminocidos y denominada homeodominio ?ste est codificado por la caja hometica .stas prote"nas act!an como factores de transcripcin y tienen la capacidad de unirse a secuencias reguladoras de otros genes como son los intensificadores o enhancers Los homeodominios se estructuran en varios segmentos helicoidales, de los cuales uno de ellos, la h#lice 4, se une al surco mayor del +$, Los genes hometicos se encuentran en todas las c#lulas del organismo pero slo se manifiestan en determinadas regiones del embrin Auando en una determinada zona no se expresa un gen, las c#lulas embrionarias experimentan una transformacin hometica, debida a que lo hace otro gen hometico activo en esas c#lulas y que puede reemplazarle con su propia informacin posicional .sto sucede, por ejemplo, en la mutacin Bithorax de Drosophila Las mutaciones que hacen que se exprese un gen hometico en una posicin incorrecta provocan tambi#n la aparicin de transformaciones hometicas +s" se originan la mutacin antennapedia en las moscas adultas, cuando se activa este gen en la cabeza, lugar en el que este gen debe estar inactivo

Genes Hox en Drosophila melanogaster

Los genes hometicos en $rosophila melanogaster estn agrupados en dos complejos situados en un mismo cromosoma, el cromosoma 4 .l primero de ellos es el complejo+ntennapedia que regula el desarrollo de la cabeza y de los segmentos torcicos anteriores de la mosca adulta .l segundo es el complejo >ithorax que incluye genes que regulan los segmentos abdominales y torcicos posteriores de la mosca adulta +mbos estn separados por aproximadamente / megabases +l conjunto de estos dos complejos se denomin inicialmente complejo H189A La separacin del complejo hometico de $rosophila en estos dos segmentos es una condicin adquirida para la mosca de la fruta ya que insectos de constitucin ms simple tienen un cluster intacto, como sucede en 7chistocerca, &ribolium o +nopheles .l complejo +ntennapedia consta de cinco genes6 Labial 'lab*, <roboscipedia 'pb*, $eformado 'dfd*, Aomba sexual reducida '7cr* y +ntennapedia '+ntp* Los genes hometicos del complejo >ithorax son tres6 ;ltrabithorax ';bx*, +bdominal9+ '+bd9+* y +bdominal > '+bd9>* .l orden de estos genes refleja su orden de expresin en el cuerpo de la mosca .n el extremo 4@ de la cadena de +$, se encuentra el gen Labial, y se expresa en la cabeza .l gen situado ms a la derecha, el +bdominal9> se expresa al final del abdomen de la mosca 8ientras la colinealidad espacial es evidente, la temporal no es aparente puesto que los genes Hox de la mosca se activan casi simultneamente durante la etapa de blastodermo y la embriog#nesis es muy rpida Caenorhabditis elegans fue el primer organismo pluricelular al que se le secuenci completamente el genoma <osee seis pares de cromosomas .n este nematodo se han encontrado seis genes Hox Bepresentan un grupo reducido de genes Hox que resulta de p#rdidas de genes dentro del linaje de los nematodos Los seis genes deA elegans no existen como un cluster contiguo Hay tres pares de genes distribuidos en un fragmento de (,: 8b con numerosos genes no hometicos entre ellos
Genes Hox en Branchiostoma '+nfioxo* Branchiostoma es un pariente primitivo de los vertebrados <osee solo %C genes Hox en

un solo cluster La organizacin genmica de este !nico complejo es similar a la que presenta la mayor"a de los vertebrados, como sucede con los cuatro complejos Hox que muestran los mam"feros Aontiene al menos los diez primeros grupos homlogos de los genes Hox de los vertebrados en una disposicin colineal .sta organizacin es compatible con la idea que >ranchiostoma es un representante vivo de un estadio intermedio cr"tico en la evolucin de los complejos Hox >ranchiostoma tiene un gen Hox extra, el +mphiHox%Cm que no tiene su contrapartida en vertebrados