BOLILE GENETICE

U.M.F IAI

1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare a) Definiia bolilor genetice

Boal = orice alterare major a structurii i/sau funciei normale a organismului. Cauze : factori de mediu (f.m.) factori genetici (f.g.) (mutaii);

Clasificare etiologic:
boli genetice boli multifactoriale boli ecologice (negenetice) f.g. f.g + f.m. f.m.
2

U.M.F IAI

BOLI: - genetice - multifactoriale - ecologice

Mutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal. n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt influenate de GENOTIP, ce determin:
un mod specific de rspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)
manifestarea i gravitatea a mbolnvirilor.

Aproape toate bolile umane au o component genetic, mai mare sau mai mic. BOLILE GENETICE = boli determinate sau condiionate de mutaii
3

U.M.F IAI

b). Importana bolilor genetice n practica medical

Argumente: 1) BG sunt numeroase: - peste 10.000;
- unele frecvente (1:500 1:10.000), altele mai rare;

2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice vrst: - se regsesc n toate specialitile !!!. 3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn ! n Iai: n fiecare zi se nate un copil afectat; n Romania: 7200 nn/ an;
4

U.M.F IAI

Importana bolilor genetice n practica medical

Argumente:

4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicap fizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante 5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate (infantil)
30-50% 10% 10-30% ~50% din internrile n spitalele de pediatrie; din internrile n spitalele de aduli; din tulburrile de reproducere; din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).

Concluzie: bolile genetice reprezint o problem major de sntate public

5

Bolile genetice reprezint o problem major de sntate public i n ROMNIA

CENTRUL DE GENETIC MEDICAL IAI
Specialitate medical distinct = GENETIC MEDICAL (1996) CENTRE DE GENETIC MEDICAL doar pe hrtie lips de finanare Programe naionale de profilaxie a bolilor genetice (2003)
Laborator - Citogenetic - postnatal - tumoral - Dgn. molecular

U.M.F IAI

Spitalul de copii (consult i sfat genetic)

Maternitatea Cuza Vod (consult i sfat genetic)

Laborator citogenetic prenatal

U.M.F IAI

c). Clasificarea bolilor genetice n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i aciunea lor cinci categorii :
boli cromozomiale, boli monogenice (mendeliene sau moleculare), boli mitocondriale, boli multifactoriale, boli prin mutaii somatice.

Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau cromozomiale) determinate de rearanjarea genomului prin recombinare omoloag nealelic (v. capitolul 6)

U.M.F IAI

(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura cromozomilor: vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

NU sunt ereditare (rare excepii). Frecvena anomaliilor cromozomiale: gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule) embrioni (std. preimplantator) 25 % embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 % nou-nscui mori 10% nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)
8

U.M.F IAI

Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice

48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale anomalii de dozaj genic ( segm.crz./gene N) fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)
52 % = anomalii crz. echilibrate (~1:250 persoane N !!!) (t; ins; inv;) fenotip normal; tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane, nn mori, nn vii plurimalformai.
Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

U.M.F IAI

(2). Bolile monogenice (B. MG)

B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect major protein anormal. B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea generaiilor : AD, AR, LX boli mendeliene.
- ex., AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;
- ex., LX (XaY): hemofilia.

Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM, actualizat permanent)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Ex., Cystic fibrosis OMIM # 219700 National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of Health
10

U.M.F IAI

n ~ 40% b. MG. gena a fost localizat clonat i se cunoate defectul primar = proteina anormal BOLI MOLECULARE.

Bolile monogenice (B. MG)

Sursa

Frecven %o

AD %o

AR %o

LX %o

Nr. entiti

Numeroase (~ 10.000 dar nr. va crete) i diverse

Frecven global: 2%
unele sunt frecvente:
HF (2), ADPKD (1) sdr. cancer de sn ereditar (0,5),

Carter, 1977 Baird, 1988 OMIM, 1998 Connor, FergusonSmith, 1998

10

2,5

0,5

2500

20,0

10,9

4,2

2,5

8544

527

9158

24,0

HNPCC (0,5),
mucoviscidoza (0,2)

11

U.M.F IAI

(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)

Produse prin mutaii germinale n genomul mitocondrial Afecteaz producerea de energie, n muchi i nervi. 60 de boli neuro-musculare Transmisie maternal *:
mam B toi copiii B tat B toi copiii S

12

U.M.F IAI

Mutaiile mitocondriale

Mutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecvente Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mare ca n ADN nuclear:
n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen mutaii; ADN mit nu are histone i nici mecanisme de reparare.

Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:

senescen, boli degenerative ale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer, diabetul zaharat tip II cancer.
13

U.M.F IAI

(4). Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF (complexe) produse de interaciunea complex, n proporii diferite, dintre factorii genetici ( predispoziie genetic) i factorii de mediu
PG + M = BOAL

PREDISPOZIIA GENETIC:
determinat poligenic sau oligogenic (1-2 gene majore+gene modificatoare); se distribuie n populaie sub forma curbei Gauss. Cnd se depete un prag boal (Modelul distribuiei continue cu PRAG)
14

U.M.F IAI

Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF pot avea o distribuie familial, dar NU se transmit mendelian

B. MF sunt relativ frecvente (3-5%): la copil malformaiile congenitale izolate + boli psihice la adult boli comune ale adultului:
boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, boala ulceroas schizofrenia boala canceroas etc
15

U.M.F IAI

Bolile multifactoriale (B. MF)

PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):

Identificarea genelor de predispoziie;

Depistarea indivizilor cu PG;

Evitarea agenilor de mediu.

16

U.M.F IAI

(5). Bolile prin mutaii somatice (B.MS)

Se produc postnatal prin mutaii somatice:

multiple, n gene diferite, succesive, efect cumulativ.

Mutaiile sunt produse prin:

erori de replicare ADN, factori mutageni: exogeni ( ADN nuclear ) endogeni ( ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)
17

U.M.F IAI

Bolile prin mutaii somatice (B. MS.) B. MS - caracteristici: apar dup natere,

limitate la celulele somatice,

NU se transmit la descendeni, Uneori, probandul poate moteni (de la unul dintre prini) o mutaie iniial (important dar nu suficient pt producerea bolii) PG boal; ulterior, alte mutaii somatice boala (ex., mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn). B. MS : procesul de senescen, majoritatea cancerelor, multe boli autoimune, unele boli degenerative Frecven: 25% din populaia peste 25 ani
18

U.M.F IAI

2. CARACTERELE GENERALE I METODELE DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician s-i orienteze diagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea: boala pacientului este determinat genetic ?

19

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaii germinale sau somatice Metode de identificare a mutaiilor :
directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)
prin analiza ADN, prin analiza cromozomilor; prin studiul efectelor primare (protein anormal) sau efectelor secundare (la nivel celular)

indirecte

20

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

b)

BG sunt congenitale = determinate prenatal i prezente / existente la natere dar manifeste clinic n diferite perioade de via.
Congenital nu nseamn obligatoriu genetic (ex. malformaii congenitale produse de ageni externi); Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

c)

BG sunt deseori familiale dar:

exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin mutaii noi); exist boli ne-genetice familiale (infecioase ex., tuberculoza; nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).
21

U.M.F IAI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d)

BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n succesiunea generaiilor.

Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea) Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite n acest caz ereditare).

e)

BG au o concordan mare la gemenii monozigoi (genotip identic)

Caracterul congenital, familial, ereditar se poate stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL

22

U.M.F IAI

ANAMNEZA FAMILIAL
AF = informaii despre: relaiile biologice i social/legale, starea fizic i mental sau funcia reproductiv a indivizilor unei familii
Informaiile se nregistreaz ntr-o form standardizat = arbore genealogic (v. LP !!!)
23

U.M.F IAI

ANAMNEZA FAMILIAL

AF poate furniza date utile pentru:

diagnosticul medical, strategiile de testare, modul de transmitere a bolii, riscul de recuren, identificarea persoanelor sntoase cu risc crescut de a moteni / transmite gena mutant.
n epoca medicinii genomice .. The Family History, more important then ever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni A nu reui s obii un istoric familial corect este un exemplu de greeal medical, care uneori poate fi o neglijen criminal (Child, 1982)

24

U.M.F IAI

3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINA ACTUAL

25

U.M.F IAI

RELAIA modern MEDIC PACIENT capt o nou dimensiune

ABORDAREA GENETIC
Pe primul plan nu este boala ci BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa i mediul n care a trit el este un om vulnerabil! care face boala n stilul lui caracteristic (NU exist boli ci numai BOLNAVI) Tratamentul este adaptat la bolnav (medicina personalizat) Se dezvolt predicia i prevenia personalizat; ...pstrarea sntii va fi mai important dect tratarea bolii medicina omului sntos.
26

U.M.F IAI

la binomul medic bolnav se adaug o a treia dimensiune: familia bolnavului

NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI

27

U.M.F IAI

ABORDAREA GENETIC se bazeaz pe 3 principii majore (ce determin aciuni distincte):

pacientul are o anumit individualitate biologic, determinat de ereditate + mediu

1.

2.
3.

n marea majoritate a bolilor intervin factori genetici, determinani sau favorizani,

genele mutante se transmit la alte persoane din familie risc de boal.

28

U.M.F IAI

(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC

a)

rspunsul specific la agresiunile mediului: rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa bolii;
manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii nu exist boli ci numai bolnavi; rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav capacitate de metabolizare i eliminare a compuilor chimici (farmacogenetica)
Pe primul plan este BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa i mediul n care a trit el este un om vulnerabil !

b) c)

29

U.M.F IAI

(2). NATURA GENETIC A

BOLII

Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru: - determinarea evoluiei i prognosticului, - ngrijirea bolnavului, - stabilirea riscului genetic de recuren n familia lui.

30

U.M.F IAI

(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE.

Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelor mutante la ali membri ai familiei. Nu exist boli ci numai ... familii de bolnavi Medicul practician (de familie sau specialist) trebuie s se implice, direct sau indirect, n familia bolnavului; s informeze bolnavul / familia sa; s evalueze cel puin rudele de gradul I

s identifice alte cazuri nediagnosticate

(deseori oligo-simptomatice),
s identifice persoanele sntoase dar cu risc de a fi motenit gena mutant;

s le acorde sprijinul necesar.

sfat genetic, diagnostic prenatal sau presimptomatic

31

U.M.F IAI

4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICA

ECOGENETICA studiaz: Variaiile la aciunea unor factori de mediu diferene individuale de rspuns determinate la agresiuni Alimente genetic (lapte, fructoz,
Variante alelice normale /anormale Proteine/enzime cu activitate diferit
gluten, sare etc) Alcool intoleran Vulnerabilitate Rezisten

Infecii
Hidrocarburi policiclice Pulberi Alergeni MEDICAMENTE

boli
32

U.M.F IAI

FARMACOGENETICA studiaz:
Variaiile la aciunea unor MEDICAMENTE diferene individuale de rspuns determinate TRATAMENT O DOZ STANDARD: genetic
Variante alelice normale /anormale Proteine/enzime cu activitate metabolic diferit
EFICACE

la unii bolnavi
INEFICACE la ali bolnavi REACII ADVERSE (SUA:anual -2,2 mil. B + 100.000 decese)

nbuntirea siguranei prescripiei i eficacitii terapiei

33

U.M.F IAI

FARMACOGENETICA
Studiaz variaiile alelice ale unor gene

FARMACOGENOMICA
Studiaz variaiile genomului (polimorfisme ADN)
implicate n farmacodinamia unor medicamente
transport, mecanism aciune, inte (enzime/receptori) relaia doz efect

implicate n farmacocinetica unor medicamente:

absorbie, distribuie, metabolism, excreie relaia doz concentraie plasmatic / tisualr

produc diferene de rspuns

la un anumit medicament i la un grup de persoane.

produc diferene de rspuns

la un anumit medicament i la o anumit persoan

medicamentul potrivit pentru o anumit boal

medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit la timpul potrivit (terapie personalizat)

34

U.M.F IAI

FARMACOGENOMICA

Ex., Consecinele funcionale ale polimorfismului (SNPs) genei adrenoreceptorului 2= inta agonitilor 2adrenergici vasodilataie (antiHTA), bronhodilataie (antiastmatice), inhib ACE (enzima de conversia a angiotensinei)

SNP= single nucleotid polimorfism

35

U.M.F IAI

FARMACOGENOMICA
Va subdiviza bolnavii cu acelai fenotip (boal) n mai multe categorii definite genetic. Problema esenial este identificarea markerilor ce indic legtura dintre structura genetic i rspunsul la medicamente NU este simplu terapia personalizat este n faza copilriei dar este cert pentru viitorul apropiat
Ex., Dv avei cancer de sn Dv avei CS cu profilul molecular: A sensibil la herceptin B sensibil la tamixifen

Ex., SNPs 11 milioane n genom 1:1300 pb 14-15 per gen

36

U.M.F IAI

CONCLUZII

Bolile genetice = problem major de sntate public Abordarea genetic = component de rutin a ngrijiriii bolnavilor Terapia personalizat o certitudine pentru viitorul apropiat

37