Hepatoportoenterostomy, juga dikenal sebagai Kasai prosedur, merupakan prosedur bedah yang digunakan untuk penatalaksanaan bayi dan

anak-anak dengan atresia bilier, penyakit hati yang ditandai oleh kerusakan saluran empedu, retensi empedu (kolestasis), dan kerusakan hati. Dalam prosedur ini, saluran-saluran empedu yang rusak akan dihapus dan sebagian dari usus kecil melekat ke bagian bawah hati untuk mengalirkan empedu langsung ke usus, di mana empedu membantu pencernaan lemak. Usus bagian atas dan perut yang terhubung ke seluruh usus. Jika dilakukan dalam beberapa bulan pertama kehidupan, prosedur ini dapat mengembalikan sebagian aliran empedu dan mencegah gagal hati.

Penyakit hati pediatrik termasuk atresia bilier, gangguan metabolik, gangguan kolestasis intrahepatik, penyakit hati defisiensi alpha1antitrypsin, steatohepatitis alkohol (NASH), autoimun hepatitis dan sclerosing cholangitis, parenteral nutritionand luka hati druginduced, penyakit Wilson, cystic fibrosis, dan berbagai bentuk hepatitis virus . Sementara penyakit hati jarang di masa kanak-kanak, penyakit-penyakit hati yang terjadi cenderung berat dan progresif. Banyak kondisi ini etiologi tidak jelas, dan, untuk sebagian besar, tidak ada terapi medis yang efektif. Transplantasi hati adalah cara yang efektif untuk membalikkan gagal hati akut atau penyakit hati endstage lanjut pada anak-anak dan setiap tahun sekitar 500 transplantasi hati yang dilakukan di Amerika Serikat pada kelompok usia anak. Sementara transplantasi hati sering sangat sukses, anak kemudian menghadapi kehidupan mengelola masalah imunosupresi dan hidup dengan organ transplantasi.

Yang paling umum , penyakit hati yang berat dari anak-anak adalah atresia bilier yang mempengaruhi sekitar 510 per 100.000 bayi yang baru lahir . Atresia bilier ditandai dengan inflamasi dan berserat pemusnahan progresif intraand saluran empedu ekstrahepatik besar dan menengah. Proses ini menyebabkan kolestasis , fibrosis hati yang progresif , dan sirosis . Tanpa intervensi , anak meninggal karena penyakit hati endstage dalam beberapa tahun pertama kehidupan . The Kasai Prosedur ( hepatoportoenterostomy ) , jika dilakukan dalam beberapa bulan pertama kehidupan , sebagian dapat mengembalikan aliran empedu dan mencegah gagal hati . Namun demikian , lebih dari dua pertiga dari anak-anak dengan atresia bilier akhirnya akan membutuhkan transplantasi , dan diagnosis ini adalah satu-satunya alasan yang paling umum untuk transplantasi hati pada anak-anak . Penyebab atresia bilier tidak diketahui, itu menyajikan segera setelah lahir , tetapi tidak muncul untuk diwariskan . Hipotesis tentang etiologi atresia bilier melibatkan infeksi perinatal , kelainan kekebalan tubuh, dan mutasi somatik pada gen laterality . Penyakit hati anak yang serius lainnya termasuk hepatitis neonatal , tiga bentuk progresif familial kolestasis intrahepatik ( PFIC1 , 2 , dan 3 ) , sindrom Alagille , defisiensi alpha1antitrypsin , mitokondria hepatopathies , dan beberapa kelainan metabolik lainnya diwariskan . Dasar genetik untuk beberapa kondisi ini

diketahui , tetapi banyak tetap sulit dipahami , dan tidak ada terapi yang efektif untuk sebagian besar , pendek transplantasi hati .

Tentu saja, banyak penyakit hati yang mempengaruhi orang dewasa dapat terjadi atau memiliki onset mereka di masa kecil. Menonjol di antara ini adalah hepatitis B dan C, NASH, penyakit Wilson, hepatitis autoimun, dan sclerosing cholangitis. Yang penting, kemajuan yang dibuat dalam pencegahan dan pengobatan penyakit hati dewasa ini tidak selalu diterapkan atau dinilai memadai pada anak-anak. Perbedaan dalam presentasi penyakit, komplikasi, dan perkembangan membuat sulit untuk meramalkan kemungkinan hasil terapi pada orang dewasa kepada anak-anak. Secara khusus, implikasi jangka panjang mulai, mungkin seumur hidup, terapi untuk penyakit hati kronis sangat berbeda untuk anak-anak daripada untuk orang dewasa. Kemajuan penting telah dibuat baru-baru ini dalam pemahaman penyakit hati pada anak-anak . Patogenesis : Paling mencolok , banyak dari gen dari bentuk warisan penyakit hati pada anakanak telah diidentifikasi , dan penjelasan dari cacat biokimia dan molekuler yang dihasilkan berjanji untuk menyediakan sarana pencegahan dan pengobatan penyakit ini . Dengan demikian , gen untuk penyakit Wilson telah ditunjukkan untuk kode untuk sebuah ATPase coppertransporting yang diperlukan untuk ekskresi tembaga yang normal oleh hati . Gen untuk sindrom Alagille telah ditunjukkan untuk kode untuk Jagged1 , yang merupakan ligan dalam jalur pensinyalan Notch yang penting dalam diferensiasi sel . Gen dan produk protein dari beberapa bentuk PFIC telah diidentifikasi ( FIC1 , BSEP , dan MDR3 ) , yang semuanya muncul untuk berpartisipasi dalam sekresi empedu . Dasar biokimia tyrosinemia keturunan telah dijelaskan , dan inhibitor metabolisme tirosin ditemukan untuk membalikkan kelainan metabolik dan bayi penyelamatan dengan kegagalan hati akibat penyakit ini .

Pencegahan dan Terapi : Vaksin terhadap hepatitis A dan B memiliki efek besar pada kejadian hepatitis akut dan kronis pada anak-anak . Penggunaan vaksinasi virus hepatitis B universal yang telah menurunkan frekuensi hepatitis B kronis dan kanker hati pada populasi anak-anak di Cina . Pengenalan skrining rutin darah untuk hepatitis B dan C telah menghilangkan posttransfusion dan bloodproduct terkait hepatitis , yang menyebabkan sebelumnya penting hepatitis pada anak-anak . Namun demikian , kasus pediatrik hepatitis B dan C kronis masih terlihat , sebagian besar sebagai akibat dari transmisi maternalinfant dan / atau emigrasi dari daerah di dunia di mana penyakit ini umum. Terapi hepatitis B dan C telah maju secara substansial dalam 10 sampai 15 tahun terakhir . Namun , terapi ini telah diterapkan hanya sejumlah kecil anak-anak , dan regimen yang optimal , tingkat respons , faktor prediktif , dan keamanan jangka panjang shortand terapi ini belum didefinisikan . Karena kurangnya terapi medis yang efektif , transplantasi hati telah menjadi pengobatan standar untuk endstage serta penyakit hati fulminan pada anak-anak . Kemajuan dalam teknik bedah dan rejimen imunosupresif telah meningkatkan hasil jangka panjang shortand untuk anak-anak menjalani transplantasi . Yang penting , penggunaan cangkokan berkurang hati,

hati split, dan hati donor hidup telah material meningkatkan prognosis anak dengan penyakit hati lanjut , menurunkan angka kematian daftar tunggu dan memberikan pilihan yang lebih baik bagi anak-anak menghadapi kelemahan dan beban penyakit hati endstage .

TUJUAN PENELITIAN Tujuan utama untuk penelitian tentang penyakit hati anak-anak adalah untuk menjelaskan penyebab penyakit ini dan untuk mengembangkan cara praktis diagnosis mereka, pengobatan, dan pencegahan. Patogenesis dan Pengelolaan Atresia bilier: Akar penyebab beberapa penyakit hati yang penting pada anak-anak tetap sulit dipahami. Yang paling penting, etiologi atresia bilier tidak diketahui, dan mencari penyebabnya adalah prioritas tinggi. Penelitian Tujuan: Untuk menentukan etiologi atresia bilier (Matrix your C3). Pendekatan untuk penjelasan penyebab atresia bilier dapat mencakup analisis yang cermat dari kohort pasien dengan penyakit ini dan penerapan stateoftheart cara menilai gen, regulasi gen, protein, lipid, faktor lingkungan, dan infeksi agen. Pengembangan jaringan kelompok interdisipliner (dokter, ahli biologi molekuler, genetika, ahli virus) untuk mempelajari atresia bilier akan membantu untuk mencapai tujuan ini. Pemahaman atresia bilier dan banyak penyakit hati lainnya pediatrik akan dibantu oleh pemahaman yang lebih baik organogenesis normal hati dan sistem empedu selama hidup janin dan karakterisasi penuh perubahan struktural dan fungsional yang terjadi dengan perkembangan hati. Penelitian Tujuan: Untuk menandai perkembangan struktural dan fungsional dari hati dan sistem bilier (Matrix B1 your, lihat juga Bab 3, C3). Akhirnya, uji klinis yang penting untuk menjamin optimalisasi pengelolaan medis dan bedah atresia bilier dengan fokus pada metode diagnosis noninvasif dini dan cara untuk meningkatkan keberhasilan operasi Kasai.

Tujuan Penelitian: Untuk mengembangkan pendekatan baru untuk terapi , baik menggunakan obat-obatan atau molekul kecil untuk membantu memperbaiki atau memotong kerugian atau blok fungsi ( Matrix your C2 ) atau dengan menggunakan pendekatan molekuler , terapi gen , atau pemindahan sel hepatosit ( Matrix your C3 ; lihat juga Bab 4 dan 11 , C3 ) . Studi klinis berfokus pada sejarah alam dan manajemen pasien dengan sindrom kolestasis adalah penting. Sebuah cacat saat utama adalah kurangnya sarana invasif untuk diagnosis yang akurat , pementasan , dan grading penyakit . Tujuan Penelitian: Untuk menerapkan alat-alat berkembang genetika , genomik , array gen , proteomik , dan metabolomik kepada pasien baik ditandai dalam rangka untuk mengembangkan hipotesis baru mengenai patogenesis , faktor , dan gen memodifikasi dan mengembangkan biomarker untuk diagnosis , pementasan, dan grading penyakit ( Matrix Sel B2 dan B3 ) . Karakterisasi dan Pengobatan Penyakit Hati Pediatric luar Periode Neonatal : Beban penyakit hati pada anak-anak di Amerika Serikat tidak didefinisikan dengan baik .

Epidemiologi dan studi klinis akan dibantu oleh standarisasi nomenklatur , definisi , dan kriteria diagnostik untuk penyakit hati anak . Penelitian Tujuan : Untuk mengembangkan sistem yang lebih baik untuk mengkarakterisasi frekuensi dan epidemiologi penyakit hati pada anak dan untuk membantu menggambarkan sejarah alam mereka ( Matrix A2 Cell) . Penelitian Tujuan : Untuk menentukan nomenklatur standar , definisi , kriteria diagnostik , dan grading dan pementasan sistem untuk sindrom utama neonatal kolestasis ( Matrix Sel A1 , lihat juga : Bab 8 , A1 , Bab 9 , B2 , Bab 14 , B1 , Bab 16 , A1 ) . Uji klinis pada anak-anak dari agen antivirus untuk virus hepatitis yang telah ditemukan efektif pada orang dewasa akan membantu untuk menentukan regimen optimal terapi , tingkat respons , prediktor respon , toleransi , dan keamanan . Komponen utama dari studi ini harus menilai efek terapi pada pertumbuhan , pengembangan , dan kualitas hidup , serta studi tambahan yang berfokus pada pengubah genetik perkembangan penyakit , penanda noninvasif fibrosis , dan biomarker awal untuk hepatocarcinogenesis . Steatohepatitis alkohol ( NASH ) merupakan penyakit hati yang muncul , yang meningkat tajam dalam frekuensi sebagai akibat dari kenaikan baru-baru ini dalam obesitas di Amerika Serikat . Awalnya digambarkan sebagai penyakit middleaged , wanita kelebihan berat badan dengan diabetes , NASH kini telah terbukti mempengaruhi semua kelompok umur termasuk anak-anak.

Penelitian Tujuan: Untuk mengidentifikasi kohort klinis anak dengan NASH untuk mengkarakterisasi sindrom klinis, sejarah alam, tentu saja, dan komplikasi dari penyakit ini pada kelompok usia anak (Matrix Sel A1). Idealnya, studi penelitian ini akan melibatkan baik peneliti dasar dan klinis dalam upaya untuk menentukan etiologi dan patogenesis NASH dan memberikan wawasan yang mungkin sarana terapi. Uji klinis agen baru untuk NASH pada orang dewasa harus disesuaikan dengan percobaan serupa pada anak-anak, dengan penundaan yang sesedikit mungkin.

Optimasi Transplantasi Hati pada Anak : Transplantasi hati sangat sukses pada anak-anak , tetapi masih merupakan tantangan besar . Hasil jangka panjang dan komplikasi yang buruk ditandai dan memerlukan tindak lanjut dari kohort besar penerima transplantasi hati-hati dievaluasi . Komplikasi yang paling jangka panjang dari transplantasi adalah karena penekanan kekebalan yang diperlukan untuk mencegah penolakan . Tantangan utama dalam transplantasi hati adalah bagaimana meminimalkan imunosupresi tanpa mengorbankan fungsi korupsi . Tujuan Penelitian: Untuk prospektif mempelajari sifat toleransi kekebalan , mengevaluasi rejimen toleranceinducing baru , menggambarkan faktor yang terkait dengan toleransi , dan mengembangkan biomarker yang akurat memprediksi jumlah yang diperlukan penekanan kekebalan ( Matrix B1 your , lihat juga Bab 12 , C1 dan C2 ) . Penekanan juga harus

ditempatkan pada mengidentifikasi cara untuk menghindari kebutuhan untuk transplantasi hati . Untuk anak-anak dengan atresia bilier , transplantasi hati dapat dihindari atau setidaknya ditunda dengan diagnosis dini , operasi Kasai sukses, dan lembaga anticholestatic efektif dan terapi antifibrotic setelahnya. Tujuan Penelitian: Untuk mengidentifikasi biomarker untuk diagnosis dini dan mengembangkan sarana untuk mengoptimalkan prosedur Kasai ( Matrix Sel B3 dan C1 ) . Upaya untuk mengurangi kebutuhan untuk transplantasi hati juga dijamin untuk gagal hati akut tidak diketahui penyebabnya , yang merupakan kedua yang paling umum alasan untuk transplantasi hati pada anak-anak .

Tujuan Penelitian: Untuk mengetahui etiologi gagal hati akut pada anak kriptogenik (Matrix your A3) dan untuk mengembangkan keduanya berarti spesifik dan nonspesifik pencegahan dan perbaikan nya (Matrix your C1).

LANGKAH UNTUK MENCAPAI TUJUAN PENELITIAN Penggunaan mekanisme yang ada , serta yang baru , akan membantu untuk mencapai tujuan penelitian utama pada penyakit hati pediatrik . Dengan demikian, sistem epidemiologi yang telah dikembangkan terutama untuk penyakit hati dewasa harus didorong untuk memasukkan komponen berfokus pada penyakit hati anak . Contoh dari sistem tersebut adalah survei NHANES dan sistem surveilans CDC untuk penyakit hati akut dan kronis . Demikian pula , jaringan NIHfunded pada penyakit hati pada orang dewasa ( seperti yang di NASH atau penyakit hati autoimun ) harus mencakup komponen anak , dan studi terapi pada orang dewasa dengan hepatitis B dan C kronis harus dicocokkan dengan studi pada anak-anak . Didanai baru kohort Studi Pediatric penerima Transplantasi Hati ( SPLIT ) bisa berfungsi sebagai alat untuk menyelidiki hasil jangka panjang , komplikasi , dan toleransi pada anakanak menjalani transplantasi hati . Kemajuan dalam pemahaman tentang atresia bilier yang mungkin mengakibatkan dari baru dirumuskan bilier Atresia Research Consortium ( BARC ) , yang merupakan studi multicenter berfokus pada pengembangan kohort pasien baik ditandai diikuti secara prospektif . Peranan penting bagi BARC adalah untuk mengembangkan hipotesis tentang etiologi dan terapi atresia bilier dan membantu untuk menguji hipotesis ini dalam materi pasien . BARC juga bisa berfungsi sebagai sebuah kelompok untuk menyediakan sampel untuk pengembangan biomarker untuk diagnosis noninvasif dan pementasan penyakit dan untuk mengembangkan uji klinis berfokus pada optimalisasi pengelolaan atresia bilier . Keuntungan dari jaringan penelitian klinis di atresia bilier banyak . Kemajuan dalam penelitian sindrom hati kolestasis lainnya mewarisi akan dibantu dengan memperluas jaringan BARC untuk memasukkan penyakit hati lainnya neonatal seperti sindrom Alagille , PFIC , defisiensi alpha1antitrypsin , gangguan metabolisme asam empedu , dan hepatopathies mitokondria . Pemahaman dan pengelolaan penyakit ini langka akan ditingkatkan dengan fokus perhatian dan penyelidikan oleh jaringan multicenter peneliti . Seperti jaringan diperluas bisa menyediakan sampel serum , bahan DNA , dan hati dan jaringan empedu untuk menyelidiki etiologi dan patogenesis , membangun definisi handal dan kriteria diagnostik untuk penyakit ini , dan memberikan pusat-pusat nasional keunggulan untuk diagnosis

DNAbased . Jaringan ini juga bisa membangun sumber daya dan sumber dukungan bagi pasien dan keluarga mereka. Manfaat akan mengalir dari penempatan penekanan lanjutan pada penelitian dasar pada hati sebagai pelengkap untuk penelitian tentang penyakit hati anak tertentu. Yang paling penting adalah studi embriogenesis, perkembangan organ, angiogenesis, diferensiasi sel empedu, dan fungsi hepatosit. Bidang penting lainnya adalah penelitian sel induk dan terapi gen, termasuk pengembangan metode yang lebih baik dan lebih aman untuk gen manusia dan mentransfer sel. Pengembangan model hewan untuk atresia bilier dan sindrom kolestasis neonatal adalah sangat penting. Mekanisme juga akan berguna untuk mendukung pengembangan model hewan baru, serta skrining, identifikasi, dan uji praklinis molekul kecil untuk terapi dan pencegahan.