Anda di halaman 1dari 11

REFERAT

ASIDOSIS LAKTAT PADA DIABETES MELLITUS

Oleh : Angga Dwi Prasetyo G99111014

Pembimbing:

dr. Sumardjo, Sp. PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD PANDANARANG BOYOLALI BOYOLALI 2013

PENDAHULUAN Asidosis metabolik dapat dibagi menjadi asidosis dengan anion gap (AG) normal dan meningkat. Asidosis laktat merupakan asidosis yang paling sering menyebabkan peningkatan AG. Asidosis laktat pada dasarnya disebabkan oleh turunnya penyediaan oksigen jaringan, misalnya pada penderita dengan kolaps kardiovaskular atau gagal napas; kebutuhan jaringan lebih tinggi dari penyediaan, contoh ekstrim adalah pada status epileptikus; atau penurunan pemakaian laktat hati karena penyakit hati atau hipoperfusi.1,2 Pada dasarnya asam laktat merupakan zat perantara metabolik yang tidak toksik dan dapat diproduksi oleh semua sel. Banyaknya asam laktat yang terdapat di berbagai jaringan dan organ bervariasi tergantung pada keadaan hemodinamik maupun metabolik seseorang. Peningkatan kadar asam laktat dalam darah sering dihubungkan dengan defek pada metabolisme aerob, akibat hipoksia atau iskemia yang terjadi pada pasien syok, atau sebagai petunjuk pasien berada dalam keadaan gawat. Untuk kebutuhan energi, eritrosit dan sel anaerob memproduksi adenosinetriphosphate (ATP) melalui jalur glikolisis non oksidatif dengan melepas asam laktat. Melalui proses daur ulang, hati mensintesis glukosa dari asam laktat, dengan menggunakan ATP hasil oksidasi beta asam lemak bebas.2 Pada Diabetes Mellitus, penggunaan obat golongan biguanid, terutama penformin dilaporkan dapat menyebabkan asidosis laktat. Asidosis laktat dapat terjadi bersama atau merupakan komplikasi KAD (Keto Asidosis) dan KNKH0 (Koma Non Ketotik Hiperosmolar).1

PEMBAHASAN A. MEKANISME PRODUKSI DAN ELIMINASI ASAM LAKTAT Asam laktat merupakan produk sampingan dari proses akhir glikolisis, oleh karena itu asam laktat dapat diproduksi oleh semua sel. Produksi asam laktat kurang lebih 1400 mmol per harinya dan kadarnya dalam darah normal berkisar antara 0,4- 1,2 mmoL. Hati merupakan organ utama tempat metabolisme asam laktat, yaitu sekitar 40% dari asam laktat yang diproduksi dalam keadaan basal, sedangkan penggunaan lainnya

oleh ginjal sebesar l0-30%. Stabilitas kadar asam laktat dalam keadaan basal merupakan gambaran keseimbangan antara produksi dan penggunaan asam laktat. Meskipun hampir semua jaringan dapat memproduksi asam laktat; eritrosit, otot skelet, otak, dan medulla ginjal merupakan sumber utama asam laktat. Asam laklat dibentuk dari piruvat dalam sitosol oleh enzim dehidrogenase (LDH) yang terdapat di semua sel dalam konsentrasi yang tinggi. Sintesis asam laktat meningkat jika laju pembentukkan piruvat dalam sitosol melebihi laju penggunaan oleh mitokondria. Asam laktat merupakan suatu bentuk end product sehingga sebelum dapat memasuki suatu jalur reaksi metabolisme tertentu harus diubah dahulu menjadi piruvat kembali.3

Gambar 1. Metabolisme laktat dan piruvat

Reaksi ini akan menyebabkan proses oksidasi NADH menjadi NAD+ yang dibutuhkan untuk proses glikolisis. Pada keadaan anaerob misal pada aktivitas fisik berat, dimana oksigen tidak mencukupi untuk mengoksidasi piruvat untuk membentuk AIP, NADH yang dihasilkan dari proses glikolisis tidak dapat direoksidasi karena kurangnya oksigen untuk membentuk NAD+ sehingga rangkaian proses glikolisis akan berhenti. Pada keadaan tersebut oksidasi glukosa oleh sel otot tidak dapat berlangsung sempurna, tapi bahkan dalam keadaan demikianpun sejumlah kecil energi tetap dapat dikeluarkan ke sel melalui proses awal glikolisis karena reaksi kimia pada pemecahan glukosa menjadi asam piruvat tidak memerlukan oksigen. Dalam keadaan darurat seperti ini, sel akan tergantung sepenuhnya pada reaksi pembentukkan asam laktat untuk memperoleh NAD+ yang harus dibentuk melalui reaksi lain yaitu dengan meminjam elektron dari NADH melalui perubahan piruvat menjadi asam laktat sesuai reaksi di atas.

Jadi pada keadaan anaerob, proses pembentukkan energi melalui metabolisme piruvat terhambat, oksidasi aerobik pada siklus asam sitrat terblokade dan piruvat akhirnya terkonversi menjadi asam laktat. Perubahan NADH menjadi NAD+ selama konversi piruvat menjadi asam laktat tadi menyebabkan proses glikolisis dapat berlangsung tanpa harus melalui oksidasi NADH oleh oksigen. Pada keadaan di atas jika kemudian oksigen perlahan kembali normal setelah otot diistirahatkan, NADH dan H+serta asam piruvat ekstra yang telah dibentuk dengan cepat dioksidasi sehingga konsentrasi zat tersebut berkurang. Sebagai akibatnya reaksi kimia untuk pembentukkan asam lakiat berbalik, asam laktat kini diubah kembali menjadi glukosa melalui proses glukoneogenesis di hati.4,5 Keseluruhan rangkaian proses mulai perubahan glukosa menjadi asam laktat di jaringan perifer dan asam laktat kembali diubah menjadi glukosa di hati dikenal sebagai siklus Cori. Pada keadaan normoksia (Gambar 2), kadar laktat yang dilepas oleh erihosit biasanya tidak tinggi dan laktat terutama didaur ulang di hati melalui proses glukoneogenesis. Pada organ lain seperi otot atau jantung, dalam keadaan normoksia substrat utama adalah glukosa yang akan dioksidasi menjadi CO2, dan hanya sebagian kecil akan dilepas sebagai laktat.2

Gambar 2. Jalur laktat saat normoksia. Hampir semua laktat yang diproduksi akan dioksidasi di hati menjadi glukosa kemudian dipakai oleh organ-organ

Pada keadaan hipoksia (Gambar 3), akan menyebabkan kadar laktat menjadi lebih tinggi akibat inhibisi laktat di hati. Di banyak tempat seperti di otot, kompetisi antara laktat dengan glukosa sebagai sumber karbohidrat untuk oksidasi akan didominasi oleh laktat. Keadaan ini memungkinkan glukosa dicadangkan untuk organ-organ yang penting seperti jantung. Pada manusia telah dibuktikan bahwa hipoksia kronis akan menyebabkan peningkatan oksidasi glukosa di jantung, sehingga secara umum dapat dikatakan bahwa peningkatan asam laktat adalah suatu kejadian yang memungkinkan oksidasi asam laktat atau glukosa sebagai substrat aerob sesuai dengan prioritas metabolisme pada pasien pasien yang kritis.

Gambar 3. Jalur laktat saat hipoksia. Akibat inhibisi phosphoenol pyruvate karboksikinase (PEPK), di hati laktat meningkat sehingga dapat digunakan oleh otot. Glukosa tetap digunakan oleh jantung dan organ vital lain.

Dari pembahasan di atas dapat dilihat bahwa sulit untuk menentukan mekanisme peningkatan kadar asam laktat darah hanya dari pemeriksaan biokimiawi rutin. Kadar asam laktat yang tinggi dapat disebabkan peningkatan produksi asam laktat atau penurununan pemakaian asam laktat atau kedua-duanya sekaligus. Pemeriksaan asam laktat dan piruvat dapat memberikan estimasi defisit metabolisme oksidatif oleh karena rasio laktat piruvat menggambarkan akumulasi ekuivalen reduki NADH) dalam sel. Normal ratio L/P adalah 10 : l. Meskipun merupakan estimasi yang kasar, peningkatan

rasio L/P menunjukkan gangguan oksidasi meskipun mungkin hanya terjadi pada gangguan oksidasi yang berat (kapasitas metabolisme tubuh terutama hati sangat tinggi untuk mempertahankan keadaan aerob).4 B. KLASIFIKASI DAN ETIOLOGI ASIDOSIS LAKTAT Pada tahun 1976, Cohen dan Woods mengklasifikasikan asidosis laktat menjadi 2 kategori, yaitu :terjadinya asidosis laktat dihubungkan dengan adanya gangguan perfusi jaringan ataupun oksigenasi yang jelek (tipe A) dan tidak didapati adanya gangguan perfusi jaringan ataupun oksigenasi dalam hal terjadinya asidosis laktat (lihat tabel 1) Tabel 1. Penyebab asidosis laktat (klasifikasi menurut kohen dan wood) Type A Syok ( kardiogenik, hipovolemi sepsis Hipoperfusi setempat (hipoksia mesentrika) Hipoksemia berat Peningkatan karbon monoksida Asma berat Type B, terdiri dari Type B1 Diabetes melitus Gangguan fungsi hati Keganasan Sepsis Feokromasitoma Defisiensi thiamin Type B2 Biguanid Etanol

Metanol Stilen glikol Fruktosa Sarbitol Xilitol Salisilat Asetaminofen Epinefrin Ritodrin Terbutalin Sianida Nitropusid Isoniazid Propilen glikol Type 3 Defisiensi glukosa 6 fosfat Defisiensi fosfatase Defisiensi piruvat karboksilase Defisiensi pirufat dehidroenase Gangguan fosforilase oksidatif fruktosa-1,6 di

Metformin sudah digunakan lebih dari 40 tahun dalam pengobatan DM tipe II Walaupun demikian, terdapat kekhawatiran akan efek samping dari metformin yang dapat menyebabkan timbulnya asidosis laktat, dimana angka mortalitasnya dapat mencapai 50%. Penyakit hati dan ginjal, alkoholisme, dan kondisi yang berkaitan dengan hipoksia (misalnya penyakit jantung dan paru, pembedahan) merupakan kontraindikasi penggunaan metformin. Faktor risiko lain asidosis laktat yang diinduksi oleh metformin

adalah sepsis, dehidrasi, dosis tinggi dan usia tua. Asidosis laktat ihr mungkin disebabkan oleh pengaruh biguanid menyebabkan naiknya produksi dan penurunan klirens dari asam laktat yang mengakibatkan naiknya kadar laktat seluler. Potensial redoks inhaseluler akan beralih dari metabolisme aerobik ke anaerobik. Penurunan aktivitas piruvat karboksilase yang merupakan rate limiting enzyme pada pembentukan glukosa dari laktat dapat juga menurunkan metabolisme laktat di hati. Pada tahun 1998 Brown dkk membandingkan angka insidens dari asidosis laktat sebelum dan sesudah beredarnya Metfonnin di Amerika Serikat, mereka menemukan tidak ada perbedaan insidens. Sebelum adanya metformin, insidensnya sebesar 9,7-16,9 per 100.000. Pada suatu meta analisis oleh Salpeter, insidens asidosis laktat pada pasien DM tipe II yang menggunakan metformin sebesar 9,9 per 100.000, sedangkan yang tidak menggunakan metformin sebesar 8,1 per 100.000. Sepertinya memang tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara insindens asidosis laktat pada pengguna Metformin dengan insidens pada pasien dengan DM tipe II. Hal ini menunjukkan bahwa DM merupakan fakor risiko untuk terjadinya asidosis laktat, bukan penggunaan metformin. Sementara itu pada penelitian lain ditemukan bahwa kadar plasma metformin tidak berhubungan dengan kadar asam laktat dalam darah. Temuan ini tentunya semakin mempertanyakan hubungan kausal antara penggunaan metformin dan asidosis laktat.5,6,8 C. GAMBARAN KLINIS Tanda-tanda klinis biasanya memperlihatkan tanda-tanda hipoperfusi jaringan. Hipotensi berat, oliguria atau anuria, perubahan status mental, dan takipnu selalu dijumpai pada asidosis laktat yang disebabkan oleh hipoksemia jaringan. Gambaran klinis yang didapati bila terjadi gangguan perfusi jaringan juga terjadi hipotensi, penurunan kesadaran, vasokonstriksi perifer, dan oliguria. Manifestasi lanjut yang terjadi adalah syok, dan hal ini menjadi indikator keadaan hipoperfusi. Pada penderita juga terjadi takipnu, hipotensi, dan perubahan status mental. Manifestasi lain yang ditemukan adalah tipe pernapasan kussmaul yang menunjukkan suatu keadaan asidosis yang mengakibatkan terjadinya kompensasi

pernapasan. Oleh karena sepsis sering didapati pada sebagian besar kasus asidosis laktat, demam (38,5oC) atau hipotermi (35oC) menjadi gejala tambahan yang memperlihatkan kemungkinan sudah terjadi sepsis.2 D. KRITERIA DIAGNOSIS Iberti dkk melakukan penelitian terhadap 56 pasien dewasa yang dirawat di ICU dengan kadar asam laktat lebih dari 2,5 mmol/L. Dari penelitian itu didapatkan bahwa peningkatan kadar asam laktat dalam darah tanpa memandang berat ringannya asidosis yang terjadi, berhubungan dengan prognosis pasien yang dirawat di ICU. Broder and Weil mendapatkan 89 % dari pasien syok dengan kadar laktat lebih dari 4 mmol/l meninggal dunia. Pengukuran laktat untuk memprediksi kemungkinan timbulnya syok sepsis maupun gagal organ multipel juga dinilai lebih baik dibanding dengan pengukuran variabel - variabel transpor oksigen. Asidosis laktat adalah suatu keadaan asidosis metabolik dengan peningkatan asam laktat dan nilai anion gap. Kriteria diagnosis asidosis laktat adalah kadar asam laktat darah sama atau lebih dari 7 mM, pH arteri lebih rendah dari 7.35, bikarbonat dibawah 15 mEq/1, dan AG meningkat (normal: 8-16 mM). Pada pasien sakit berat, nilai asam laktat masih dianggap normaL sampai kurang dari 2 mM. Pada penderita asidosis laktat dengan kadar albumin serum yang rendah atau kadar globulin yang tinggi dapat ditemukan pH dan AG yang normal. Hal tersebut disebabkan karena hilangnya anion negatif lebih banyak dari kation. Anion gap menggambarkan selisih antara nilai anion dan kation serum tak terukur dan bisa dihitung dengan rumus: Anion gap : Na - (Cl + HCo3.). Peningkatan niai anion gap sering terjadi akibat peningkatan anion tak terukur, misal akibat peningkatan anion organik seperti pada kasus asidosis laktat atau ketoasidosis dan nilai normalnya adalah sekitar 8 mM. Nilai anion gap yang meningkat disertai dengan penurunan pH serum lazim digunakan sebagai dasar diagnosis asidosis laktat meskipun pada prakteknya sering dijumpai keadaan dimana kadar asam laktat meningkat dalam serum namun tidak disertai dengan peningkatan nilai anion gap. Iberti dkk menunjukkan bahwa ternyata onion gap bukan merupakan parameter yang sensitif untuk menilai

terjadinya asidosis laktat. Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Mehta dkk. Nilai pH serum juga kurang sensitif untuk menilai keadaan asidosis laktat karena dalam beberapa kasus bisa didapatkan pH serum nomal pada pasien sakit berat, kemungkinan akibat kompensasi dari pernapasan atau pada saat bersamaan terjadi alkalosis metabolik.5,6,7 E. PENATALAKSANAAN Pengobatan asidosis laktat selalu difokuskan kepada koreksi pH arteri. Dapat dikatakan bahwa asidosis laktat semata-mata bertanggung jawab terhadap penurunan curah jantung, penurunan respons katekolamin, gangguan metabolisme hati, dan meningkatkan aritmia, di mana faktor-faktor tersebut memperburuk survival rate. Faktor lain yang perlu ditanggulangi adalah mengobati penyakit dasarnya, gagal organ, atau pemberian epinefrin. Jika ditemukan defisiensi dapat diberikan tiamin, maagnesium atau vitamin lainnya. Mempertahankan curah jantung merupakan hal yang sangat penting.1 F. KESIMPULAN Asidosis laktat terjadi akibat peningkatan kadar asam laktat darah, yang disebabkan gangguan perfusi dan hipoksemia. Dalam keadaan normoksemia asidosis laktat dapat disebabkan oleh beberapa keadaan seperti biguanid dan etanol. Tingginya kadar asam laktat dapat dipakai sebagai prediktor kegagalan metabolisme karbohidrat dan berat penyakit/kematian. G. DAFTAR PUSTAKA 1. Bakta IM, Suastika IK. Gawat darurat di bidang penyakit dalam. 1999. Jakarta: EGC : pp 5-6. 2. Lubis SM, Lubis M. Asidosis laktat. Majalah Kedokteran Nusantara. 2006. 39: 1. 3. Glycolysis and the catabolism of hexoses. In: Lehninger AL, Nelson DL, Cox M, eds. Principles of Biochrmistry, 2nd ed. Worth Publishers Inc 1993: 400-39. 4. Guyton AC. Human physiology and mechanisms of disease. 3rd ed. W.B. Saunders Company, Philadelphia 1982.

5. Huckabee W. Relationships of pyruvate and lactate during anaerobic metabolism: Effects of infusion of pyruvate or glucose and of hyperventilation. J Clin Invest 1958;37:244-54. 6. Iberti TJ, Leibowitz AB, Papadakos PJ, Fischer EP. Low sensitivity of the anion gap as a screen to detect hyperlactatemia in criticaly ill patients. Crit Care Med 1990; 18: 275-6. 7. Luft D, Deichsel G, Schmulling RM, Stein W, Eggstein M. Definition of clinically relevant lactic acidosis in patients with internal diseases. Am J Clin Pathol 1983; 80: 484-9.