Non Linier Farmakokinetik 2013 Mata Kuliah Biofarmasi

FARMAKOKINETIK NON LINIER
BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara Medan, 2013

12/7/2013 INTAN PURNAMASARI ^^ 1
Tujuan Mata Kuliah

- Paham perbedaan kinetika linier (dose-independent) dan non-linier (dose-dependent). - Apa penyebab terjadi kinetika non linier ? - Bagaimana karakteristik farmakokinetik berdasarkan persamaan Michelis Menten? - Menganalisis efek perubahan parameter farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara single atau multiple dose.
12/7/2013
INTAN PURNAMASARI ^^
Apa beda Farmakokinetik Linear & Farmakokinetika Non-Linear ???
12/7/2013
Linier kinetik = Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional.
Tapi, Utk beberapa obat: 1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???
12/7/2013
2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang. Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut mixed order kinetics. Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kinetics. Contoh: vitamin C, riboflavin
12/7/2013
Perbedaan linier (dose-independent) dan nonlinier (dose-dependent kinetic)

DOSIS
100
200 300 400 500
KADAR LINEAR (A)

25
50 75 100 125
KADAR LINEARNONLINEAR (B)

25
50 100 200 400
KADAR NON LINEAR (C)

25
75 150 300 500
12/7/2013
Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara linier dan non linier
INTAN PURNAMASARI ^^ 7
12/7/2013
Farmakokinetik Linear
Parameter farmakokinetik tdk akan berubah dgn perubahan dosis (Tidak tergantung dosis / Dose independent kinetic)
Farmakokinetik Non Linear

Parameter farmakokinetik dapat berubah dgn perubahan dosis (Tergantung dosis / Dose dependent kinetic)
Kinetika reaksi orde pertama
12/7/2013
Disebut juga orde reaksi campuran,( mixed order kinetics) Sering juga disebut Saturated kinetic INTAN PURNAMASARI ^^
Obat yg menunjukkan kinetika non-linear akan menunjukkan karakteristik yaitu: 1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama eliminasinya tdk linear. 2. Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan dosis. Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan sistem enzim,
tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada carbamazepine.
3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan dosis yg diberikan secara single dose. 4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan dosis berganda. 5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan dosis.
12/7/2013
10
Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear

Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses : Absorpsi Distribusi Metabolisme Eliminasi
12/7/2013
11
1. Kejenuhan pada proses absorbsi

Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami kejenuhan. cth: absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan dosis. -Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland & Tozer, 1995)
Contoh obat yg menunjukkan kinetika non-linear

Penyebab Obat
Absorpsi Saluran pencernaan 1. Saturasi Transporter 2 Metabolisme Usus 3. Kelarutan rendah pada dosis besar
12/7/2013
Amoksisilin,gabapentin,ribofla vin, sefatrizin Nikardipin, Propranolol, salisilamid Chorothiazide, griseofulvin.
13
12/7/2013
14
12/7/2013
15
2. Pada proses distribusi

Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd plasma.
Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albumin P : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)
Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis. Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan meningkat tdk proporsional.
12/7/2013
17
12/7/2013
18
Distribution Penjenuhan dgn ikatan protein plasma Phenylbutazone, lidocaine, salicylic acid, ceftriaxone, diazoxide, phenytoin, warfarin, disopyramide Methotrexate (obat cancer)
Penjenuhan transport ke dalam atau keluar jaringan
12/7/2013
19
Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik (tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas makin besar.
Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008) Perubahan
Berkurang
Albumin
Alfa Acid Glikoprotein
Lipoprotein
Hipertiroid Luka trauma
Usia (bayi, Manula) Janin AIDS Sirosis hepatik Luka bakar Kontrasepsi oral Sirosis hepatik Lepra Kehamilan Gagal ginjal Pembedahan trauma Tumor tidak ganas Olah raga schizoprenia Usia lanjut Inflamasi Luka Stres Trauma Leukemia INTAN PURNAMASARI Stroke ^^
Meningkat
Diabetes
12/7/2013
21
3. Kejenuhan pada proses first-pass metabolism

Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan dosis akan menyebabkan penjenuhan dlm metabolime oleh enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik. Shg konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara tdk proporsional dengan dosis yg diberikan. Contoh : alprenolol
12/7/2013
22
12/7/2013
23
12/7/2013
24
Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,
BERDASAR GAMBAR: [ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obat Jika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara proporsional. tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolisme menjadi tidak proporsional. saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju metabolisme. (V maks telah tercapai)
12/7/2013
26
Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika Michaelis-Menten
Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h) Km : Kostanta Michaelis-Menten C : Konsentrasi obat
12/7/2013
27
C p >> K m
terjadi kejenuhan pada enzim Nilai K M dapat diabaikan. Laju eliminasi konstan
Cp=Km
C p << K m
Laju eliminasi= Laju eliminasi setengah dari laju menjadi : Orde reaksi maksimumnya pertama
-dc/dt = Vmax/2
12/7/2013
28
Metabolisme Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid, theophylline, valproic acid

keterbatasan enzim Induksi enzim Perubahan tekanan darah ke hati Penghambatan metabolit Acetaminophen, alcohol Carbamazepine Propranolol, verapamil Diazepam
12/7/2013
29
1. Fenitoin
Menunjukkan terjadinya penjenuhan pada [ ] terapetik range (10 mg-20 mg/L). Shg peningkatan sedikit dosis akan meningkatkan [ ] saat steady state. Cth: Km ; 5 mg/L dan V maks 450 mg/hari. Konsentrasi steady state pd dosis 300, 360 dan 400 mg/hari akan menjadi 10- 20 mg/hari.
12/7/2013
30
Selain itu, krn klirens menurun, shg waktu paruh akan meningkat dari 12 jam pd [ ] rendah menjadi 1 minggu / lebih pd [ ] tinggi. Artinya: Waktu mencapai steady state dpt selama 1-3 minggu pd [ ] dekat dgn puncak range terapetik. Pada terapetik range, [ ] fenitoin berfluktuasi lbh dari 24 jam Jika dosis dihentikan pada toxic range, [ ] fenitoin akan menurun dgn sgt lambat.
12/7/2013
31
Hubungan V maks, Km dgn enzim

V maks bergantung pada jumlah enzim yg terlibat dlm proses metabolisme. Induksi enzim akan meningkatkan jumlah ketersediaan enzim sehingga akan meningkatkan V maks. Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat utk bereaksi dgn enzim shg tdk mempengaruhi nilai Km.
12/7/2013
32
Induksi enzim menyebabkan peningkatan Vmaks tanpa mempengaruhi km

Km merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi dgn obat & tdk tergantung pd konsentrasi enzim. Adanya inhibitor kompetitif thdp enzim menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih lambat shg [ ] obat meningkat sesuai dgn [ ] penghambat tanpa mempengaruhi nilai V maks.
Inhibisi kompetitif thdp enzim akan meningkatkan Km tanpa mempengaruhi V maks

4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal Renal Klirens = filtrasi + sekresi reabsorpi
Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan menimbulkan efek non linear
12/7/2013
36
Eliminasi pada renal
Active secretion
Mezlocillin, paraaminohippuric acid

Riboflavin, ascorbic acid, cephapirin Salicylic acid, dextroamphetamine
Tubular reabsorption
Change in urine pH
12/7/2013
37
12/7/2013
38
TERIMA KASIH
Penentuan parameter farmakokinetik berdasarkan kinetika Non-linear
12/7/2013
40
1. Klirens total Cl total = V maks / Km + Cp Klirens total sangat dipengaruhi [ ] obat, jika [ ] obat meningkat, klirens total akan menurun.
2. Waktu paruh
Waktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi. Peningkatan konsentrasi akan memperlama waktu paruh
Penentuan nilai K
and
max
12/7/2013
43
Jumlah sampel
CC V 1/ V ( (mL/ (mL per min/
C (M/mL) 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46
V (M/mL per min) 0.500 1.636 2.062 2.285 2.423 2.516 2.583 2.504 2.673 INTAN PURNAMASARI ^^ 2.705
1/v
2.000 0.611 0.484 0.437 0.412 0.397 0.337 0.379 0.373 0.369
1/c
1.000 0.166 0.090 0.062 0.047 0.038 0.032 0.027 0.024 44 0.021
1 2 3 4 5
6 7 8 9 12/7/2013 10
1) LineweaverBurke plot:
y-intercept =1/V max the slope = K M/V max.
Kerugian: Titik2 terlalu menumpuk. 12/7/2013 INTAN PURNAMASARI ^^
45
2) Plot of C /v versus C
Didapat garis lurus slope = 1/V max Intercept = K M/V max

3) Plot of v Vs v/C
slope = K M intercept = V max

4) Berdasarkan direct linear plot
Saat steady state Laju metabolisme obat (v) = laju obat

yg diberikan R (dose/hari).
12/7/2013
48
Plot R versus C
1. Tandai pada poin Mark points for R of 300 mg/day dan C SS of 25.1 mg/L seperti di gambar. Tarik menjadi garis lurus. Tandai pd point utk R pada 150 mg/hari dan C SS = 8.6 mg/L seperti gambar. Hubungkan menjadi garis lurus. Titik perpotongan kedua titik disebut point A. Dari titik A, dibaca nilai Vmax pada bagian y axis dan K M pada x axis.
12/7/2013 INTAN PURNAMASARI ^^
SS
2.
3.
4.
49
Contoh:
Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dgn berat 75 kg diberikan 200 mg fenitoin setiap hari. Karena rata2 konsentrasi fenitoin hanya 6mg/L, dosis ditingkatkan menjadi 350 mg/hari dan konsentrasi rata2 saat steady state adalah 21mg/L. (jika Vd = 0.75 L/kg dan F = 1), tentukan: Dengan direct linear plot, tentukan V maks dan Km ? Hitung dosis yg diperlukan utk mencapai [ ] steady state 15 mg/L Hitunglah waktu paruh saat steady state ketika pasien diberikan dosis 350 mg/ hari karena kejang kurang terkontrol, fenobarbital ditambahkan. Setelah beberapa minggu, [ ] plasma fenitoin menjadi 14 mg/L ketika diberikan fenitoin 360 mg/hari. Kenapa terjadi pengurangan [ ] fenitoin?
Penentuan V maks dan km berdasarkan direct linear plot

12/7/2013 INTAN PURNAMASARI ^^
51
1. Dari gambar diatas, v maks = 500 mg/hari km = 9 mg/L 2. Dosis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara: - Berdasarkan grafik = 315 mg/hari - secara perhitungan = R = Vmaks. Css / Km . Css = 500 mg/hari . 15 mg/L / 9 mg/L + 15 mg/L = 312.5 mg/ hari
3. Saat dosis 350 mg/hari, [ ] plasma = 21 mg/l
4. Fenobarbital bersifat penginduksi enzim sehingga dapat meningkatkan laju metabolisme fenitoin, shg V maks meningkat, & [ ] saat steady state akan menurun.
12/7/2013
53
5) Metode langsung
Digunakan jika ada 2 dosis
Kombinasi 2 persamaan:
12/7/2013
54
C 1 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 1, C 2 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 2, R 1 = laju dosis pertama, R 2 = laju dosis kedua.
12/7/2013
55
6. Metode Transformasi Linear
Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn dosis yg diberikan (R),
Laju metabolisme (v) = laju dosis yg diberikan R (dosis/hari)
Sehingga:
12/7/2013
56
Karena dianggap linear, maka :
Jika Km dan dosis yg diberikan diketahui, Css dapat ditentukan dgn persamaan:
12/7/2013
57
Contoh: Konsentrasi fenitoin saat steady state pada pemberian 300 mg obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css didapatkan setelah 35 hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1. Jawab: 1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis
R, mg/hari
300 450
12/7/2013
Css,mg/L
7.9 30
R/Css, mg/L
38 15
58
2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu tentukan nilai intersep dan nilai slope
Menentukan R dan Css dari parameter MM

Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika diketahui konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?
Jawab
12/7/2013
60
Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan, mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari, maka Css:
Sehingga:
12/7/2013
61
Menentukan waktu mencapai steady state

Waktu untuk mencapai 90% saat steady state untuk obat yg mengikuti persamaan MM yaitu:
Maka, waktu yg dibutuhkan untuk mencapai 90% fenitoin yg diberikan dosis 400 mg/ hari adalah
12/7/2013
62
Drug Elimination by Capacity-Limited Pharmacokinetics: One-Compartment Model, IV Bolus Injection

Untuk pemberian secara IV bolus, waktu yang diperlukan sehingga obat tereliminasi ialah:
Do = Dosis awal yg diberikan Dt = Dosis nakhir yg diinginkan
12/7/2013
63
Contoh 2: Suatu obat dieliminasikan berdasarkan farmakokinetik dgn kapasitas terbatas dgn Km 100 mg/L dan V maks 50 mg/jam. Tentukan waktu dimana obat sdh 50% tereliminasi, jika??? a. Dosis 400 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection b. Dosis 320 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection
12/7/2013
64
Sedikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan waktu yg besar untuk tereliminasi menjadi 50%, hal ini krn telah terjadi proses penjenuhan
Jumlah obat dlm tubuh masih tdk terpengaruh proses saturasi sehingga proses eliminasi mengikuti kinetika reaksi orde 1.
12/7/2013
66
TERIMA KASIH
12/7/2013
67
Rowlan & Tozer TN (1995) Clinical Pharmacokinetics : Concept and application, 3rd Ed, Lippicott William & Wilkins, Philadelphia.
12/7/2013
68
1. 2. 3.
Apa perbedaan antara farmakokinetika linear dan farmakokinetika non-linear? Jelaskan penyebab terjadinya farmakokinetika non-linear ? Seorang pasien laki2 berusia 28 thn (78 kg), mendapatkan pengobatan fenitoin utk mengatasi kejangnya. Ketika diberikan dosis 250 mg perhari, didapati [ ] saat steady state 7.2 mg/L. karena masih di bwah range dosis terapi, dosis ditingkatkan menjadi 450 mg sehingga Css = 30 mg/L. (Jika F = 1, dan volume distribusi fenitoin 50 L , Vmaks = 590 mg/hari dan Km = 9,8 mg/L). Tentukan: a. Hitunglah waktu paruh fenitoin saat steady state ketika diberikan fenitoin 450 mg/ hari. b. Berapa [ ] saat steady state yg dicapai ketika diberikan dosis 300 mg/ hari? c. Berapa dosis obat yg diberikan utk mencapai [ ] plasma saat steady state 20 mg/L
QUIZ
12/7/2013
69

Bahasa

Non Linier Farmakokinetik 2013 Mata Kuliah Biofarmasi

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi:

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Deskripsi:

Hak Cipta:

Format Tersedia

Non Linier Farmakokinetik 2013 Mata Kuliah Biofarmasi

Judul Asli:

Diunggah oleh

Deskripsi:

Hak Cipta:

Format Tersedia

FARMAKOKINETIK NON LINIER

BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara Medan, 2013

Tujuan Mata Kuliah

Apa beda Farmakokinetik Linear & Farmakokinetika Non-Linear ???

Perbedaan linier (dose-independent) dan nonlinier (dose-dependent kinetic)

KADAR LINEAR (A)

KADAR LINEARNONLINEAR (B)

KADAR NON LINEAR (C)

Farmakokinetik Non Linear

Kinetika reaksi orde pertama

Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear

1. Kejenuhan pada proses absorbsi

Contoh obat yg menunjukkan kinetika non-linear

Amoksisilin,gabapentin,ribofla vin, sefatrizin Nikardipin, Propranolol, salisilamid Chorothiazide, griseofulvin.

2. Pada proses distribusi

Penjenuhan transport ke dalam atau keluar jaringan

Alfa Acid Glikoprotein

3. Kejenuhan pada proses first-pass metabolism

Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika Michaelis-Menten

Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h) Km : Kostanta Michaelis-Menten C : Konsentrasi obat

Metabolisme Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid, theophylline, valproic acid

Hubungan V maks, Km dgn enzim

Induksi enzim menyebabkan peningkatan Vmaks tanpa mempengaruhi km

Inhibisi kompetitif thdp enzim akan meningkatkan Km tanpa mempengaruhi V maks

Eliminasi pada renal

Mezlocillin, paraaminohippuric acid

Penentuan parameter farmakokinetik berdasarkan kinetika Non-linear

y-intercept =1/V max the slope = K M/V max.

Kerugian: Titik2 terlalu menumpuk. 12/7/2013 INTAN PURNAMASARI ^^

Didapat garis lurus slope = 1/V max Intercept = K M/V max

slope = K M intercept = V max

4) Berdasarkan direct linear plot

Saat steady state Laju metabolisme obat (v) = laju obat

Penentuan V maks dan km berdasarkan direct linear plot

3. Saat dosis 350 mg/hari, [ ] plasma = 21 mg/l

6. Metode Transformasi Linear

Karena dianggap linear, maka :

Menentukan R dan Css dari parameter MM

Menentukan waktu mencapai steady state

Drug Elimination by Capacity-Limited Pharmacokinetics: One-Compartment Model, IV Bolus Injection

Do = Dosis awal yg diberikan Dt = Dosis nakhir yg diinginkan

Anda mungkin juga menyukai