HIPOTIROID KONGENITAL

KELOMPOK 5
AMELIA RAPANG EZRA FEBRIANTY JENNI I. IRAWATY SARAAN NATALIA PATADUNGAN SAMUEL KAMBUAYA

ANATOMI KELENJAR TIROID

LARING

LOBUS KANAN KELENJAR TIROID

LOBUS KIRI KELENJAR TIROID

TRAKEA

ISTHMUS TIROID

SINTESIS HORMON TIROID NORMAL

HIPOTALAMUS
MERANGSANG METABOLISME JARINGAN

HIPOFISIS ANTERIOR
T3=

T3 & T4

KELENJAR TIROID

TRIIODOTHYRONIN

T4=
TETRAIODOTHYRONIN

SEL TARGET DI SELURUH TUBUH

HIPOTIROID
DEFINISI : PRIMER KARENA KEGAGALAN KELENJAR TIROID, SEKUNDER KARENA KEGAGALAN HIPOTALAMUS, HIPOFISIS ANTERIOR ATAU KEDUANYA, DAN KARENA KEKURANGAN IODIUM DALAM MAKANAN

HIPOTIROID
KLASIFIKASI :
HIPOTIROID DIDAPAT

HIPOTIROID
HIPOTIROID BAWAAN (KONGENITAL)
HIPOTIROID KONGENITAL SEMENTARA (TRANSIEN)

HIPOTIROID KONGENITAL MENETAP (PERMANEN)

HIPOTIROID KONGENITAL
HIPOTIROID KONGENITAL ADALAH KEKURANGAN HORMON TIROID PADA SAAT LAHIR PENYEBAB TERSERING KURANGNYA HORMON TIROID PADA SAAT LAHIR, YAITU DISGENESIS atau DISHORMONOGENESIS

 HIPOTIROID KONGENITAL YANG SEMENTARA (TRANSIEN) merujuk pada kekurangan hormon tiroid yang bersifat sementara, ditemukan ketika lahir, tapi produksi hormon tiroid kemudian dapat kembali normal

HIPOTIROID KONGENITAL YANG MENETAP (PERMANEN) merujuk pada kekurangan hormon tiroid secara terus menerus yang membutuhkan pengobatan seumur hidup

KLASIFIKASI DAN ETIOLOGI HIPOTIROID KONGENITAL

1 HIPOTIROID PRIMER
Disgenesis tiroid: Hipotiroid karena perkembangan tiroid yang menyimpang Tiroid ektopi, athyreosis, hipoplasia, hemiagenesis Berkaitan dengan mutasi (hanya 2% dari kasus disgenesis tiroid; 98% tidak diketahui) : TF-2; NKX2,1; NKX2,5; PAX-9 Dishormonogenesis tiroid: Hipotiroid karena lemahnya produksi hormon Berkaitan dengan mutasi Defek symporter Sodium-Iodium Defek tiroid peroksida Defek turunan hidrogen peroksida (mutasi gen DUOX2, DUOXA2) Defek pendrin (Sindrom Pendred) Defek tiroglobulin Defek Iodotirosin deiododinase (mutasi gen DEHAL1, SECISBP2) Resistensi terhadap TSH binding atau signalling Berkaitan dengan mutasi Defek reseptor TSH Mutasi protein-G : Pseudohipoparatiroid tipe 1a
Sumber: Orphanet Journal of Rare Disease, Congenital Hypothyroidism page 6

KLASIFIKASI DAN ETIOLOGI HIPOTIROID KONGENITAL

2 HIPOTIROID SEKUNDER = HIPOTIROID PUSAT

Defisiensi TSH yang diisolasi (mutasi gen subunit TSH-) Defisiensi hormon TRH Isolasi, PSIS (Pituitary Stalk Interruption Syndrome), Lesi hipotalamus Resistensi hormon TRH Mutasi gen reseptor TRH Hipotiroid karena defisiensi faktor transkripsi yang diperlukan pada perkembangan atau fungsi hipofisis Mutasi gen HESX1, LHX3, LHX4, PIT1, PROP1

HIPOTIROID PERIFER
Resistensi hormon tiroid Mutasi reseptor -tiroid Pengangkutan hormon tiroid yang abnormal Sindrom Allan-Herndon-Dudley (mutasi gen MCT8 (Monocarboxylase transpoter 8))

Sumber: Orphanet Journal of Rare Disease, Congenital Hypothyroidism page 6

KLASIFIKASI DAN ETIOLOGI HIPOTIROID KONGENITAL

4 SINDROM HIPOTIROID
Sindrom Pendred (hipotiroid-ketulian-gondok) Mutasi pada pendrin Sindrom Bamforth-Lazarus (hipotiroid-langit-langit mulut terbelah-rambut runcing) Mutasi pada TTF-2 Displasia ektodermal (hipotiroid-hipohidrotik- kemampuan silia getar) Hipotiroid (dismorfisme-polidaktili postaxial- intelektual/kecerdasan) Sindrom Kocher-Deber-Semilange (hipotiroid-pseudohipertrofi otot) Hipotiroid Benign chorea Choreoathetosis (hipotiroid-gangguan pernapasan pada neonatus) Mutasi pada NKX2,1 / TTF-1 Radang usus besar pada kegemukan (Obesity colitis) (hipotiroid-hipertrofi jantung-perkembangan lambat)

Sumber: Orphanet Journal of Rare Disease, Congenital Hypothyroidism page 6

KLASIFIKASI DAN ETIOLOGI HIPOTIROID KONGENITAL

5 HIPOTIROID KONGENITAL SEMENTARA

Pemakaian obat antitiroid oleh ibu Reseptor antibodi TSH ibu tidak dapat melewati plasenta Kekurangan atau kelebihan iodium pada bayi dan ibu Mutasi heterozigot dari THOX2 atau DUOXA2 Hemangioendotelioma / Congenital hepatic hemangioma

Sumber: Orphanet Journal of Rare Disease, Congenital Hypothyroidism page 6

EPIDEMIOLOGI
Insidensi Hipotiroid Kongenital SEBELUM adanya skrining bayi baru lahir (newborn screening), berada pada kisaran 1:7,0001:10,000 SESUDAH muncul skrining bayi baru lahir (newborn screening) insidensi awal berada pada kisaran 1:3,000-1:4,000 Insidensi bervariasi tergantung lokasi geografis

MANIFESTASI KLINIS
GEJALA :
Gejala Hipotiroid Kongenital awalnya tidak mencolok, namun dari riwayat kehamilan ibu dapat memberi petunjuk. Selain itu, dapat dibuktikan pula dari penyakit tiroid autoimun ibu ataupun kekurangan yodium dari makanan

MANIFESTASI KLINIS
GEJALA :
Ikterus berkepanjangan Hiperbilirubinemia pada neonatus selama > 3 minggu Letargi / kelesuan Susah makan Konstipasi Menangis dengan suara serak

TANDA
Hernia umbilikalis Wajah miksedema Makroglosia Kulit dingin ataupun berbercak-bercak Fontanela posterior >5mm Pembesaran kelenjar tiroid Distensi abdomen Batang hidung datar Kedua mata terlihat pseudohypertelorism Sikap tubuh hipotonik Gerak refleks yang lambat

BATANG HIDUNGNYA DATAR WAJAH MIKSEDEMA (BENGKAK) KEDUA MATA TERLIHAT PSEUDOHYPERTELORISM

MAKROGLOSI

DISTENSI ABDOMEN

BAYI USIA 3 BLN DENGAN HIPOTIROID KONGENITAL & SIKAP TUBUH HIPOTONIK

HERNIA UMBILIKALIS

Sumber: Orphanet Journal of Rare Disease, Congenital Hypothyroidism page 4

RAMBUT RUNCING (SPIKY HAIR)

TELINGA RENDAH (LOW SET EARS) BAYI USIA 8 BULAN DENGAN SINDROM BAMFORTH-LAZARUS LANGIT-LANGIT MULUT TERBELAH (CLEFT PALATE)

Sumber: Orphanet Journal of Rare Disease, Congenital Hypothyroidism page 5

DIAGNOSIS
Di negara-negara dengan newborn screening

test, semua bayi dengan hipotiroid kongenital dapat didiagnosis setelah tes skrining bayi baru lahir (newborn screening test) dilakukan Sedangkan di negara-negara tanpa program newborn screening test, diagnosis kemungkinan dibuat setelah ada perkembangan manifestasi klinik

NEWBORN THYROID SCREENING TEST

Sampel yang digunakan pada newborn screening test adalah DARAH Pengambilan sampel darah yang ideal adalah ketika bayi berumur antara 2 & 5 hari( 48-72 jam) Teknik pengambilan darah melalui tumit bayi (heel-prick)

NEWBORN THYROID SCREENING TEST

Darah yang keluar diteteskan di atas kertas saring khusus untuk skrining hipotiroid kongenital, sampai bulatan kertas saring terisi darah (minimal perlu diambil 2 bulatan) Kemudian setelah darah pada kertas saring kering, barulah kertas saring dikirim ke laboratorium untuk diperiksa

Sumber: KEMENTRIAN KESEHATAN RI Pedoman Skrining Hipotiroid Kongenital, hal. 12

Tempat pengambilan darah untuk skrining hipotiroid kongenital

Pada tumit bagian lateral atau medial (daerah yang berwarna merah)

NEWBORN THYROID SCREENING TEST

Ada 3 strategi newborn thyroid screening test untuk membuktikan adanya hipotiroid kongenital, yaitu : 1. Mengukur TSH primer dengan didukung penentuan T4 pada bayi yang TSHnya (Kebanyakan untuk membuktikan bayi dengan Hipotiroid Kongenital Primer)

NEWBORN THYROID SCREENING TEST

Ada 3 strategi newborn thyroid screening test untuk membuktikan adanya hipotiroid kongenital, yaitu : 2. Mengukur T4 primer dengan didukung pemeriksaan TSH pada bayi yang T4 nya (Untuk membuktikan beberapa bayi dengan Hipotiroid Sekunder/Pusat atau Hipopituitary dan bayi dengan kenaikan TSH yang lambat )

NEWBORN THYROID SCREENING TEST

Ada 3 strategi newborn thyroid screening test untuk membuktikan adanya hipotiroid kongenital, yaitu : 3. Mengukur T4 dan TSH secara bersamaan

Follow up test

CONFIRMATORY SERUM TESTING

Confirmatory serum testing adalah pemeriksaan untuk TSH dan salah satu dari T4 bebas atau total T4 yang berhubungan dengan beberapa kadar protein pengikat, seperti resin uptake T3 Jika ditemukan serum TSH tinggi dan kadar T4 bebas atau total T4 rendah diagnosisnya Hipotiroid Primer & menunjukkan kekurangan TBG (Thyroxine Binding Globulin)

CONFIRMATORY SERUM TESTING

Jika serum TSH tinggi dengan T4 bebas atau total T4 normal diagnosisnya Hipotiroid Primer Subklinik (ringan) Karena perkembangan otak tergantung pada konsentrasi hormon tiroid yang optimal, maka disarankan untuk dilakukan pengobatan pada bayi dengan hipotiroid subklinik

CONFIRMATORY SERUM TESTING

KEKURANGAN TSH BERKAITAN DENGAN KEKURANGAN HORMON HIPOFISIS ANTERIOR LAINNYA Contohnya : Bayi dengan gambaran HIPOGLIKEMIA, memberi kesan defisiensi GH dan/atau ACTH Pada bayi laki-laki dengan PENIS YANG KECIL DAN TIDAK TURUNNYA TESTIS KE SKROTUM, memberi kesan defisiensi Hormon Gonadotropin (LH,FSH)

ALGORITMA DIAGNOSTIK
NEWBORN SCREENING FOR HYPOTHYROIDISM :
AWALNYA DITEMUKAN ADANYA HASIL TES SKRINING YANG ABNORMAL DIMANA - T4 AWAL < 10%, TSH ATAU TSH AWAL - KECURIGAAN KLINIS ADANYA HIPOTIROID KADAR SERUM TSH & T4 BEBAS (ATAU UPTAKE T3 DAN T4)

TSH (> 9 mU/L) T4 BEBAS (< 0,6 ng/dL) DIAGNOSIS HIPOTIROID KONGENITAL PRIMER DIPERKUAT DENGAN :

TSH ATAU NORMAL (< 9 mU/L) T4 BEBAS (< 0.6 ng/dL) DIAGNOSIS KEMUNGKINAN HIPOTIROID SEKUNDER (PUSAT)

TSH (> 9 mU/L) T4 BEBAS (< 0,6 ng/dL) DIAGNOSIS HIPOTIROID KONGENITAL PRIMER DIPERKUAT DENGAN :

TSH ATAU NORMAL (< 9 mU/L) T4 BEBAS (< 0.6 ng/dL) DIAGNOSIS KEMUNGKINAN HIPOTIROID SEKUNDER (PUSAT)

DIAGNOSIS LAIN UNTUK MENEMUKAN ETIOLOGI (BISA DIPILIH) : RADIONUCLIDE UPTAKE AND SCAN USG SERUM TIROGLOBULIN ANTIBODI ANTITIROID IBU IODIUM URIN

- ISOLASI : ANALISIS GEN TSH- - EVALUASI UNTUK KEKURANGAN HORMON HIPOFISIS LAIN - MRI OTAK - PEMERIKSAAN MATA - PERIKSA HIPOPLASIA SARAF OPTIK

Sumber: Orphanet Journal of Rare Disease, Congenital Hypothyroidism page 10

Studi diagnostik untuk menentukan penyebab yang mendasari

Pengobatan Hipotiroid kongenital didasarkan pada hasil tes fungsi serum tiroid (TSH & T4 ) Studi diagnostik lainnya dapat dilakukan untuk menetukan penyebab (etiologi) yang mendasari, mencakup : Thyroid radionuclide uptake and scan USG Tiroid Pengukuran serum thyroglobulin (Tg) Penentuan antibodi antitiroid Pengukuran iodium urin

1. Thyroid radionuclide uptake and scan

Bahan yang digunakan dalam pemeriksaan pada neonatus adalah Iodium-123 (I-123) atau Natrium pertechnetate 99m (TC99 m) Untuk MEMINIMALKAN paparan radioaktif

KETIADAAN thyroid radionuclide uptake and scan harus dikonfirmasi oleh USG tiroid

1. Thyroid radionuclide uptake and scan

Paling AKURAT dalam menentukan beberapa bentuk disgenesis tiroid, misalnya : Kelenjar ektopik Hipoplasia tiroid ( penyerapan di lokasi ektopik) Aplasia tiroid

2. USG tiroid
AKURAT dalam membuktikan kebenaran aplasia tiroid USG dapat menunjukkan kelenjar tiroid di lokasi ektopik

3. Penentuan serum thyroglobulin (Tg)

Level serum Tg mencerminkan sejumlah kelenjar tiroid Umumnya seiring dengan aktivitas kelenjar tiroid Adanya peradangan (inflamasi), mengakibatkan banyak Tg bocor ke dalam sirkulasi

3. Penentuan serum thyroglobulin (Tg)

Level serum Tg terendah pada neonatus dengan aplasia tiroid Level serum Tg pada tingkat menengah pada neonatus dengan kelenjar ektopik

Level serum Tg tertinggi pada kasus yang berhubungan dengan pembesaran kelenjar

4. Antitiroid antibodi
Penyakit tiroid autoimun pada ibu dapat dikaitkan dengan produksi TRB-Ab dan relatif umum Antibodi ini akan melewati bayi dan akan mengganggu ikatan TSH, menghambat perkembangan & fungsi kelenjar tiroid janin TRB-Ab dapat diskrining dengan TBII (Thyrotropin Binding Inhibitor Immunoglobulin) yang ditentukan pada ibu

5. Penentuan iodium urin

Dilakukan jika bayi dengan Hipotiroid Kongenital lahir di daerah endemis defisiensi iodium, atau jika terdapat sejarah yang menunjukkan iodium berlebih Kadar dari iodium urin dapat DIBUKTIKAN dari salah satu yaitu kekurangan iodium atau kelebihan iodium Range Normalnya pada neonatus adalah 50-100 mcg

6. Mutasi genetik
Tes untuk mutasi genetik umumnya pada : mutasi gen untuk tiroid peroksidase pada neonatus dengan gondok uptake radionuklida Uji pelepasan perklorat positif

6. Mutasi genetik
Laboratorium diseluruh dunia menawarkan tes genetik untuk sebagian besar kelainan genetik berikut, yaitu : 1.Mutasi TSH- 2.Reseptor TSH yang menonaktifkan mutasi 3.Disgenesis tiroid Mutasi TTF-2, NKX2.1, PAX-8 4.Dishormonogenesis tiroid Mutasi simporter sodium-iodium Mutasi Hidrogen Peroksidase Mutasi DUOX2 & DUOX2A

6. Mutasi genetik
5. Mutasi tiroid peroksidase Sindrom pendred Mutasi pada gen pendrin Mutasi thyroglobulin Mutasi deiodinase 6. Defek pengangkutan hormon tiroid Mutasi pada MCT-8

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS
Jika bayi dengan Hipotiroid Kongenital terbukti melalui newborn thyroid screening test dan diagnosisnya dikonfirmasi dengan tes fungsi serum tiroid Differential diagnosis atau diagnosis banding tidak perlu dipertimbangkan Waktu dari gambaran klinik akan berubah tergantung pada keparahan dari hipotiroid

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS
Gambaran wajah mixedema, batang hidung datar, makroglosia dan hipotonia bisa saja menunjukkan Sindrom Down atau penyakit simpanan metabolik Ikterus yang berkepanjangan dan perut yang membuncit bisa saja menunjukkan kelainan hati bawaan seperti atresia biliary

Antenatal diagnosis (Diagnosis sebelum kelahiran)

Kasus Hipotiroid Kongenital sebagian besar tersebar (sporadik) Resikonya ditentukan berdasarkan riwayat keluarga sebelumnya, misalnya hasil dishormonogenesis atau TRB-Ab ibu Jika wanita hamil dengan Penyakit Grave diobati dengan obat antitiroid janinnya beresiko hipotiroid

Antenatal diagnosis (Diagnosis sebelum kelahiran)

Jika wanita hamil tidak sengaja menerima RAI (Radioactive Iodine) setelah 8-10 minggu masa kehamilan kelenjar tiroid janin akan menjerat RAI sehingga mengakibatkan ablasi tiroid dan hipotiroid Uji genetik pada sel janin diperoleh dari amniocentesis yang akan menentukan apakah kehamilan yang sekarang juga dipengaruhi atau tidak

Antenatal diagnosis (Diagnosis sebelum kelahiran)

Pada USG rutin sebelum lahir, cairan ketuban (amnion) dan TSH janin pada tali pusat dilaporkan secara bersamaan. Pada 32 minggu masa kehamilan, TSH pada cairan amnion 8,76 mU/L sedangkan TSH pada darah janin di tali pusat 231,00 mU/L Dengan injeksi Levothyroxine (I-thyroxine) intraamnion, TSH pada cairan amnion menjadi 0,95 mU/L sedangkan TSH pada darah janin di tali pusat menjadi 1,20 mU/L

Antenatal diagnosis (Diagnosis sebelum kelahiran)

Normalnya kadar TSH pada cairan amnion adalah 0,15-1,7 mU/L Yang termasuk resiko injeksi (penyuntikan) cairan amnion dan pengambilan contoh darah pada tali pusat janin, yaitu: Proses kelahiran prematur Perdarahan Infeksi

Penatalaksanaan Hipotiroid Kongenital

Hipotiroid kongenital merupakan salah satu yang paling umum membahas penyebab RM Waktu terapi MENENTUKAN hasil neurologis Jika didiagnosis lebih awal tapi, pengobatannya tidak optimal dalam 2-3 tahun pertama kehidupanperkembangan neurologis terhambat

Penatalaksanaan Hipotiroid Kongenital

Tujuan keseluruhan dari terapi adalah menjamin pasien mempunyai perkembangan pertumbuhan dan mental yang mendekati normal, dengan cara mengembalikan T4 bebas dan TSH kekeadaan normal

Formulations
Levothyroxine (I-thyroxine) adalah pengobatan pilihan I-thyroxine tablet saat ini yang diakui oleh orang banyak di AS I-thyroxine tablet harus dihancurkan terlebih dahulu, dicampur dengan ASI, susu formula atau air dan makanan untuk bayi.

Formulations
I-thyroxine tablet tidak boleh dicampurkan dengan susu formula kedelai karena hal ini telah terbukti mengganggu penyerapan Beberapa suplemen nutrisi atau obat diketahui bertentangan dengan absorbsi Ithyroxine, diantaranya :

Formulations
Formula protein kedelai Konsentrasi besi Kalsium, aluminium hidroksida Cholestyramine dan resin lainnya Suplemen serat Sukralfate Paparan panas yang berkepanjangan bisa mengurangi efisiensi I-thyroxine tablet

Dosis
Dosis dan waktu penggantian hormon tiroid penting dalam mencapai hasil neurokognitif yang optimal Keterlambatan normalisasi T4 serum selama 1 minggu dapat menghasilkan skor kecerdasan yang lebih rendah Tujuan pengobatan harus mengembalikan serum T4 ke > 129 mmol/L (>10g/dL) sedini mungkin

Dosis
Dosis awal I-thyroxine yang ditetapkan oleh AAP (American Academy of Pediatrics) dan ESPE (European Society for Pediatric Endocrinology) adalah 10-15mcg/kg/hari Bayi dengan Hipotiroid Kongenital yang berat berada pada resiko keterlambatan perkembangan yang lebih besar. Oleh karena itu, penggantian dosis I-thyroxine yang adekuat merupakan bagian penting

TUJUAN PENGOBATAN MENURUT AAP & ESPE

Serum T4 bebas atau total T4 harus dimiliki di atas nilai normal selama tahun pertama kehidupan Target nilai selama tahun pertama kehidupan adalah 130-206 nmol/L (10-16g/dL) untuk serum T4 dan 18-30 pmol/L (1,4-2,3ng/dL) untuk T4 bebas Serum TSH harus dimiliki < 5 mU/L

TUJUAN PENGOBATAN
Anak-anak yang diberi pengobatan Ithyroxine dengan dosis yang tinggi mempunyai masalah yang signifikan dengan hiperaktif, kenakalan dan agresi (penyerangan) Level serum T4 yang tinggi turut menyumbang kurangnya perhatian pada anak usia sekolah

HIPOTIROID PERMANEN vs HIPOTIROID SEMENTARA

Beberapa pasien yang newborn screeningnya positif Hipotiroid Kongenital Sementara Hipotiroid Kongenital Menetap jika: USG /gambaran radionuklida menunjukkan ketiadaan kelenjar tiroid atau kelenjar tiroid tidak pada tempatnya (ektopik) sesuai dengan athyreosis atau disgenesis tiroid

HIPOTIROID PERMANEN vs HIPOTIROID SEMENTARA

Jika setiap waktu selama tahun pertama kehidupan, serum TSH > 20 mU/L, disebabkan karena kurangnya perawatan Jika serum T4 atau T4 bebas rendah & TSH , memperkuat Hipotiroid Kongenital permanen & pasien kembali di terapi Jika serum T4 atau T4 bebas & TSH normal, diagnosis diduga Hipotiroid Kongenital Sementara & pengobatan jangka panjang tidak dibutuhkan

PROGNOSIS
SEBELUM ada newborn screening test, prognosisnya buruk SETELAH ada newborn screening test pada pertengahan tahun 1970-an, prognosisnya membaik