Anda di halaman 1dari 7

Tugas Kimia Medisinal I Fakultas Farmasi Universitas 17 Agustus 1945 Jakarta

Nama : AKHMAD ARDIANSYAH NPM : 1243057022 SMT : V (lima)

PROTEIN G dan Second Messenger


Banyak ligan-ligan ekstraseluler bekerja dengan meningkatkan konsentrasi second messenger intraseluler seperti siklik adenosine-3, 5-monofosfat (siklik AMP), ion kalsium, atau fosfoinositida. Dalam kebanyakan kasus mereka menggunakan penanda transmembran dengan tiga komponen terpisah. Pertama, ligan ekstraseluler tersebut ditemukan secara khusus oleh reseptor permukaan sel. Kemudian reseptor tersebut mencetuskan aktifasi protein G yang terletak pada permukaan sitoplasmik membrane plasma. Protein G yang aktif tersebut kemudian mengubah aktifasi elemen efektor, biasanya berupa suatu enzim atau ion kanal. Elemen ini kemudian mengubah konsentrasi second messenger intra selular. Untuk siklik AMP, Enzim efektor adalah Adenilil siklase, suatu transmembran protein yang mengubah ATP intar selular menjadi siklik AMP. Protein G yang sama disebut Gs , merangsang adenelil siklase setelah diaktifkan oleh hormone inang atau neurotransmitter inang , masing-masing bekerja melalui reseptor yang spesifik.

Gs dan Protein G lainnya menggunakan suatu mekanisme molecular yang melibatkan peningkatan dan hidrolisa GTP. Secara bermakna, mekanisme ini memisahkan reseptor ligan tereksitasi dari aktifasi efektor Protein G, dengan demikian memungkinkan sinyal

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA FAKULTAS FARMASI 2013

yang ditransduksi tersebut dapat diperbesar. Misalnya, suatu Neurotransmitter seperti norepinefrin dapat menemukan membrane reseptornya dengan waktu yang singkat, hanya dalam beberapa mili detik. Namun ketika pertemuan norepinefrin, reseptor ini menghasilkan suatu GTP-bound Gs molekuler, lamanya aktivitas adenilil siklase lebih bergantung pada lamanya GTP berikatan dengan Gs daripada afinitas reseptor pada norepinefrin. Sesungguhnya, seperti protein G yang lainGTP bound Gs tetap aktif untuk beberapa puluh detik yang lebih lagi memperbesar sinyal aslinya. Mekanisme ini menerangkan bagaimana penandaan yang dilakukan protein G menghasilkan fenomena reseptor cadangan. Walaupun satu molekulreseptor yang diaktifkan oleh ligan diperlukan untuk memulai pengikatan GTP oleh satu protein G, hidrolisa GTP yang lambat menyebabkan protein G aktif lebih lama setelah reseptor sudah diisosiasi dari molekul agonisnya. Jadi, pada konsentrasi agonis yang rendah, prporsi reseptor yang diikat agonis mungkin jauh lebih rendah dari proporsi protein G yang aktif ( terikat GTP); jika proporsi protein G aktif berkorelasi dengan respon pharmakologik maka reseptor-reseptor akan bersifat cadangan yaitu , suatu fraksi kecil dari reseptor yang diduduki oleh agonis pada waktu tertentu, akan menghasilkan respon yang lebih besar secara proporsional. Golongan protein G cukup brbeda-beda; selain Gs, stimulasi terhadap adenilil siklase, terdapat juga subgolongan yang lain dari protein G. anggota-anggota dari subgolongan GI (I=inhibitory) berangkaian dengan reseptro untuk menghambat adenilil siklase; protein Gi juga menjadi mediator rangsangan reseptor terhadap second messenger phospoinositida pada sel-sel tertentu dan pengaturan saluran K+ dan Ca2+. Subgolongan Gi tersebut meliputi juga 2 protein G(Gt1 dan Gt2, disebut transducins), yang menjadi mediator fototransduksi di dalam batang retinadan sel-sel konus. Tidaklah mengherankan, reseptor-reseptor yang diikat pada protein G mempunyai struktur yang mirip atau sama lainnya, terdiri atas jenis reseptor yang disebut serpentine receptor, disebut demikian karena protein polipeptida ini melintasi membran plasma sebanyak tujuh kali. Reseptor-reseptor untuk amina adrenergic, serotonin, asetilkolin (muskarinik, bukan nikotinik), banyak hormone-hormon peptide, odorant, bahkan reseptor visual (dalam sel batang konus dan retina) semuanya termasuk dalam golongan serpentine. Terminal amino dan karboksil dari masing-masing reseptor jenis ini terletak pada sisi ekstraseluler dan sisi sitoplasmik membrane secara berturut-turut. Reseptor serpentine yang berlainan mirip satu sama lain dalam rangkaian asam amino dan letak bagian hidrofobik

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA FAKULTAS FARMASI 2013

transmembran serta bagian melingkar hidrofobik ekstra dan intraseluler, menunjukkan bahwa semuanya berasal dari precursor yang umum. Sehubungan dengan kemiripan struktur ini, tampaknya reseptor-reseptor serpentine melakukan transduksi sinyal-sinyal melewati membrane plasma dengan cara yang sama. Seringkali ligan agonis seperti katekolamin, asetilkolin, atau foton yang mengaktiifkan kromofon dan fotoreseptor retina, diikat dalam suatu kantong yang dikelilingi oleh bagian transmembran reseptor. Perubahan konfirmasi yang dihasilkan pada bagian ini ditransmisikan ke lingkaran sitoplasmik pada reseptor, yang mengubah aktifitas protein G yang tepat dengan menaikkan penempatan GDP oleh GTP. Bukti biokimia menunjukkan bahwa protein G tersebut berinteraksi dengan asam amino pada lingkaran ketiga sitoplasmik dari polipeptoda reseptor. Ekor-ekor terminal karboksil reseptor ini, yang juga terletak dalam sitoplasma, dapat mengatur kemampuan reseptor untuk berinteraksi dengan protein.

Tabel Protein G beserta reseptornya dan efektornya


Protein G Gs Reseptor untuk : -Adrenergik amina, glucagon, histamine, serotonin, dan hormone-hormon lainnya 2 Adrenergik amina, asetilkolin, muskarinik, opioid, serotonin, dan banyak lainnya Odoran (epitel olfaktori) Neorotransmitter di otak Asetilkolin, bombesin, serotonin Foton-foton (rodopsin dan opsin berwarna dalam sel batang retina dan sel-sel konus) Efektor/Jalan Penandaan Adenilil siklase siklik-AMP Beberapa, termasuk: Adenilil siklasesiklik-AMP Pembukaan kanal K+ jantung frekuensi jantung Adenilil siklasesiklik -AMP Belum jelas Fosfolipase C IP3, diasilgliserol, sitoplasma Ca2+ Siklik-GMP fosfodiesterase siklikGMP (fototrasnduksi)

Gi1, Gi2, Gi3 Golf Go Gq Gt1, Gt2

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA FAKULTAS FARMASI 2013

DESENSITISASI RESEPTOR Respon-respon terhadap obat-obat dan hormone-hormon agonis sering desensitize dengan waktu. Setelah mencapai suatu level yang tinggi, respon tersebut (misalnya akumulasi siklik-AMP seluler, influx Na2+, kontraktilitas, dll) perlahan-lahan berkurang dalam beberapa detik atau menit, meskipun agonisnya masih ada. Desensitisasi ini biasanya bersifat reversible. Jadi, 15 menit setelah agonis dihilangkan dari reseptor, pemaparan kedua dari agonis akan menghasilkan respons yang sama dengan sebelumnya. Walaunpun banyak macam reseptor yang mengalami desensitisasi, mekanisme pada kebanyakan kasus tidak jelas. Mekanisme molecular desensitasi oleh agonis telah dikerjakan dengan detail, meskipun, pada beta-adrenoreseptor:pengikatan agonis menginduksi perubahan konformasi pada reseptor ujung terminal karboksil, membuatnya menjadi substrat yang baik untuk fosforilasi residu serin dan treonin oleh suatu kinase khusus yan g disebut adrenoreseptor kinase. Keberadaan fosfoserin meningkatkan kemampuan reseptor untuk berikatan dengan protein ketiga -arestin. Pengikatan -arrestin pada lingkaran sitoplasmik dari reseptor mengurangi kemampuan reseptor berinteraksi dengan Gs, sehingga mengurangi respons agonis. Namun, dengan penghilangan agonis, fosfatase seluler menghilangkan fosfat-fosfat dari reseptor ARK dan tidak mengembalikannya lagi dengan demikian reseptor dan juga respons agonis kembali ke normal.

SECOND MESSENGER SUDAH DIKENAL A. Siklik-AMP Bekerja sebagai second messenger intraseluler, siklik-AMP memperantarai respon-respon hormonal seperti mobilisasi energy cadangan (pemecahan karbohidrat dalam hati atau trigliserida dalam sel-sel lemak yang distimulasi oleh katekolamin adrenomimetik), penyimpanan air oleh ginjal yang diperantarai oleh vasopressin, homeostatis Ca2+ (diatur oleh hormone paratiroid), dan peningkatan kecepatan serta kekuatan kontraksi otot jantung (katekolamin -adrenomimetik). Siklik-AMP juga mengatur produksi dari adrenal dan sex-steroid, relaksasi otot polos, dan banyak proses-proses endokrin dan saraf lainnya.

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA FAKULTAS FARMASI 2013

Siklik-AMP

menggunakan

efek-efeknya

dengan

merangsang

cAMP-

dependent protein kinase. Tetramerik kinase ini dibentuk oleh sebuah siklik-AMP yang berikatan dengan regulatory dimer dan dua rantai katalitik (C). Saat siklik-AMP berikatan dengan R dimer, rantai C yang aktif dilepas, yang kemudian akan berdifusi melalui sitoplasma dan nucleus, dimana mereka memindahkan fosfat dari ATP ke substrat protein yang cocok, seringkali berupa enzim-enzim. Kekhususan dari efek-efek pengaturan oleh siklik-AMP terletak pada protein kinase yang berbeda dalam sel-sel yang berlainan pula. Misalnya, hati yang kaya dengan fosforilase kinasedan glikogen sintase, enzim yang mempunyai pengaturan secara bolak balik oleh fosforilase, yang tergantung pada siklik-AMP, menentukan penempatan dan pelepasan karbohidrat, sel-sel adiposity yang kaya dengan enzim lipase memerlukan fosforilase, yang tergantung pada siklik-AMP, memperantarai asam lemak bebas supaya lepas dari sel-sel lemak. Serupa juga, fosforilase kinase yang spesifik untuk rantai terang dari myosin yang perlu untuk relaksasi otot polos adrenomimetik amina. Respon-respons spesifik lainnya terhadap siklik-AMP sebagai suatu second messenger juga tergantung pada enzim-enzim yang tersedia untuk pengaturan dengan cara fosforilase. Ketika rangsangan hormonal berhenti, maka kerja intraseluler siklik-AMP diakhiri oleh rangkaian enzim-enzim yang rumit. Fosforilase enzim yang dipengaruhi oleh siklik-AMP secara cepat dikembalikan seperti semula oleh sekelompok fosfatase yang spesifik dan tidak spesifik. Siklik-AMP sendiri akan dipecah menjadi 5-AMP oleh beberapa nuklotida siklik fosfodiesterase. Inhibisi kompetitif pada degradasi siklik-AMP ini adalah suatu cara dimana kafein, teofilin, dan metilxantin lainnya.

B. Kalsium dan Fosfoinositida Suatu system second messenger yang telah dikenal baik terlibat dalam perangsangan hormonal terhadap hidrolisa fosfoinositida. Beberapa hormone, neurotransmitter, dan factor-faktor pertumbuhan yang memicu cara ini mengikat reseptor yang berhubungan dengan protein G, sedangkan yang lainnya berikatan dengan reseptor tirosin kinase. Dalam semua kasus, meskipun, langkah yang penting adalah perangsangan terhadap enzim membrane, yang disebut fosfolipase C, yang secara khusus menghidrolisa komponen minor fosfolipid membrane plasma disebut fosfatidilinositol-4,5-bifosfat. PIP2 ini diuraikan menjadi dua second messenger yaitu diasilgliserol (DAG) dan inositol-1, 4,4-trifosfat(IP3).
UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA FAKULTAS FARMASI 2013

DAG hanya terbatas pada membrane saja, dimana second messenger ini akan mengaktifkan suatu protein kinase yang peka terhadap fosfolipid dan kalsium, yang disebut protein kinase C. Sedangkan IP3 bersifat larut dalam air dan berdifusi melalui sitoplasma, dimana IP3 akan mencetuskan pelepasan Ca2+ dari vesikel-vesikel simpanan internal. Konsentrasi Ca2+ sitoplasma yang meningkat akan mempercepat peningkatan Ca2+ pada protein pengikat kalsiumyang disebut kalmodulin, yang mengatur aktivitas enzim-enzim lainnya, termasuk protein kinase yang tergantung pada kalsium. Dengan banyaknya second messenger dan protein kinase, jalur penandaan fosfoinositida ini jauh laebih kompleks daripada jalur siklik-AMP. Misalnya sel-sel yang berbeda dapat mengandung satu atau lebih kinase khusus yang kerjanya sangat bergantung pada kalsium dan kalmodulin dengan spesifitas substrat yang terbatas pula. Juga telah dikenal sedikitnya Sembilan tipe protein kinase C. Peranan biologic second messenger fosfoinositida dating dari penggunaan obat-obat farmakologik yyang mengaktifkan baik jalur ion Ca2+ ataupun jalur protein kinase C. Konsentrasi Ca2+ sitoplasmik dapat ditingkatkan oleh kalsium ionofor, sedangkan protein kinase C secara langsung dirangsang oleh phorbol esters atau diasegliserol sintetik. Salah satu atau kedua kelompok obat tersebut bisa menghasilkan respons biologic yang dicetuskan oleh sinyal fisiologik dengan menggunakan jalur fosfoinositida. Seperti pada system siklik-AMP, terdapat juga mekanisme multiple untuk mengurangi atau mengakhiri penandaan jalur ini. IP3 dengan cepat diinaktifkan dengan cara defosforilasi, sedangkan DAG mengalami fosforilasi menjadi asam fosfatidat yang selanjutnya diubah kembali menjadi fosfolipid, atau DAG ini mengalami deasilasi menjadi asam arakhidonat, Ca2+ secara aktif dikeluarkan dari sitoplasma melalui pompa Ca2+. Jalur penandaan kalsium fosfoinositida ini sekarang menjadi target untuk pengembangan obat. Sebagai contoh, efek terapetik ion litium yang dipakai pada pengobatan penyakit manik depresif, mungkin diperantarai oleh efeknya pada metabolism fosfoinositida.

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA FAKULTAS FARMASI 2013

C. Siklik-GMP Tidak seperti siklik-AMP, siklik-GMP hanya dikenal pada penandaan beberapa jenis sel saja. Di dalam mukosa usus dan otot polos vascular, mekanisme transduksi yang diperantarai oleh siklik-GMP sangat mirip pada mekanisme penandaan yang diperantarai oleh siklik-AMP. Ligan-ligan yang ditangkap oleh reseptor permukaan sel akan merangsang guanilil-siklase pada membrane sel untuk menghasilkan siklik-GMP, dan siklik tersebut bekerja dengan merangsang protein kinase yang kerjanya tergantung pada siklik-GMP. Kerja siklik-GMP ini diakhiri oleh degradasi enzimatik nukleotida siklik dan defosforilasi substrat kinase. Konsentrasi siklik-GMP yang meningkat menyebabkan relaksasi otot polos vascular oleh mekanisme yang memperantarai kinase, yang menghasilkan defosforilasi myosin light chain. Di dalam sel otot polos ini, sintesa siklik-GMP dapat ditingkatkan oleh dua mekanismepenandaan yang berlainan, dengan dua penggunaan guanilil siklase yang berbeda. Factor arterial natriuretik (ANF), suatu hormone peptide darah, merangsang suatu reseptor transmembran dengan cara berikatan pada daerah eksta selulernya. Mekanisme lainnya mengambil keuntungan berdasarkan kenyataan bahwa membrane sel adalah permeable terhadap stimulasi ligan, nitric oksida (NO). NO ini dihasilkan dalam suatu sel endotel vaskuler, sebagai respons terhadap vasodilator akami seperti asetilkolin dan histamine. Setelah memasuki sel, NO mengikat dan mengaktifkan guanilil siklase sitoplasma.

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA FAKULTAS FARMASI 2013

Anda mungkin juga menyukai