abstrak Cedera paru-paru akut ( ALI ) tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien sakit

kritis . meskipun peningkatan pemahaman patogenesis ALI , perawatan suportif dengan strategi pelindung paru ventilasi mekanis tetap satu-satunya pengobatan dengan manfaat kelangsungan hidup terbukti. Kebanyakan uji klinisdi ALI telah menargetkan pasien ventilasi mekanik . Percobaan masa lalu dari agen farmakologis mungkin telah gagal untuk menunjukkan efisiensi berikan advokasi sebagian karena resultan keterlambatan dalam memulai terapi sampai beberapa hari setelah timbulnya cedera paru-paru . Peningkatan kation awal mengindentifikasi dari pasien yang berisiko memberikan peluang baru untuk risiko Faktor modifi kasi untuk mencegah perkembangan ALI dan kelompok pasien baru untuk menargetkan untuk pengobatan dini ALI sebelum berkembang menjadi kebutuhan untuk mekanik ventilasi . Ulasan ini akan membahas strategi saat ini bahwa pencegahan target ALI dan beberapa yang paling agen farmakologis menjanjikan untuk pengobatan awal ALI sebelum terjadinya kegagalan pernapasan yang membutuhkan ventilasi mekanis .

pengantar Pada tahun 1994, Amerika dan Eropa Konsensus Con ference (AECC) didirikan kriteria klinis spesifik c untuk cedera akut paru (ALI) dan gangguan pernapasan akut syndrome (ARDS), menyediakan standarisasi untuk klinis penelitian dan uji klinis multicenter [1]. Namun, meskipun peningkatan pemahaman tentang etiologi dan patofisiologi ALI dalam hampir 20 tahun sejak pembentukan kriteria AECC [2], ALI tetap menjadi utama penyebab morbiditas dan mortalitas. Rubenfeld dan rekan [ 3 ] baru-baru ini memperkirakan kejadian ALI di hampir 200.000 kasus per tahun di Amerika Serikat dengan Angka kematian di rumah sakit hampir 40 % . Lung pelindung strategi ventilasi mekanis tetap satu-satunya terapi dengan kelangsungan hidup keuntungan didirikan [ 4-7 ] . Namun, meskipun kemajuan dalam perawatan mendukung pasien dengan ALI , tidak ada penyakit spesifik perawatan c penargetan patogenesis cedera paru-paru yang mendasari dapat saat ini direkomendasikan. Banyak terapi farmakologis gagal menunjukkan benefi t dalam uji klinis multicenter [8,9 ] . Namun, uji klinis sebagian besar telah ditargetkan mendaftarkan pasien dalam waktu 48 jam memenuhi kriteria AECC sementara menerima ventilasi mekanik , berpotensi menunda memulai pengobatan sampai beberapa hari setelah onset cedera paru-paru . Berdasarkan paradigma sukses awal Terapi diarahkan pada tujuan untuk sepsis [ 10 ] , lebih besar klinis Nitions Defi : pencegahan dibandingkan pengobatan dini Kriteria e AECC Th untuk ALI dan ARDS meliputi akut kegagalan pernapasan dan memerlukan perhitungan parsial tekanan oksigen ( PaO2 ) / fraksi oksigen inspirasi ( FiO2 ) rasio [ 1 ] . Bagaimana seseorang menafsirkan pernapasan istilah ' kegagalan ' dan modus pengiriman oksigen digunakan untuk memperkirakan the FiO2 dapat mengaburkan perbedaan antara pencegahan dan pengobatan dini ALI . Secara tradisional , diagnosis memiliki terbatas pada pasien yang menerima ventilasi mekanis .

Rubenfeld dan rekan [ 3 ] , di paling ketat Studi epidemiologi sampai saat ini, ditafsirkan pernapasan kegagalan untuk memasukkan ventilasi mekanis melalui noninvasif sungkup muka atau tabung endotrakeal . Namun, penulis lain telah memperluas interpretasi kriteria konsensus untuk termasuk non - mekanis ventilasi pasien dan pasien luar ICU [ 11-14 ] . Ferguson dan rekan [ 11 ] prospektif diikuti 815 pasien dirawat di rumah sakit bangsal atau ICU dengan setidaknya satu pra - defi faktor risiko ned untuk ALI . Lima puluh tiga pasien ( 7 % ) mengembangkan ALI . dari ini, 17 didiagnosis dengan ALI luar ICU (15 yang tidak pernah dirawat di ICU) dan 24 tidak menerima ventilasi mekanis pada saat diagnosis. Sementara memperluas nisi defi dari ALI ke nonmechanically pasien ventilasi dapat menyebabkan sebelumnya pengakuan, itu risiko membahayakan standarisasi studi populasi. Mengukur cedera paru-paru dengan rasio PaO2/FiO2 di spontan pernapasan pasien mengabaikan finansial benefi project eff ventilasi tekanan positif pada perekrutan paru-paru dan oksigenasi dan kemungkinan tidak secara langsung sebanding pasien untuk ventilasi mekanik kepada siapa ini kriteria secara tradisional telah diterapkan. Juga, memperluas kriteria untuk pasien yang tidak memerlukan positif ventilasi tekanan defi nisi memfokuskan pernapasan kegagalan pada kebutuhan oksigen (PaO2 a <63 mmHg pada ruang udara berkualifi es sebagai rasio PaO2/FiO2 <300) tanpa memperhatikan gangguan pernapasan atau yang akan datang pernapasan. Erefore Th, kelompok riset kami yang diperoleh secara empiris kriteria klinis untuk awal ALI dalam serangkaian prospektif dari 100 pasien mengindentifikasi ed pada saat masuk [15]. Defi ned oleh kekeruhan bilateral pada foto toraks dan kebutuhan oksigen> 2 L / menit untuk mempertahankan perifer saturasi oksigen (SpO2)> 90% tanpa adanya terisolasi meninggalkan hipertensi atrium, awal ALI pasien mengindentifikasi ed yang kemudian berkembang ke ALI membutuhkan mekanik venti lation dengan sensitivitas 73% dan 79% kota spesifik. Selanjutnya, Gajic dan rekan [16] prospektif berasal Paru Cedera Prediksi Skor (LIPS, Tabel 1) dalam kohort multicenter pasien 5.000-plus mengakui dengan setidaknya satu dikenal faktor risiko untuk ALI. A LIPS> 4 memberikan diskriminasi terbaik dengan terkait sensi tivity dari 69%, kota spesifik dari 78% dan positif nilai prediktif 18%. Untuk beberapa faktor risiko c paru - spesifik termasuk dalam yang LIPS ( yaitu, pneumonia , aspirasi , SpO2 < 95 % atau FiO2 > 35 % ) , perbedaan antara pencegahan dan awal kation mengindentifikasi mungkin semantik sedangkan untuk orang lain ( nonpulmo sepsis nary , berisiko tinggi operasi elektif , komorbiditas ) perbedaan nyata - aff ecting tidak hanya prevalensi tetapi juga waktu pengembangan menjadi ALI . dalam kami kohort , prevalensi ALI adalah 33 % dan waktu median untuk kemajuan adalah kurang dari 24 jam [ 15 ] . Demikian pula , tingkat perkembangan cepat dilaporkan oleh Ferguson dan rekan ( median 1 hari , interkuartil kisaran 0 hingga 4) [ 11 ] dan Pepe dan rekan ( 76 % dalam waktu 24 jam ) [ 17 ] . di para LIPS kohort , yang termasuk penerimaan untuk risiko tinggi operasi , prevalensi ALI adalah 7 % dan pengembangan menjadi ALI terjadi selama rata-rata 2 hari ( kisaran interkuartil

1 sampai 4 hari ) [ 16 ] . Th perbedaan-perbedaan ese diff mungkin penting implikasi ketika memilih strategi untuk mengidentifikasi pasien dalam sebuah jendela yang cukup untuk memulai terapi yang tepat atau terapi pencegahan . Kriteria e LIPS Th menyediakan jendela waktu yang lebih lama untuk mengindentifikasi pasien kation tetapi strategi pencegahan akan perlu untuk memasukkan lebih banyak pasien, banyak dari mereka tidak akan berkembang tanpa ALI intervensi. Kriteria e th di kami studi mengindentifikasi ed a kelompok pasien dengan kemungkinan lebih tinggi terkena ALI, meskipun interval waktu untuk intervensi lebih pendek. Juga, fying identifikasi awal tetapi cedera paru-paru yang ada pada rontgen dada secara inheren subyektif dan memerlukan pengakuan kelainan grafis radio dapat menghalangi kation mengindentifikasi awal dari beberapa pasien, sangat tinggi pasien bedah risiko. Peningkatan pengakuan pasien berisiko tinggi Pengakuan yang lebih sensitif dan sebelumnya pasien dengan atau beresiko tinggi untuk mengembangkan ALI akan menjadi bagian integral strategi apapun menargetkan intervensi awal . Herasevich dan rekan [ 18 ] di klinik Mayo di Rochester dilakukan sebuah pengawasan terus menerus otomatis dari 3.795 ICU pasien yang menggunakan mereka ALI mengendus er ' ( PaO2/FiO2 < 300 ; boolean permintaan laporan radiografi untuk ' bilateral ' dan ' infi ltrate ' atau ' edema ' ) dan mengindentifikasi ed 325 pasien dengan ALI dengan sensitivitas dan kota spesifik dari 95 % dan 89 % , masing-masing. Pengakuan dokter ALI hadir pada saat ' mengendus er ' mengindentifikasi kation hanya 27 % dari pasien dan ada adalah penggunaan terkait volume tidal yang lebih besar ( 9,2 vs 8,0 ml / kg berat badan diprediksi ) dalam kasus-kasus yang belum diakui ALI [ 18 ] . E penulis yang sama Th kemudian menunjukkan yang otomatis pengawasan dan teks halaman Notifi kation dokter dan terapis pernafasan mengurangi waktu eksposur ( 41 76 vs 27 77 jam , P = 0,004 ) untuk ventilasi mekanis yang berpotensi merugikan ( defi ned sebagai volume tidal > 8 cc / kg ) pada pasien dengan ALI [ 19 ] . Manajemen awal sesuai sepsis

Dalam analisis multivariat faktor risiko untuk ALI, Iscimen dan rekan [20] menemukan bahwa menunda awal diarahkan pada tujuan resusitasi dan administrasi tertunda sesuai antibiotik berdua prediktor independen dari perkembangan untuk ALI. Dalam sebuah studi tambahan dari LIPS kohort, jaring keseimbangan uid fl lebih besar dari 2 liter adalah independen prediktor pengembangan ALI [21]. Sementara observasional desain tidak memungkinkan akuntansi yang ideal untuk pembaur dengan indikasi pada pasien dengan keseimbangan uid fl positif, studi ini menunjukkan bahwa awal tetapi bijaksana fl uid resusitasi untuk pasien dengan sepsis berat, diikuti oleh a fl uid strategi konservatif setelah resolusi shock, dapat mengurangi jumlah pasien yang berkembang menjadi ALI. diaktifkan oleh satu atau lebih rangsangan endogen ( yaitu, sepsis , operasi ) , sehingga kepatuhan vaskular diaktifkan neutrofil [ 23,24 ] . Sebuah peristiwa kedua , transfusi antibodi terhadap antigen leukosit atau infus lipid bioaktif , hasil dalam cedera neutrofil - dimediasi untuk endotelium pembuluh darah dengan peningkatan permeabilitas edema dan ALI [ 22,25 ] . Quantifi kation risiko fusion trans ditantang oleh kriteria saat ini Trali , yang mengecualikan pasien dengan faktor risiko yang diketahui untuk ALI [ 26,27 ] . Dilaporkan bahwa tingkat trali , berdasarkan Definisi yang mengakui keuntungan dari kasus yang jelas pada pasien tanpa risiko yang diketahui faktor ALI ( yaitu, ' fi rst - hits' ) , rendah [ 28,29 ] . Namun, Gajic dan rekan [ 30 ] mengamati kejadian

dari trali dari 8 % pada tahun 901 berturut-turut transfusi medis Pasien ICU dan 12 % dari pasien telah memburuk dari mereka oksigenasi berikut transfusi . Memperluas Definisi defi untuk memasukkan tertunda trali ( pengembangan ALI 6 sampai 72 jam setelah transfusi terlepas dari risiko yang ada faktor ) meningkatkan insiden sampai 25 % dengan terkait mortalitas dari 40 % [ 31 ] . Selain itu, produk - kaya plasma ( yaitu, plasma beku segar dan trombosit ) , khususnya dari donor perempuan multipara , membawa risiko yang lebih besar trali Sel-sel merah daripada dikemas [ 30,32 ] . Penghapusan donor perempuan dari donor pool plasma mulai tahun 2006 telah dikaitkan dengan tingkat penurunan trali [ 33 ] . Meluasnya adopsi protokol transfusi restriktif dalam risiko tinggi pasien dapat memberikan pengurangan lebih lanjut dalam tingkat ALI . Terapi untuk ALI dengan manfaat kelangsungan hidup terbukti [4]. Namun, tambahan benefi t mungkin berasal dari pelaksanaan paru strategi ventilasi pelindung pada pasien tanpa ALI. Gajic dan rekan [34] menemukan hampir 30% peningkatan risiko ALI untuk setiap 1 kenaikan cc / kg di hari 1 volume tidal atas 6 cc / kg di mekanis pasien ventilasi tanpa ALI (rasio odds 1,29, 95% dence kerahasiaan selang 1,12-1,51; Gambar 1). A berikutnya percobaan klinis dari 6 versus 10 ml / kg volume tidal di mekanis pasien ventilasi tanpa ALI dihentikan lebih awal karena tingkat yang lebih tinggi dari ALI di volume tidal yang lebih tinggi kelompok [35] (Gambar 2) 123 pasien dengan gagal pernafasan akut hipoksemia (102 di antaranya memiliki ALI), NIV tidak mengurangi tingkat

intubasi atau kematian meskipun perbaikan fisiologis awal [38]. Juga, lebih banyak efek samping terjadi di Kelompok NIV. Dalam review multicenter, 79 dari 147 pasien dengan ARDS dihindari intubasi dengan NIV. Namun, ini 147 pasien subset dari total 479 pasien dengan ARDS. Sebagian besar diintubasi tanpa menerima NIV sehingga 147 pasien ini mungkin merupakan sangat dipilih penduduk. Dalam kelompok ini, Penyeder ed Fisiologi Akut Score (SAPS) II> 34 dan ketidakmampuan untuk meningkatkan PaO2 / FiO2 rasio setelah 1 jam diprediksi kegagalan NIV [39]. di studi lain, 38 (70%) dari 54 pasien dengan ALI (termasuk semua 19 pasien dengan syok) awalnya dikelola dengan NIV intubasi akhirnya diperlukan [40]. Pasien yang gagal BIS juga memiliki lebih tinggi dari angka kematian diperkirakan (68% vs 39%, P <0,01). BIS belum memadai dievaluasi dalam prospektif uji klinis untuk merekomendasikan penggunaan rutin pada pasien dengan ALI. Jika digunakan, namun, pedoman umum adalah bahwa hal itu harus disediakan untuk pasien tanpa shock dan dengan cedera paru-paru kurang parah. Pasien harus dinilai ulang dalam waktu satu jam dan pasien tanpa signifikan tidak bisa fisiologis perbaikan mungkin harus diintubasi untuk menghindari konsekuensi negatif dari intubasi tertunda. Peningkatan perawatan suportif Mengingat pemahaman yang berkembang tentang pentingnya faktor risiko sekunder dalam patogenesis ALI, meningkatkan standarisasi perawatan suportif tinggi pasien berisiko memiliki potensi untuk secara substansial mengurangi kejadian ALI. Dalam Olmstead County, Minnesota (rumah Mayo Clinic, yang telah menjadi kekuatan utama dalam fi eld dari paru-paru pencegahan cedera), Li dan rekan [41] menemukan penurunan 8 tahun dalam kejadian ARDS antara

Pasien ICU 82-39 per 100.000 orang-tahun meskipun keparahan awal yang lebih tinggi dari penyakit (Gambar 3). th e penurunan ARDS sepenuhnya adalah karena penurunan didapat di rumah sakitARDS tanpa erence diff dalam prevalensi ARDS pada perawatan ICU. Demikian pula, dalam traumaspesifik c kohort, Ciesla dan rekan [42] ditemukan penurunan tingkat ALI (dari 43% menjadi 25%) dan kegagalan organ multiple (33% sampai 12%) meskipun cedera yang sama keparahan 897 pasien yang terdaftar lebih dari satu studi 6,5 tahun periode. Th e Amerika Serikat Kritis Penyakit dan Cedera Trials kelompok dan Lung Injury Prevention Study (USCIITGLIPS) peneliti telah mengembangkan Checklist untuk Lung Injury Prevention (CLIP) dalam upaya untuk standarisasi perawatan dari pasien yang berisiko dan saat ini memvalidasi utilitas. Target e checklist Th meningkat sesuai dengan praktik berbasis bukti dalam beresiko pasien (yaitu, tindakan pencegahan aspirasi, awal yang tepat antibiotik dan terapi diarahkan pada tujuan untuk sepsis, restriktif protokol transfusi, paru-paru ventilasi pelindung untuk pasien diintubasi dan membatasi manajemen fl uid setelah pembalikan shock). E utilitas Th berbasis web ini klinis alat keputusan, baik untuk manajemen yang berdampak atau meningkatkan hasil pasien, perlu validasi. Namun, adopsi standar perawatan suportif praktek memiliki potensi untuk mengurangi kejadian ALI. Strategi farmakologis untuk pencegahan atau awal pengobatan Saat ini, tidak ada terapi farmakologis dapat direkomendasikan manajemen standar ALI [8,9]. Namun, intervensi dengan agen farmakologis mungkin lebih berhasil jika dimulai sebelum terjadinya cedera paru-paru atau setidaknya sebelum perkembangan gagal pernapasan membutuhkan ventilasi mekanis. Beberapa terapi baru telah muncul sebagai kandidat yang menjanjikan untuk uji coba pencegahan atau pengobatan dini ALI. aspirin Aspirin murah, aman dan terapi tersedia dengan potensi untuk mencegah ALI. Looney dan rekan [43] menggambarkan pentingnya platelet dan interaksi neutrofil sebagai komponen penting dari 'dua-hit' model trali. Dalam model tikus trali, pretreatment dengan aspirin mencegah cedera paru-paru [23]. dalam analisis multivariat single LIPS pusat derivasi kohort, pasien yang menerima terapi anti-platelet pada saat masuk memiliki tingkat lebih rendah dari signifi mengembangkan ing ALI [44] (Tabel 2). Dalam multicenter berikutnya LIPS kohort, terapi anti-platelet pra-rumah sakit tetap berhubungan dengan tingkat yang lebih rendah dari ALI tapi tidak cukup mencapai signifikansi statistik cance (P = 0,07) [45]. Berdasarkan

statin Statin adalah lain cukup aman dan tersedia Terapi dengan potensi untuk pencegahan atau pengobatan cedera paru-paru dini . Dalam model murine dari sepsis , statin mengurangi leukosit kepatuhan [ 46,47 ] , menipiskan rilis pro - infl sitokin ammatory [ 48-50 ] , dan meningkatkan kelangsungan hidup [ 46,48,51 ] . Selain itu , statin menipiskan cedera paru-paru [ 48,49 ] dan permeabilitas pembuluh darah paru [ 48 ] di model murine dari ALI . Pada manusia , data dari kardiologi yang literatur menunjukkan penurunan konsisten dalam kadar plasma protein C - reaktif dengan terapi statin [ 52-55 ] . kelipatan studi observasional telah menunjukkan hasil yang lebih baik di pasien statin pada saat rawat inap untuk sepsis [ 56-60 ] atau pneumonia [ 61,62 ] . Sebuah studi baru-baru ini 575pasien sakit kritis menemukan bahwa penggunaan statin pra-rumah sakit adalah terkait dengan tingkat yang lebih rendah dari ALI dan eff ect ini tampak akan potensial oleh pra-rumah sakit penggunaan aspirin [ 63 ] . Sebuah uji klinis tahap II baru-baru ini dalam 60 mekanis berventilasi pasien dengan ALI ditemukan peningkatan nonpulmonary disfungsi organ dan kecenderungan meningkatkan oksigenasi dan mekanik paru pada pasien yang diobati dengan simvastatin dibandingkan dengan plasebo [ 64 ] ( Gambar 4 ) . Dua uji klinis besar statin saat ini sedang berlangsung . Th e fi rst , Simvastatin Eff ect pada Distress Syndrome (NCT01195428), menargetkan pencegahan ALI di uji coba secara acak simvastatin dibandingkan dengan plasebo dalam 360 pasien kritis dengan sepsis. Th e kedua, ARDS Jaringan Statin untuk Akut Cedera Paru-paru dari Sepsis (Sails, NCT00979121), target peningkatan mortalitas pada 1.000 pasien ALI ventilasi mekanik dengan epitel alveolar [ 65 ] dan bahwa agonis beta upregulate tingkat alveolar izin uid fl pada epitel yang normal dan model ALI [ 66,67 ] . Agonis beta juga memiliki antiinfl Sifat ammatory [ 68 ] dan mengurangi permea vaskular bility dalam model ALI [ 66 ] . Selain itu, aerosol albuterol mencapai tingkat terapeutik pada edema paru fl uid pada pasien ventilasi mekanik dengan akut pernapasan kegagalan tory [ 69 ] . Studi observasional manusia telah menemukan bahwa aerosol agonis beta secara independen terkait dengan durasi yang lebih singkat ventilasi mekanis dan ditingkatkan kelangsungan hidup pada pasien dewasa dan anak dengan ALI [ 12,70 ] . Sebuah uji coba fase II Eropa 40 ventilasi mekanik pasien dengan ALI diacak untuk salbutamol intravena

versus plasebo ditemukan berkurang air paru ekstravaskuler dan meningkatkan kepatuhan paru-paru pada kelompok perlakuan [ 71 ] . Namun, percobaan multicenter terbaru oleh ARDS Jaringan albuterol aerosol di mekanis berventilasi Analisis serum pasien yang dirawat kerahasiaan pengiriman rmed dari tingkat terapeutik albuterol , menyarankan rute pengiriman tidak menjelaskan ndings fi negatif . Demikian pula , tindak lanjut Eropa fase multicenter acak percobaan III salbutamol intravena tidak menunjukkan pengurangan 60 hari atau Mortalitas ICU pada pasien yang diobati dengan intravena salbutamol [ 73 ] . Namun, agonis beta , beta khususnya aerosol agonis , mungkin lebih afektif eff bila dimulai sebelum terjadinya kegagalan pernapasan . Sebuah utuh fungsional epitel diperlukan untuk upregulation alveolar fl uid clearance dan ini mungkin kurang lazim di lebih stadium lanjut ALI [ 74 ] . Juga, perubahan sederhana dalam air paru ekstravaskular mungkin kurang relevan dalam mekanis pasien ventilasi , terutama dalam konteks Data dari percobaan jaringan ARDS yang melaporkan bahwa fl uid praktek manajemen dapat mengurangi net keseimbangan fl uid oleh 7 liter selama ALI [ 75 ] . Pada akhirnya , empiris penggunaan agonis beta aerosol untuk pasien dyspneic dengan kemungkinan cedera paru-paru dini tetap umum di praktek klinis . Data dari dua uji klinis besar pasien ventilasi mekanik menyarankan praktek ini adalah tidak eff afektif . Sebuah uji klinis dirancang dengan baik menargetkan mencegah sebuah