Anda di halaman 1dari 63

HIPERKOAGULASI SEBAGAI FAKTOR RISIKO ATHEROSKLEROTIC

CARDIOVASCULER DISEASE
(ACD ) & STROKE
Diana Gunadi

TUJUAN
Saat ini, insiden Atherosklerotic cardiovascular
diseases (ACD)& Stroke sangat mati & cacat
Manifestasi hiperkoagulasi D/ penting & perlu
penanganan agar terhindar dari morbiditas &
mortalitas.
Akhir ini terdapat banyak perkembangan pemerik
saan laboratorium untuk menunjang D/ & Th/ yg
adekwat pd trombosis .

Keseimbangan antara sistem


koagulasi dan sistem fibrinolisis

Plasminogen
activitors
(u-PA, t -PA, factor
XII , fibrin )

Platelets
plasma factor

Inhibitors
(ATIII,
PC - PS
HCII,
EPI ( =LACI ) )

Sistem
koagulasi

Sistem
fibrinolisis

Inhibitors
( PAI ,
2 antiplasmin,
HRGP )

XII
XI

XIIa
XIa
TF
IX

IXa
VIII
Ca
PF3
X

VIIa
Ca

VII

Xa
V
Ca
PF3

Prothrombin

Fibrinogen
Thrombin
F 1.2. Fibrin monomer FPA FPB

AT III
Fibrin polimer
TAT
XIII

XIIIa
Crosslinked fibrin
plasmin

KESEIMBANGAN SISTEM
KOAGULASI DGN FIBRINOLISIS
TROMBOSIS
BLEEDING *
Lesi dinding vaskuler * Defek dinding vas.
kuler
Hiperaktif trombosit * Defek trombosit
.
Hiperkoagulasi
Hipofibrinolisis

Obat antiplatelet
* Defek koagulasi
* Hiperfibrinolisis, ..

HIPERKOAGULASI
Keadaan dgn peningkatan risiko terjadinya trombo
sis, karena tidak ada keseimbangan antara faktor2
koagulasi dgn fibrinolisis

Keadaan klinik akibat hiperkoagulasi yg


tersering ;
Deep Vein Thrombosis ( DVT )
Pulmonary Emboli (P E )

Akibat hiperkoagulasi terjadi


trombosis terbentuk trombus
Trombus = massa yg terbentuk dlm sistem
pembuluh darah (vena / arteri)
Patofisiologi Trombosis Triad Virchow
- Kelainan dinding pembuluh darah
- Perubahan aliran darah
- Perubahan daya beku/ koagulasi
Aliran tersumbat PJK & Stroke cacat/ mati

ARTERIAL -TROMBUS
Cenderung tdd trombosit- fibrin kompleks,
Berwarna putih disebut white
thrombus
Penyebab utama arterial- trombus adalah
kerusakan dinding vaskuler disfungsi
endotel,
Seringkali acquired, berkaitan dgn hiperlipi
demi, hiperglikemi, homosisteinemi, APL
sindrom

VENOUS - TROMBUS
Terutama terbentuk dari elemen darah,
Berwarna merah disebut red thrombus
Umumnya faktor utama karena stasis.
Seringkali karena kelainan atau defisiensi
dari PC, PS, AT III, APC-R atau
Kegagalan aktivitas fibrinolitik
Hiperhomosisteinemia
ACA

PERBEDAAN TROMBOSIS
ARTERI & VENA

TROMBOSIS ARTERI
* Kerusakan arteri
Trombosit hiperaktif
Trombus putih
Trombosit& fibrin

TROMBOSIS VENA
* Hiperkoagulasi
* Aliran darah stasis
* Trombus merah
* Fibrin & eritrosit

HIPERKOAGULASI
Hiperkoagulasi dapat terjadi secara;
I . Acquired (= didapat ) atau
II . Genetik (=herediter)

Acquired hiperkoagulasi > sering terjadi


Px labor pd pasien harus dalam keadaan
stabil, tidak dalam fase akut trombotik

I.HEREDITER HIPERKOAGULASI
Herediter hiperkoagulasi dapat disebabkan krn;
A) Abnormal atau Defiensi inhibitor
Koagulasi;
PC, PS, AT III & APC-R atau
B) Abnormal Fibrinolisis ;
Plaminogen , t-PA , PAI-1 & Serine
Protease Inhibitor =SERPIN
Riwayat keluarga / recurrent thrombosis &
manifestasi > sering pd vena.

KELAINAN HEREDITER YG BER


KAITAN DGN TROMBOSIS
* PC & PS ---------->
* APC-R
* AT -III
* Fibrinogen

Pd sistem k oagulasi
Bila Inhibitor def koagu lasi me shg risiko trombosis
akan me pula.

Plasminogen --------->
t-PA
F. kontak
.
PAI-1
SERPIN

Pd sistem fibrinolisis
Bila Aktivator tPA fibrinolisis me shg trombosis
sebaliknya bila
Inhibitor PAI-1 fibrinolisis
risiko trombosis

PROTEIN C (PC)
Termasuk vit K dependent protein, adalah
natural inhibitorsistem koagulasi, bila
de
fisien koagulasi trombosispula
Disintesa oleh hati
Diaktifkan oleh thrombin dgn bantuan trom
bomodulin, fungsi inaktivasi FVa & FVIII
akan me kan fibrinolisis
Nilai N ; 70-130%

DEFISIENSI PROTEIN C (PC)


PC = Vitamin K-dependent protein yg mempunyai 2 fungsi yaitu ;
* Inaktivasi FV teraktivitasi & F VIII teraktivasi dan
* Inaktivasi inhibitor plasma tPA, jadi me kan pelepasan & aktivitas tPA
Keturunan dgn Autosomal dominan;
Tipe I defisiensi karena kurangnya sintesa pro
tein normal
Tipe IIkarena dibentuk protein yg Abnormal
fungsinya/ Dysprotein C

Gejala umum tendensi venous trombosis, pd


heterozygote dgn PC <<50% normal
Pd homozygote, masalah trombosis hebat sejak
neonatus, termasuk neonatal purpura fulminants,
dgn kemungkinan mortalitas .
Purpura fulminants syndrome terjadi pd individu
dgn th/ antikoagulan Coumarin

Keadaan klinik, mirip dgn def AT III,


75% dgn Venous-trombosis, umumnya
spontan, hanya minoritas yg nonhemorhagic
stroke
Umumnya mulai pd usia dewasa muda, risiko
trombosis me dgn usia yg me pula
Warfarin induced skin necrosis >sering pd def PC
Neonatal purpura fulminant pd homozygote dgn
kadar PC <5%

ACQUIRED DEFISIENSI PC SERING


TERJADI PADA ;
- Neonatus terutama pd Prematur,
-

Liver disease,
DIC acute,
Sepsis,
Pengobatan dgn L Asparaginase, Chemote rapi
carc. mammae dgn Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil, - Vitamin K def , OralAntikoagulan terapi

PROTEIN S (PS)
Termasuk vit K dependent protein, sbg inhi
bitor koagulasi sistem. Bila defisien, maka
kogulasi me trombosis
Fungsi sebagai kofaktor PC
Disintesa oleh hati
Nilai N ; 65-130 %
Kadar PS dgn usia >, Laki2 > wanita

DEFISIENSI PROTEIN S (PS)


* Kurang./ tidak adanya PS, sebabkan pCa relatif
inefektif sebagai inaktivator dari F Va & VIIIa
* Autosomal dominan. Keturunan dgn autosomal
trait, def PS alami masalah trombosis.
Diduga abnormalitas PS & PC kelainan heredi
ter tersering
Klinik mirip dgn def PC termasuk Warfarin induced skin necrosis & purpura fulminant pd homozygote

PS dlm plasma dlm bentuk bebas yg aktif & juga


ada yg terikat dgn C4 bp
C4bp merupakan suatu Acute phase Reactant
(APR) yg pd inflamasi kadar PS akan me
karena perubahan menjadi bentuk yg terikat
Acquired def PS pd liver disease, DIC akut,
th/ Asparaginase, trombosis akut, kehamilan
& penggunaan oral kontrasepsi
Belum dipastikan kadar untuk D/ sebagai heredi
ter def PS, tetapi kadar < 30% dpt dianggap def
PS.

HEREDITER AKTIVATED PROTEIN C


RESISTENSI (APC-R)
Adanya sindrom activated PC yg sangat kurang
responsnya, berdasarkan px APTT,
Autosomal dominan, penyebab trombophilia terse
ring, mungkin kelainan karena mutasi pd FV
Pd pasien def PC + kelainan APC-R, tenden
si trombosis hebat dibanding dgn def PC saja.

ANTI THROMBIN III (AT III)


AT III = Glikoprotein yg disintesa oleh hati
berperan sbg antiserine protease inhibitor site
koagulasi, tempat berikatan dgn heparin
Fungsi menetralkan faktor koagulasi aktif,
(thrombin, Xa, IXa, XI a, XIIa )
Def AT III pd penyakit hati, pengguna oral
kontrasepsi, sindroma nefrotik.
Nilai N ; 80 -120%

DEFISIENSI ANTI THROMBIN III


Def AT III ditemukan sebagai kelainan
herediter yg autosomal trait dgn kecenderungan terjadinya tromboemboli.
Kelainan ini dapat karena defisiensi, juga
dysprotein pd keluarga

Acquired defisiensi AT III, PC &


PS menurut Thaler & Lechner
AT III
Neonatus
Kehamilan
Penyakit hati
DIC
S.Nephrotik

PC
NP
Penyakit hati
DIC
Obesitas

PS
NP
Kehamilan
Penyakit hati
DIC
Lupus

ABNORMAL FIBRINOGEN
Umumnya dysfibrinogen tendensi perdarahan /
asimtomatik > sering dari trombosis
Pd pasien ini, fibrin multimer menjadi resisten
terhadap fibrinolisis.
Dugaan dysfibrinogen, bila pd px TT >> tanpa
ditemukan penyebab lainnya.
Konfirmasi dysfibrinogen adanya perbedaan
antara px fungsi dgn px kadar / fibrinogen secara imunologik / dgn metode presipitasi protein.

FIBRINOLISIS SISTEM
t -PA

Factor XII
HMWK
(Pre)Kallikrein

scu-PA
Plasmin

PAI-1

C1 inch
u-PA

2-antiplasmin

PAL-1
PLASMINOGEN

Plasmin
2M

HRGP

+Fibrinogen
fibrin

SK

UK
Degradation producs

PLASMINOGEN
Plasminogen = inaktif precursor dari plasminogen,
pd sistem fibrinolisis, dalam sirkulasi terdapat
dalam 2 bentuk; a). Bebas b). Bergabung dlm
trombus, terikat pd fibrin
Pd keadaan fisiologis, jika plasminogen sirkulasi
teraktivasi, akan segera dgn cepat diinaktifkan
oleh circulating inhibitor 2 antiplasmin, jadi
mencegah fibrinogenolisis

Plasminogen yg terikat terlindung dari inhibitor,


dgn demikian memperbolehkan relative spesifik
fibrinolysis pd pembentukan trombus & memba
tasi meluasnya proses
Keluarga dgn herediter autosomal trait, def plasminogen berkaitan dgn tendensi trombosis.

Tissue Plasminogen Activator (t-PA)


tPA disintesa sel endotel dinding vaskuler
sebagai aktivator utama dari fibrin-boundplasminogen ( fibrinolisis sistem )
Bila tPa fibrinolisis trombosis
Pada stroke & PJK sering didapatkan tPA
pAI-1 >> dan D Dimer >> tanda adanya
perkembangan proses aterosklerosis.

- Plasminogen Activator Inhibitor 1


Disintesa oleh; hepatosit, megakariosit, dll
tetapi terutama oleh sel endotel & adiposit
sbg inhibitor tPA& uPA(fibrinolisis sistem )
PAI-1 disimpan dalam granula trombosit
Bila PAI-1fibrinolisis trombosis
tPA&PAI-1 juga suatu APR, PAI-1 me
pada sepsis-I L6 , pasien muda dgn stroke
& MI terutama dgn hipertrigliseridemia

II. ACQUIRED HIPERKOAGULASI


Hiperkoagulasi yg terjadi sekunder, akibat penya kit
dasar lain , keadaan klinik yg tersering ;
Deep Vein Thrombosis (DVT)
Pulmonary Emboli (PE)
Tendensi trombosis akibat penyakit utama lain;
* Keganasan
* Pasca operasi
* DIC akut yg berkaitan dgn sepsis

Sindroma nephrotik
Pil KB,hamil, post partum
Myeloproliferative
Sindroma hiperviskositas
Anti Phospholipid Sindrom,
ACA & LA
OBESITAS

Hiperlipidemia
Hiperhomosisteinemia
DM
PNH
Atherosclerotic valve &
vascular graft
Inhibisi faktor hemostatik

VASO-OKLUSI BERKAITAN DGN


KELAINAN TROMBOSIT.
Jumlah /fungsi trombosit sering me sebagai respons non spesifik terhadap macam2 hal ;
Perdarahan
Operasi/ trauma
Keganasan
Splenektomi ( trombosit > 1 juta/ml3)
Pe an trombosit, sering dikaitkan dgn pe an
resiko terjadinya trombosis.

Pd myeloproliferative dgn trombosit N / /


cenderung terjadi trombosis & paradoxal
bleeding. Tendensi bleeding mungkin karena
kelainan fungsi trombosit yg acquired
Mis; Polisitemia vera, Essential trombositemia
.
Pasien dgn trombosit me & dgn simtomatik
nyata, microvascular ischemia, rasa panas terbakar
& sakit pd jari2 / gejala cerebral ischemia sebagai
keluhan utama,

Pd Essential Trombositemia;
Pasien usia muda, sering asimtomatik, sedangkan
Pasien usia lanjut, >> sering terjadi trombosis,
perbedaan ini mungkin karena pe an trombosit & juga terdapat kelainan vaskuler.
Pd Polisitemia Vera ( PV),
dgn ciri2 pe an, Hb, Ht & trombosit, hanya sedikit korelasinya dgn terjadinya trombosis, pd a wal PV, korelasi > nyata pd tahap lanjut.

Peningkatan sensitivitas trombosit invitro (hiperagregasi) berkaitan dgn keada


an ;

Merokok
DM
Hiperlipidemia
Kelainan atherosklerotik vaskuler mungkin
faktor primer adalah pembentukan aggregate
pd dinding vaskuler yg rusak disertai dgn embolisasi.

Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)


trombosit penting dlm patogenesisnya, mung kin krn kelainan vWF yg menyebabkan hiperagre
gasi trombosit,
Pd Hemolitik Uremik Sindrom (HUS) mirip
TTP , tetapi pd HUS terutama pd anak2 &
ginjal, sedangkan pd TTP terutama pd nervous
system

VASO-OKLUSI BERKAITAN DGN


KELAINAN ERITROSIT
Pe an massa eritrosit dijumpai pd hipoksia
spt;
Chronic lung disease
Cyanotic congenital heart disease
Pd cyanotic congenital heart disease resiko
terjadi trombosis <<, tetapi bila terjadi
dehidrasi resiko me
Polisitemia vera sering timbul masalah trombosis
& juga bleeding.

VASO-OKLUSI BERKAITAN DGN


KELAINAN LEUKOSIT
Leukosit berperan dlm proses inflamasi
vaskuler, dgn sumbatan vaskuler melalui 2
mekanisme yi;
a) Pd ischemia, pe an leukosit >100.000 / l
bergabung dgn fibrin, menyumbat vaskuler kecil
dlm organ penting seperti otak, mis pd;
Myeloid leukemia, khususnya Myeloblastic L ,
Budd Chiari syndrome, terjadi hepatic vein
thrombosis, hal ini terutama terjadi pd polisitemia vera.

b). Mekanisme lain Granulocyte aggregation


mediated by complement melalui reseptor
kom- plemen pd membran granulosit, komplemen
dapat teraktivitasi pd permukaan asing seperti pd
dialisis renal & cardiopulmonary bypass
machines.
Hubungan leukosit & masalah trombosis pd DIC ,
Acute leucemia, terutama pd Acute Promyelositic L, karena adanya aktivitas prokoagulan yg ter
dapat pd granula sitoplasma sel

HIPERVISKOSITAS-PROTEIN
LAIN
karena abnormal plasma protein yg menyebabkan
ische mic sindrom / trombosis dlm vaskuler
kecil.
Umumnya protein Ig , mungkin cryoprotein yg
menyebabkan masalah klinik pd t < <37 C, ter
jadi terutama pd jari tangan, tumit, daun telinga.
Mis ; Waldenstroms macroglobulinemia (IgM) &
Keganasan Limphoproliferatif lain (Ig A&Ig
G).
Cryofibrinogen yg terjadi dpt sebabkan vasooklusi

Pd Antiphospholipid Syndrome (APS) tenden


si terjadi trombosis krn adanya Antiphospholi pid antibodi yg tdd;
1.Lupus Antikoagulan (LA)
2 Anti Cardiolipin Antibodi (ACA)
LA & ACA dpt terjadi secara primer ataupun
sekunder.

LUPUS ANTIKOAGULAN (LA)


Keadaan klinik yg berkaitan dgn adanya LA
Kel Autoimun SLE, Rhematoid A, APS primer
Drug induce Chlorpromazine, Hydralazine, Procainamide, Quinidine, Phenytoin
Infeksi virus, bakteri, protozoa (PCP)
Malignancy & Lymphoproliferative
LA ke 1x invitro APTT >>, lanjutkan dgn mixing studies, campurkan plasma normal & pasien 1:1, jika APTT
tetap >>, tidak ada perbaikan , dicurigai LA
LA dikaitkan dgn trombosis , tetapi juga bleeding.
LA juga dapat menyebabkan test VDRL palsu

ANTICARDIOLIPIN -ANTI BODI ( ACA)


* Diagnosa berdasarkan test ACA dgn titer
tinggi, & beberapa kali px dgn jarak waktu
minimal 6 minggu yg terpisah, sering dikaitkan
dgn;
- Trombosis &
- Abortus habitualis.
* ACA IgG N < 20 GPL & IgM N < 20 MPL
Kadar tinggi > 80, sedang 20-80, rendah 10-20 unit
ACA palsu pd Rheumatic A Korfirmasi dgn test 2 GP1

LIPOPROTEIN (a) = Lp (a)


Lp (a) hampir sama dgn LDL bersifat aterogenik
mempunyai Apo a mirip plasminogen
diduga dapat menghambat fibrinolitik bersifat
aterogenik
Nilai Normal < 30 mg/ dl,
Tinggi > 50 mg/ dl

HIPERHOMOSISTEINEMIA
Hst AA esensial yg mengandung sulfur, yg berkaitan
dgn metionin & sistein.Tidak ada DNA yg mengkode pem
bentukannya tidak terbentuk secara alami, tetapi berasal
dari metabolisme metionin melalui siklus metilasi yg me
rupakan satu2 nya sebagai sumbernya

.Mekanisme patogenik Homosistein (Hst );


* Kerusakan pd sel endotel, aktivasi F V koagulasi
* Menghambat t-pA & hambat produksi PGI2
* Menginduksi aktivitas tissue factor

* Homosistein ( Hst ) sbg produk yg dihasilkan dari suatu


proses pembacaan yg salah /error reading pd keganasan
Hst me pd gagal ginjal,
Penggunaan methotrexate, antikonvulsan
Merokok, kopi, kurang berolah raga, obesitas
Defisiensi vit B6, B112, Folat & Hst dapat diturunkan
dgn pemberian vit B6, B12 & Folat dosis tinggi
N 5- 15, Sedang 15-50, Tinggi 50 -500 mol/L
Target terapi < 10. Setiap kean 5 mol/L resiko PJK &
stroke makin me pula.

UNTUK MENDETEKSI FAKTOR


RISIKO
Trombosis Arteri
* Profil lipid
* Glukosa >
* Agregasi Trombosit >
* LA & ACA
* Lipoprotein (a) >
* Hiperhomosisteinemia

Trombosis Vena
A) Koagulasi sistem
AT III, PS , PC,
APC-R, fibrinogen
B) Fibrinolisis sistem
Plasminogen, tPA, PAI-1
* LA & ACA
* Lipoprotein (a) >>
* Hiperhomosisteinemia
* Viskositas

UNTUK MENDETEKSI AKTIVASI


KOAGULASI & TROMBOSIT
Prothrombin fragment (F12 )
Fibrinopeptide A Assay (FFA)
Fibrin monomer
TAT Complex
AT III
D Dimer
Platelet Factor 4 (PF4)
thromboglobulin ( TG)

Pemeriksaan RS Husada yang baru


D Dimer kualitatif D Dimer kuantitatif
Kadar Aktivitas / fungsi Fibrinogen
ACA Ig G & Ig M
Lupus Antikoagulan (LA)
Lipid profile HDL, LDL Direk , Apo A1 & B,
Small dense LDL ratio, Lp (a), hs CRP, Troponin,
Mikroalbumin urin ( Urine 24 jam )

Pengembangan ?
2 Glycoprotein 1----- AT III
PC
def / abn
antikoagulasi
PS
APC -R ------------------ Plasminogen, tPA, PAI -1 abn. Fibrinolisis
Homosistein ,
Viskositas

NILAI NORMAL

Cloting time Lee white 4-8 menit


Activated coagulation time < 100 detik
PT 11-13 detik atau > 2 detik > kontrol
APTT 300-40 atau 5 detik > kontrol
Thrombin cloting time 10-15 detik atau 1-3 x kontrol
Fibrinogen 150-450 mg/dl
Euglobulin lysis time 2-6 jam
AT III > 50 % dari normal pool kontrol

Th/ DEFISIENSI PROTEIN C


Pd def AT III karena adanya risiko Warfarin induced skin necrosis maka th/dgn oral- antikoagulan diberi secara concomitant dgn th/ Heparin
& harus dihindari th/ Warfarin dosis tinggi.
Th/ Neonatal Fulminant Purpura diobati Re placement th/ PC, dgn memakai plasma infusion /
PC konsentrat. Th/ Heparin TIDAK EFEKTIF,
tetapi u/ th/ jangka panjang dipakai Warfarin
setelah th/ awal dgn Th/ replacement

MANIFESTASI TROMBOSITOPENIA PADA TH/ HEPARIN;


- Acute onset reversible trombositopenia terjadi pasca IV
- Delayed onset, transient trombositopenia, dgn T
kem bali kenormal, meskipun th/ heparin diteruskan
Delayed onset, persistent thrombositopenia dgn T tetap rendah sampai th/ heparin dihentikan
Delayed onset, trombositopenia berkaitan dgn recurrent
venous atau arterial trombosis.
Kemungkinan penyebab adanya faktor Ig G & Ig M
plasma yg berkaitan dgn phenomena ini, juga aglutinasi
trombosit berkaitan dgn HMWH..

Beberapa mekanisme yg diperkirakan


penyebab kecenderungan trombosis;
Inhibisi produksi prostasiklin ( PGI 2) oleh sel
endotel vaskuler
Inhibisi pelepasan vascular plasminogen activator
baik langsung / tidak langsung
Berkaitan dgn inhibisi faktor kontak sehingga sebabkan aktivitas fibrinolisis me
Th/ corticosteroid & aspirin , menolong wanita
hamil dgn LA sampai kehamilan yg aterm.

MEKANISME APL PADA


TROMBOSIS

1. Aktivasi pd sel endotel


2. Oxidant mediated injury of vasculer endothelium

3. Autoantibodi mengoksidasi LDL OKSIDASI LDL


4. ACA interfere dgn atau memodulasi fungsi phospholipid dinding protein yg melipuiti regulasi koagulasi seperti
prothrombin, protein C, tissue factor,
Antibodi menginduksi aktivasi trombosit
Peningkatan PAI , mengakibatkan fibrilolisis turun
PAI berperan inhibitor pada fibrinolisis sistem

DISFUNGSI ENDOTEL PADA


PATOGENESIS TROMBOSIS
Disfungsi endotel ditandai dgn adanya gang guan
keseimbangan antara produksi faktor vasodilator dgn
faktor vasokonstriktor, dan antara produksi faktor
trombotik dgn anti - trombotik oleh sel endotel
senyawa yg diproduksiatau bereaksi disekitar endotel al;
IL-1. TNF, PAF, NO, CSF, IL-6 berbagai CAM , vWF,
PTX3 (CRP), TF, VEGF , serta berbagai reseoptor yg
berperan penting dlm regulasi tonis prmbulugh darah,
aktibitas trombosit, adhesi leukosit , pembentukan trombus