15/03/2011

Interaksi Obat-Reseptor (IOR)

Kuantisasi Interaksi Obat-Reseptor Agonis antagonis Spare receptor Desensitisasi obat

Ilustrasi model kunci-anak kunci IOR

Ligan seperti hormon atau neurotransmiter (anak kunci) berikatan pada reseptor spesifik (kunci) membuka respon sel. Obat mirip ligan, bila berinteraksi dgn respon memberikan respon yg sama dengan ligan : agonis membuka kunci. Obat lain yg bekerja berlawanan : antagonis.

Kurva dosis respon -1

k1 [D] + [R] [DR] k -1 Pada keseimbangan: [D] x [R] x k1 = [DR] x k-1 sehingga: [DR] = k1 [D] [R] k-1 k1/k-1 = affinity const. k-1/k1 = dissociation const.(kd)

Interaksi Obat- Reseptor

D+R DR Complex
Afinitas Affinity ukuran kemampuan obat untuk berikatan pada reseptor Ikatan kovalen stabil & ireversibel. Ikatan elektrostatik bisa kuat atau lemah, biasanya reversibel

effect

Semakin rendah kd semakin poten obat

15/03/2011

Interaksi Obat- Reseptor

DR Complex

Interaksi Obat-Reseptor k1 Drug + Free Receptor Drug-receptor Complex D (100 - DR) DR k-1
dimana: D = konsentrasi obat DR= konsentrasi kompleks obat-reseptor 100 - DR = konsentrasi reseptor bebas

Effect

Efikasi (atau Aktivitas Intrinsik) kemampuan obat terikat untuk mengubah reseptor sehingga memberikan efek; beberapa obat bisa mempunyai afinitas tapi tidak menunjukkan efikasi.

Interaksi Obat-Reseptor Pada kesetimbangan: [D] x [R] x k1 = [DR] x k-1 Sehingga : [DR] = k1 [D] [R] k-1 k-1/k1 = dissociation constant (kd)

Pada kesetimbangan: [D] x [R] x k1 = [DR] x k-1 Sehingga : [DR] = k1 [D] [R] k-1 k-1/k1 = dissociation constant (kd)

Apa artinya?

Ke (k1/k-1) disebut konstanta afinitas DR = respon; D = konsentrasi obat Saat DR = 50 % (effect dari maksimal), D (or EC50) sama dengan kd atau lawan dari konstanta afinitas respons merupakan ukuran efikasi Obat dengan kurva dosis-respon yang paralel sering mempunyai mekanisme kerja yang sama

15/03/2011

Kurva dosis respon - 2

% occupancy effect = [DR] = Emax * [D]/([D]+EC50)

Skala dosis aritmetik

Laju perubahan efek cepat pada awal dan melambat pada peningkatan dosis Saat peningkatan dosis tidak lagi mengubah efek, dicapai efek maksimal Sulit untuk dianalisis secara matematis

Concept: spare receptors

Skala Log Dosis

Mengubah kurva hiperbolik menjadi sigmoid (mendekati garis lurus) Menekan skala dosis Proporsi dosis setara dengan efek Mudah dianalisis secara matematis
50 % fall in blood pressure 40 30 20 10 0 0.1 0.31 3 10

Skala aritmatik vs dosis

% fall in blood pressure

50 40 30 20 10 0 -2 -1
0.1 0.3 Control L-NAME

Control L-NAME

0
1

1
3

2
10

Acetylcholine nmol/kg

Acetylcholine nmol/kg

15/03/2011

Potensi
Posisi relatif kurva dosis-efek pada sumbu dosis Signifikansi klinis kecil. Obat yang lebih poten belum tentu lebih baik secara klinis Obat berpotensi rendah tidak menguntungkan hanya jika menyebabkan dosis terlalu besar sehingga sukar diberikan

Potensi relatif
hydromorphone morphine

Analgesia

codeine

aspirin

Dose

Mengapa ada reseptor cadangan?

Memungkinkan respon maksimal tanpa seluruh reseptor terduduki meningkatkan sensitivitas sistem Reseptor cadangan (spare receptors ) can bind (and internalize) extra ligand preventing an exaggerated response if too much ligand is present Teori reseptor mengasumsikan bahwa semua reseptor harus diduduki untuk menghasilkan efek maksimal (EC50=kd). Kadang efek maksimal merupakn hasil pendudukan sebagian reseptor.

Agonis and antagonis

agonis mempunyai afinitas + aktivitas intrinsik antagonis punya afinitas tapi tanpa aktivitas intrinsik agonis parsial punya afinitas dan kurang aktivitas intrinsik competitive antagonists can be overcome

15/03/2011

Obat Agonis
Obat yang beriteraksi dengan dan mengaktifkan reseptor; menujukkan afinitas dan efikasi Ada 2 tipe Penuh agonis dengan efikasi maksimal Partsal agonis dengan efikasi kurang maksimal

Kurva dosis respon agonis Full agonist Partial agonist Response

Dose

Obat Antagonis
Antagonist berinteraksi dengan reseptor tapi tidak mengubah reseptor Mempunyai afinitas tapi tidak efikasi Ada 2 tipe
kompetitif Nonkompetitif

Antagonis Kompetitif
Berkompetisi dengan agonis untuk menduduki reseptor Dapat diatasi dengan peningkatan dosis agonis Menggeser kurva dosis respon agonis ke kanan Mengurangi afinitas agonis

15/03/2011

Antagonis Nonkompetitif
Obat berikatan pada reseptor & ireversibel Menyebabkan sedikit pergeseran ke kanan kurva DR agonis pada kadar rendah Semakin banyak reseptor diduduki, agonis menjadi tidak mungkin mencapai efek maksimal

Desensitisasi
agonis cenderung men-desensitisasi reseptor homologous (penurunan jumlah reseptor) heterologous (penurunan trandusksi sinyal) antagonis cenderung meningkatkan regulasi reseptor

Kurva DR -3 (respon akumulatif/kuantal)

Efektivitas, Toksisitas, Letalitas

ED50 Dosis efektif tengah; dosi dimana 50% populasi/sampel menunjukkan efek (dari kurva DR kuantal) TD50 Dosis toksis tengah sosis dimana 50% populasi menunjukkan efek toksik LD50 Dosis letal tengah dosis yang membunuh 50% subjek

Therapeutic index =Toxic Dose50/Effective Dose50 (TD50/ED50)

15/03/2011

Kuantifikasi keamanan obat

100

Drug A
sleep death

Therapeutic Index =

TD50 or LD50 ED50

% respon

50

0 ED50 LD50

dose

Drug B
100 sleep death

Indeks Terapi
Semakin tinggi IT semakin baik TI bervariasi dari 1,0 (beberapa obat kanker) hingga >1000 (penicillin) Obat yang bekerja pada reseptor yang Drugs acting on the same receptor or enzyme system often have the same TI: (eg 50 mg of hydrochlorothiazide about the same as 2.5 mg of indapamide)

%respon

50

0 ED50 LD50

dose

15/03/2011

Signal transduction
1. enzyme linked

1. G protein-linked receptors
Struktur: Rantai polipeptida tunggal berupa 7 helisk transmembran Ada protein G yang terikat pada bagian sitoplasma membran

(multiple actions)
2. ion channel linked

(speedy)
3. 4. G protein linked

(amplifier)
nuclear (gene) linked

(long lasting)

2.

Tyrosine-kinase receptors
Struktur: Reseptor t.d. Polipeptida individu Masing-masing mempunyai signal-binding site ekstraselular Ujung intraseluler dengan sejumlah tirosin dan sebuah heliks tunggal melintasi membran

2004-2005

15/03/2011

3. Ion channel receptors

Struktur: Pori protein di membran plasma

2004-2005

Intracellular receptors
Tidak semua reseptor ada di membran plasma, beberapa ada dalam sitoplasma atau nukleus sel target. Molekul sinyal harus mampu menembus membran plasma. Contoh : ~Nitric oxide (NO) ~Steroid (e.g., estradiol, progesterone, testosterone) dan hormon thyroid hormones).

B.

Second Messengers
Molekul atau ion kecil, non protein Mudah masuk ke sel melalui difusi Contoh : 1. Cycle AMP 2. Calcium ions Ca2+

15/03/2011

2. Calcium Ions (Ca2+) and Inositol Trisphosphate Ion Calcium lebih banyak digunakan d.p. cAMP Digunakan dalam neurotransmitter, growth factors, beberapa hormon Peningakatan kadar Ca2+ menyebabkan beberapa respon: Kontraksi sel otot Sekresi senyawa tertentu Pembelahan sel

10