Anda di halaman 1dari 71

Obat Antijamur

Bagian Farmakologi dan Terapi PPD UNSOED

Learning Objectives
1. Mahasiswa mengetahui definisi dan struktur jamur/fungi 2. Mahasiswa dapat mengetahui klasifikasi obatobat antijamur 2. Mahasiswa dapat menjelaskan farmakokinetik dan farmakodinamik obat-obat antijamur 3. Mahasiswa dapat mengetahui dan menjelaskan penggunaan obat-obat antijamur dalam klinik

Jamur/fungi?
Fungi

are eukaryotes which creates drug design problems - hard to be selective for fungal cells Main drug targets

Cell membrane
Fungi have ergosterol instead of cholesterol

Cell wall
Glucan synthesis inhibitors

Pendahuluan
Resistensi jamur pembedahan Infeksi jamur meningkat Higiene dan sanitasi buruk HIV

Terapi kanker

Antibiotik spektrum luas

Medically Important fungi


Candida

albicans Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis

Candida albicans
Small,

thin-walled yeasts (4-6 microns) Normal commensal of skin, mouth and vagina Reproduce by asexual budding

Aspergillus sp.

Antifungal pharmacology: Main drug classes

Polyene antifungals (Amphotericin B)

Bind ergosterol and depolarize membrane which creates pores leading to cell death Inhibit cytochrome P450 enzyme 14-alphademethylase - inhibits synthesis of ergosterol and leads to an accumulation of toxic intermediates
Blocks fungal cell wall synthesis by inhibiting 1,3beta-synthase

Azoles (fluconazole, itraconazole)

Glucan synthesis inhibitors (enchinocandins)

Klasifikasi Obat Antijamur


Sistemik

(oral,parenteral) : untuk infeksi

sistemik Obat-obat oral untuk infeksi mukokutan Obat-obat antijamur topikal untuk infeksi mukokutan

Obat Antijamur Sistemik Untuk Infeksi Sistemik

Amfoterisin B : Berbentuk polyene : terdiri dari byk ikatan ganda Mekanisme kerja : berikatan dengan ergosterol permeabilitas membran meningkat terbentuk pori-pori kebocoran isi sel jamur jamur mati Bila ergosterol berubah resistensi amfoterisin B Spektrum luas

Mechanism of AmB

Amfoterisin B (contd..)
Farmakokinetik

: Absorpsi dari TGI buruk sediaan : injeksi IV Distribusi : luas, hanya 2-3 % di CSF,90% terikat protein serum Metabolisme dan eliminasi : sebagian besar mengalami metabolisme dan sebagian kecil dieksresi lewat urin

Amfoterisin B (contd..)

a.

b.

Efek samping : Toksisitas segera (terkait dengan pemberian via infus) : demam,gatal2,spasme otot,muntah,nyeri kepala,hipotensi premedikasi,perlambat tetesan/kurangi dosis Toksisitas lambat : kerusakan renal,anemia,kerusakan hepar (kadangkadang)

Amfoterisin B (contd..)
Penggunaan

klinik : I : sebagai inducing therapy pd infeksi jamur yang sangat berat,dilanjutkan gol azole,pasien yg menjalani terapi kanker (netropenia),bila terjadi infeksi SSP dpt diberikan secara intratekal (mulai ditinggalkan) Sediaan : injeksi IV,topical drops untuk keratitis dan mycotic corneal ulcers

Flusitosin
Spektrumnya

lebih sempit dari amfoterisin

B Mekanisme kerja : Flusitosin enzim cytosine permease intrasel jamur 5-fluorouracil 5fluorodeoxyuridine monophosphate 5fluorouridine triphosphate menghambat sintesis DNA dan RNA

Flusitosin (contd..)

Farmakokinetik : absorpsi dari TGI baik,ikatan dengan proetin serum buruk,terdistribusi baik pd kompartemen2 cairan tubuh termasuk CSF.Dieliminasi lewat ginjal,toksisitas meningkat pada pasien dgn kelainan ginjal,penderita AIDS Efek samping : depresi SST : lekopeni dan trombositopenia. nausea, vomiting ,diare, kemungkinan karena rilis 5-FU oleh flora normal TGI

Flusitosin (contd..)
Penggunaan

klinik : dibatasi pd infeksi Cryptococcus neoformans,beberapa Candida sp,dan jamur-jamur dermatofit Flucytosine kerja scr sinergis dg amphotericin B dan selalu diberikan scr kombinasi dg amphotericin B utk memperlambat resistensi thd flucytosine Sediaan : hy oral (di USA)

Azole
ketoconazole Imidazole miconazole

clotrimazole Gol Azole

itraconazole Triazole fluconazole

Azole (contd)

Mekanisme kerja : Menghambat Cytochrome P 450 menghambat sintesis ergosterol Efek samping : gejala gastrointestinal,kelainan hepar (LFT abnormal) Penggunaan Klinik : spektrum luas (Candida sp,Cryptococcus neoformans,endemic mycosis,dermatofit,Aspergillus sp,Pseudallescheria boydii)

Pembentukan Ergosterol

Mechanism of azoles

Azole (contd)
Water solubility Ketocona zole Itracona zole Rendah Rendah absorpsion CSF : T1/2 serum Variasi Variasi < 0,1 7-10 Elimina Sediaan si Hepar Oral Oral

< 0,01 24-42 Hepar

Fluconazo Tinggi le Voricona zole Blm diketahui

Tinggi

> 0,7

22-31 Renal

Oral,IV

Tinggi

Blm 6 diketa hui

Hepar

Oral,IV

Ketoconazole

Kurang selektif dlm menghambat Cytokrom P 450 dari gol azole yg lebih baru Interaksi dengan obat lain : AH2,rifampisin Penggunaan klinik terbatas : interaksi dg obat lain,efek hormonal,jendela terapi yang sempit I : candidiasis mukokutan,coccidioidomikosis non meningeal Dosis : 200 mg/hr selama 14 hari, anak 3 mg/kg/hr; kandidiasis vaginal resisten kronis 400 mg/hr bersama makanan selama 5 hari

Itraconazole
Absorpsi

baik dg makanan dan pH lambung rendah (sama dg ketokonazol) Interaksi dg enzim sitokrom P 450 lebih selektif dr ketokonazol,tidak berefek pd sintesis steroid Penetrasi ke CSF buruk I : dermatofit,onikomikosis,histoplasmosis,bla stomikosis,sporotrikiasis

Fluconazole
Memiliki

water solubility dan dapat masuk ke CSF dengan baik Interaksi obat lebih baik dan efek ke hepar yg lebih kecil,indeks terapi lebih luas,dan efek samping lebih kecil dari gol azole lain Indikasi : Cryptococcus meningitis,candidiasis mukokutan,coccidioidal disease,AIDS

Obat Antijamur Sistemik Untuk Infeksi Mukokutan


-

Griseofulvin : I : infeksi dermatofitosis Absorpsi meningkat bila diminum bersama makanan berlemak Mekanisme kerja :berikatan dg polymerized microtubules,
mengganggu mitotic spindle dan menghambat mitosis,menghambat infeksi dengan berikatan pd keratin

kuku baru tumbuh ESO : reaksi alergi,hepatitis, menginduksi cytochrome P450 enzymes yg memicu interaksi obat (interaksi dg warfarin dan fenobarbital) Dosis : 500 mg/hr dosis terbagi atau tunggal Sediaan generik : 125 mg, 500 mg

Terbinafine

Sediaan : oral I : dermatofitosis Mekanisme kerja : bekerja keratofilik dan bersifat fungisidal,tidak berefek pada sitokrom P 450 Menghambat enzim squalane epoxidase akumulasi sterol squalane toksik bagi sel jamur ESO : gangguan TGI,nyeri kepala Dosis : 250 mg/hr 2-6 minggu (tinea pedis),2-4 minggu (tinea cruris), 4 minggu (tinea korporis), 6minggu-3 bulan (paronikia) Anak tidak dianjurkan sediaan tablet 250 mg

Obat Antijamur Lokal

Nistatin : Mekanisme kerja sama dengan amfoterisin B Sediaan hy lokal karena efeknya yang toksik I : candidiasis (vaginal,thrush) Clotrimazole (fungiderm) dan miconazole : Sediaan : oral,salep,vag supp,shampo I : dermatofitosis ESO : jarang haloprogin, tolnaftate, undecylinic -acid

Ada Pertanyaan ??

Antivirus
Bagian Farmakologi dan Terapi PPD UNSOED

Learning Objectives
1. Mahasiswa dapat mengetahui klasifikasi obatobat antivirus 2. Mahasiswa dapat menjelaskan farmakokinetik dan farmakodinamik obat-obat antivirus 3. Mahasiswa dapat mengetahui dan menjelaskan penggunaan obat-obat antivirus dalam klinik

Pendahuluan
hidup dalam sel host antiviral bekerja dg menghambat masuknya virus dan menjadi aktif dlm sel host Sebagian besar antiviral memiliki mekanisme kerja pada mekanisme sintesis purin dan pirimidin
Virus

Antiherpes dan Anticytomegalovirus


valacyclovir acyclovir famciclovir trifluridine

cidofovir

Antiherpes dan Anti CMV

vidarabine

foscarnet

fomivirsen

ganciclovir

penciclovir

Acyclovir :
-

Aktivitas klinis : anti HSV-1 dan HSV2,varisela-zoster virus Mekanisme kerja : menghambat sintesis DNA melalui competitive inhibition of deoxyGTP untuk DNA polymerase virus dan chain termination pada DNA virus
Resistensi acyclovir : perubahan pada thymidine kinase atau DNA polymerase virus

Farmakokinetik : oral,IV,topikal dieliminasi oleh renal,distribusi ke hampir semua jaringan dan cairan tubuh termasuk CSF Penggunaan klinik : herpes genital primer dan rekuren,herpes simplek encefalitis,varisela,herpes zoster ESO : nausea,nyeri kepala,diare,renal insufisiensi,neuropati

Valacyclovir
Ester

dari acyclovir Setelah pemberian per oral akan berubah jadi acyclovir,level serum > tinggi dari acyclovir I : idem dg acyclovir,mencegah CMV pasca transplantasi ESO : idem acyclovir,dosis dikurangi pd pasien dg gangguan renal,kelainan trombosit,halusinasi (pd pemberian iv)

Famciclovir
Prodrug dari 6-deoxy penciclovir Oral first pass metabolism penciclovir Aktivasi melalui forforilasi yg dikatalisis oleh thymidine kinase virus dr sel yg terinfeksi menghambat sintesis DNA virus Beda dg acyclovir : tidak menyebabkan chain termination Resistensi : defisiensi thymidine kinase,crossresistant thd acyclovir dan famciclovir

Famciclovir (contd)
Farmakokinetik : - Sediaan oral,bioavail 70%,< 20% terikat pd protein serum,t1/2 intrasel 10 jam pd HSV-1 dan 20 j pd HSV-2 - Metabolisme dan ekskresi melalui renal penyesuain dosis pd kelainan renal o Penggunaan Klinik : HSV infection pd pasien immunosuppresed,herpes zoster akut o ESO : nyeri kepala,diare,nausea

Penciclovir
Metabolit

aktif dari famciclovir Penggunaan klinik : topikal untuk herpes labialis rekuren

Ganciclovir
Memerlukan

trifosforilasi sblm jadi aktif dan menghambat polymerase DNA virus. Fosforilasi I dikatalisis o phosphotransferase UL 97( protein kinase pd virus) yg terdapat pad sel yg terinfeksi CMV I : infeksi CMV (100x acyclovir),HSV,VZV,EBV,HHV-8

Ganciclovir (contd)
Farmakokinetik : sediaan : iv,oral (bioavail buruk) distribusi ke ciaran tubuh termasuk CSF (50%dari serum) Metabolisme dan eliminasi melalui renal Penggunaan klinik : CMV retinitis,colitis,esofagitis dg AIDS ESO : myelosuppresion (netropenia),toksik u SSP,karsinogenik,embriotoksik

Cidofovir
Utk

jd aktif perlu forforilasi,tp fosforilasi ke II tidak tergantung pd enzim virus Stlh fosforilasi menghambat sintesis DNA dan masuk ke rantai DNA virus Resistensi : mutasi pd rantai polimerase DNA (K513N)

Cidofovir (contd)
Farmakokinetik : bentuk metabolitnya > aktif yi cidofovir difosfat,t1/2 intrasel > lama,sedangkan bentuk separuh metabolitnya yi cidofovir fosfokolin t1/2 min 87 jam,kombinasi dg probenecid metabolisme dan elimmnasi via renal Penggunaan klinik : CMV retinitis,herpes genital rekuren,HSV infection pd AIDS yg resisten thd acyclovir,anogenital warts, ESO : nefrotoksik,uveitis,ocular hypotoni,alergi thd probenecid,netropenia dan asidosis metabolik (jarang)

Foscarnet
Menghambat polimerase DNA,RNA,HIV reverse transcriptase scr langsung,tidak membutuhkan fosforilasi u jd aktif I : CMV,HSV,VZV,EBV,HHV-6,HHV-8,HIV Resistensi : mutasi gen polimerase DNA,exposure berulang thd obat ini (terutama pd infeksi CMV,HSV)

Foscarnet (contd..)
Farmakokinetik : sediaan : hy iv,distribusi ke cairan tubuh termasuk CSF (43-67%) metabolisme dan eliminasi melalui renal Penggunaan klinik : CMV retinitis pd pasien AIDS,CMV colitis dan esofagitis,HSV and VZV infection yg resisten thd acyclovir Sinergis : dg ganciclovir ESO : gg renal,hipo/hiperkalsemia,hipo/hiperfosfatemia (diperberat dg kombinasi pentamidine),gg SSP

Fomivirsen
Menghambat

replikasi CMV dg cara berikatan dg mRNA virus shg sintesis protein dihambat. Farmakokinetik : injeksi intravitreal pd CMV retinitis pdrt AIDS ESO : uveitis,vitreitis,peningkatan tio

Trifluridine
Fluorinated pyrimidine nucloside yg menghambat sintesis DNA virus,dg cara fosforilasi di intraseluler oleh enzim sel lalu kompetisi dg thymidine triphosphate u masuk ke polimerase DNA virus. I : HSV-1,HSV-2,vaccine,beberapa adenovirus Farmakokinetik : sediaan topikal u keratokonjungtivitis dan keratitis rekuren krn HSV 1-2 infection

Vidarabine

Nama lain : ara-A,adenine arabinoside I : HSV,VZV,CMV Mekanisme kerja : mengalami fosforilasi dlm sel o enzim host ara-ATP menghambat polimerase DNA virus Tidak stabil : cepat berubah jd hypoxanthine arabinoside (aktivitas antivirus menurun) Sediaan : topikal,iv( tidak dibuat lagi) Penggunaan klinik : keratokonjungtivitis akut,keratitis superfisial,keratitis rekuren krn HSV infection

Antiretroviral
zidovudine Nucleoside reverse Transcriptase inhibitors (NRTIs) stavudine Nonnucleoside reverse Transcriptase inhibitors (NNRTIs) nevirapine delavirdine efavirenz saquinavir Protease inhibitors ritonavir indinavir didanosine lamivudine zalcitabine abacavir

antiretroviral

nelfinavir

Zidovudine
Nama lain : AZT,azidothymydine Farmakokinetik : abs. oral baik,distribusi ke jaringan dan cairan termasuk CSF baik,terikat protein serum 35%,metabolisme dan eliminasi : hepar dan renal I : HIV infection Resistensi : monodrug,mutasi virus

Zidovudine (contd)
ESO

: myelosupresi (anemia dan netropenia),>> dg obat2 myelosupresi,gg TGI,nyeri kepala dan insomnia,gg SSP (dosis besar),asidosis metabolik,hepatomegali Interaksi obat : >> dg probenesid,fenitoin,methadone,fluconazol ,valproic acid,lamivudine

Didanosine
Farmakokinetik : abs. oral,sediaan dlm bentuk buffer,distribusi ke cairan2 tubuh termasuk CSF(ik dg protein serum rendah),metab dan eliminasi : hepar dan renal I : infeksi HIV Interaksi obat : floroquinolon dan tetrasiklin (menurunkan kadar AB),obat-obat yg butuh suasana asam,ganciclovir : >> AUC ddI,methadone : << AUC

lanj
Resistensi

: mutasi virus ESO : dose dependent pancreatitis,neuropati,ulserasi esofagus,hepatitis,cardiomyopati,SSP,asi mtom hiperurik,perub retina,neuritis opticus

Lamivudine
I : Infeksi HIV,hepatitis B kronik Farmakokinetik : abs. oral,bioavailabilitas 80%,distribusi : ik dg protein serum <36%,metab dan elim : hepar dan renal Sebagai terapi kombinasi ESO : nyeri kepala,insomnia,fatique,gg TGI ringan Interaksi obat : AUC >> dg trimetprimsulfametoksazol

Zalcitabine
I

: infeksi HIV,dikombinasikan dg zidovudine Farmakokinetik : abs oral,aktivitas < dg antasid/makanan,distr ; ik dg protein serum rendah,terdistr ke cairan2 tubuh termasuk CSF,metab dan elim : hepar dan renal

lanjt
ESO

: neuropati,ulserasi oral dan esofagus,pankreatitis,nyeri kepala,nausea,rash,arthtralgia,kardiomiop ati,asid. Laktat,hepatomegali,steatosis Interaksi obat : AUC > : dg probenecid/cimetidine,AUC < : antacid,metoklopramid

Stavudine
Farmakokinetik : abs oral (bioavail 86%),tdk tergantung makanan,distr : ik dg proetin plasma <<,metab dan elim : hepar dan renal Resistensi : mutasi virus ESO : neuropati,pankreatitis,arthralgia,aminotransfer ase >>,hepatomegali,steatosis,asid. Laktat Sebaiknya tidak digunakan bersama dg zidovudine

Abacavir
>

efektif dr obat2 lain dlm klas yg sama Farmakokinetik : abs oral tdk dipengaruhi makanan,distr : 50% terik protein plasma,ke jaringan2 dan cairan2 termasuk CSF,metab dan elim ; hepar dan renal Obat dimetab oleh alkohol dehydrogenase dan glucoronosyltransferase : metabolit tidak aktif

lanjt
Resistensi

; mutasi virus ESO : hipereaksi,multiple organ system (fever,malaise,gg TGI),rash tnp hipersensitivitas,fatique,pankreatitis,hiper glikemi,hipertrigliserid,asid. Laktat (jrg0 Interaksi obat : alkohol : AUC >>

Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)


Berkompetisi dg nucleoside triphosphate dan membutuhkan fosforilasi untuk jd aktif Spesifik untuk HSV-1 Ikatan dg enzim : blokade sintesis RNA dan DNA yg tergantung enzim DNA polimerase Resistensi : mutasi virus Gol : nevirapine,delavirdine,efavirenz

Protease Inhibitor

Protease berperan pada pembelahan molekul prekursor untuk menjadi protein inti virus yg matang dan memproduksi virion infeksius matang pd replikasi HIV Pemakaian gol ini sebaiknya kombinasi untuk mencegah resistensi virus ESO : sindrom kelainan distribusi lemak (buffalo hump and truncal obesity,facial and peripheral atrophy),insulin resistance,hyperlipidemia,meningkatkan perdarahan pd hemofilia A dan B Gol ini : saquinavir,ritonavir,indinavir,nelfinavir,amprenavir

Obat Antiinfluenza
Amantadine

dan rimantadine : uncoating RNA virus influenza A shg menghambat replikasi Efektif bl diberikan dlm 48 jam setelah onset ESO : gg TGI dan SSP Dosis dikurang I pd > 65 thn,insufisiensi renal

Zanamivir dan Oseltamivir


I : infeksi virus influenza tanpa komplikasi Menghambat neuraminidase yg dibutuhkan virus untuk replikasi Sediaan zanamivir :intranasal sedangkan oseltamir adalah prodrug dlm bentuk oral dan diaktifkan di usus dan hepar,ekskresi terutama lewat urin Resistensi : mutasi virus

Interferon

Tidak spesifik antivirus,bekerja dg cara berelaborasi dg protein efektor pd sel yg terinfeksi shg menghambat penetrasi dan coating virus,sintesis mRNA dan translasinya,rilis virion Klasifikasi : interferon alfa,beta,gamma ESO : netropenia,anemia,trombositopenia,aminotrabsferase >>,flu like symptoms Sediaan injeksi : hati-hati pd pasien alergi dan infan

Ribavirin
Membutuhkan fosforilasi,menghambat capping mRNA virus dan mRNA sintesis yg tergantung RNA polimerase I : virus influenza A dan B,respiratory syncytial virus,paramyxoviruses,HIV Sediaan : oral,aerosol,kontraindikasi untuk pasien dg gg renal ESO : anemia hemolitik,gg psikatrik,teratogenik

Semangat !!!